專利名稱：用于治療乙型肝炎病毒引起的感染和疾病的組合物的制作方法
1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及用于給患有乙型肝炎病毒(HBV)引起的感染或疾病的人體進行治療的藥物組合物，具體的說，患有慢性HBV感染包括并發(fā)其它內科疾病的病員，如由人免疫缺陷病毒(HBV)引起的感染疾病或其它病理狀態(tài)的人，可以從包括施用本發(fā)明組合物的治療方案中得到的好處。
2.發(fā)明背景例如，在美國專利No.4，211，773中，已將核苷化合物1-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)描述成一種抗病毒和抗腫瘤劑。該專利文獻公開的內容包括制備化合物FIAU的方法以及權利要求了含有普通類型的嘧啶類似物，包括FIAU，1-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘代胞嘧啶(FIAU)或其藥物學可接受的酸加成鹽的藥物組合物。體外數據表明，各種核苷酸類似物抑制單純性皰疹病毒(HSV)的復制。在FIAU的情況下，也提供了用HSV-1接種的小鼠的體內資料表明接受FIAU的試驗動物與對照的動物相比，其存活率提高。
已經進行過其它的包括FIAU和其脫氨基的尿嘧啶基本代謝物，(FIAU)抗數種皰疹類病毒，特別是單純性皰疹(HSV)1型和2型，水痘帶狀皰疹(V2V)，以及細胞肥大病毒(CMV)的體外活性的研究。雖然沒有最終詳細的說明，但作為病毒DNA多聚酶的底物，F(xiàn)IAC/FIAU(另外，F(xiàn)IAC可認為是FIAU的藥物前體，這對于讀者是顯而易見的)顯然可發(fā)揮其影響。(ChengY.-CetalAntimicrobialAgentsandChemotherapy1981，20402-423)。FIAC/FIAU抗這些病毒的體外ED值的范圍從對HSV-1的約0.05μm到對CMV的約0.5μm。典型的細胞毒性濃度(ID)大約為10μm左右。(Lopez，C.etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy1980，17(5)803-806Schinazi，R.F.etalAntimicrobialAgentsandChemotherapy1986，2977-84;Colacino，J.Metal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy1983，24505-508;Hantz，O.etalAntiviralResearch1984，4187-189)。
2.1在先的臨床研究在先的研究為了確定FIAC抗皰疹類病毒的有效性，涉及100多位患者包括免疫損傷者，口服后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IAC幾乎被完全吸收并迅速轉變成FIAU。FIAU半衰期足夠長，可以在口服(不引起急性中毒的)≤2.5mg/kg的FIAC劑量后，使＞0.2μm的有效抗病毒濃度在血漿中保持8至12小時。(Feinberg，A.etal.AntimicrbialAgentsandChemotherapy1985，27733-738)。由于這些非常虛弱的患者的疾病的嚴重性，所以使用了大劑量(-10-20mg/kg一天)的FIAC，并且證明很難并且常常不可能從這些極度病重患者的自然病程中分辨藥物毒性。
這些研究表明血漿中活性的抗皰疹化合物是FIAU。給投藥2小時后，幾乎從未檢測到FIAC，說明經其迅速脫氧基成為FIAU。平均為約0.5μg/ml的FIAU峰水平在患者中是一致的，并在投藥的第三天前都是穩(wěn)定的。低谷值有相同的特征，除其平均為約0.05μg/ml外。FIAU的值低，是劑量依賴性的(以0.6mg/kg一天給藥時-0.05μg/ml對以1.0mg/kg一天給藥時-1.0μg/ml)并且繼續(xù)給藥該值也不增加。這些結果說明FIAU是血漿中主要的抗皰疹病毒的化合物，在一個月長的TID給藥期間，F(xiàn)IAC，F(xiàn)IAU或其它代謝物均不在血漿中積累。
FIAU是FIAC的主要代謝產物，并且代謝產物的施用簡化了包括排除FIAC到FIAU(一種潛的毒性更大的代謝產物)的直接轉變所涉及的代謝。(Philips，F(xiàn).S.etalCancerResearch1983，433619-3627)。
2.2抗-HBV活性的體外和動物模型研究Hantz等人用兩個體外系統(tǒng)證明在0.05-0.1μm濃度，F(xiàn)IAC抑制百分之五十的人B型肝炎病毒和旱獺肝炎病毒的DNA多聚酶活性。(HantzO，etal.AntiviralResearch1984，4187-189)。
Fourel等人以20mg/kg一天的FIAC給用旱獺肝炎病毒(一種與B型肝炎病毒相近的病毒)感染的旱獺投藥7天。(FourelI，etalAntimicrobialAgentsandChemotherapy199034473-475)。觀察到對病毒多聚酶和DNA的迅速，完全以及持久的抑制。相似劑量的ara-AMP給藥14天后，病毒DNA也受到抑制，但隨即迅速反彈到上述基線水平，觀察到與該藥劑的早期臨床研究相似的模式。(Hoofnagle，J.H.andDiBisceglie，A.M.“AntiviralTherapyofViralHepatitis”inAntivialAgentsandViralDiseasesofMan.Galasso，G.J.etal.(Eds)，3rdEdition，RavenPress，NewYork(1989)PP.415-460)。
在美國專利No.4，666，892(′892專利)中也描述了治療乙型肝炎病毒感染和旱獺肝炎病毒感染的方法中，1-(2′-脫氧-2′-取代的-b-D-阿糖呋喃基)-5-取代的嘧啶的使用。在相應的部分，該′892專利描述了用于治療人的高達400mg/m2每天的FIAC劑量，優(yōu)選的是120mg/m2每天。(推薦的劑量以每m2體表面積藥物的mg數表達)該′892專利還教導FIAC的最小實用劑量是60mg/m2每天，若低于該量，則藥物的作用太小?！?參見美國專利No.4，666，892的說明書第5欄，第53行)。該′892專利文獻也注意到FIAU是FIAC的代謝產物，并FIAU可以以與FIAC相同的劑量范圍使用。最后，在該專利文獻中還提到可制備FIAU的鈉鹽，由此提高核苷的水溶解性。
據估計，平均50kg重的女性具有的體表面積為約1.2到1.6m2，平均值為1.45m2，大約70kg重的正常男性，具有相應的體表面積為約1.6到約1.9m2，平均值為約1.8m2。取這些體表面積的平均值計算，′892專利因此教導，F(xiàn)IAC或FIAU的最低有效抗病毒劑量不能低于約1.7-1.8mg/kg/天。實際上，按該專利文獻，優(yōu)選的每日劑量為約3.1-3.5mg/kg。因此，基于現(xiàn)有技術的一般教導，人們不會期望在低于上述劑量時，觀察到抗HBV的抗病毒活性。
2.3抗HBV感染的α-干擾素目前僅有α-干擾素顯示在治療B型肝炎中是有效的。但只有少數患者對干擾素產生應答。此外，皮下注射治療必須持續(xù)數月，并且在有效劑量時毒性很顯著(Alexander，G.J.M.etalLancet1987，166-68;Hoofnagle，J.H.etal.Gastroenterology1988，95-1318-1325;Perrillo，R.etal.N.Engl.JMed.1990，323295-301;Renault，P.F.andHoofnagle，J.H.SeminarsinLiverDisease1989，9273-277;Sherlock，S.andThomas，H.C.Lancet1985，21343-1346;Scullard，G.H.etal.Hepatolagy1981，1228-232)。
HBVDNA或病毒DNA多聚酶的抑制水平可在干擾素α-治療數星期后表現(xiàn)。據報道HIV感染的(Novick，D.M.etalJ.Hepatol.1984，129-35)和其它免疫損傷患者中，抗病毒治療結果是失敗的(Scullard，G.B.etal.J.InfectDis.1981，143772-783)。
因此，仍極需一種對由HBV引起的感染或疾病有效的治療方法，特別是對于已經免疫損傷患者，例如合并感染HIV的患者。確實，需要的藥物組合物不僅能有效的抗HBV，如以能顯著抑制或降低HBV循環(huán)標記的水平為跡象，而且在治療中斷后，能有效的將上述抑制或降低的基本平衡保持一有用的時期。另外，具有高水平抗HBV活性的，具有在有效治療劑量時可控毒性的口服施用的抗病毒組合物將滿足目前缺乏用于治療乙型肝炎病毒引起的感染或疾病的方案的迫切需要。
3.本發(fā)明綜述使申請人很驚奇的是，發(fā)現(xiàn)含有1-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU，也稱為fialuridine)和藥用載體的藥物組合物，在很低的劑量時能有效地迅速并大幅度降低人患者，甚至合并感染HIV的患者中，HBV復制循環(huán)標記物，如HBVDNA和HBVDNA多聚酶的血清水平。另外，用本發(fā)明組合物治療的患者中，HBVDNA或HBVDNA多聚酶的降低基本保持到治療后，正如下面討論的。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供一種治療B型肝炎病毒引起的感染或疾病的藥物組合物，該組合物含有一種藥用載體和一定量的FIAU，足以提供低的但抗病毒有效的范圍在約0.05到約1mg/kg一天的FIAU的劑量。優(yōu)選的是，提供的FIAU的量在約0.1到約0.5mg/kg一天范圍內。本發(fā)明還提供一種含F(xiàn)IAU的藥物前體化合物或FIAU代謝產物化合物的藥物組合物。具體地說，F(xiàn)IAC可用作藥物前體代替FIAU。同樣可以使用FIAU的代謝產物，1-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)尿嘧啶(FAU)以形成本發(fā)明藥物抗病毒組合物的至少部分活性組分。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療B型肝炎病毒引起的感染或疾病的藥物組合物，它含有一定量的FIAU，一種FIAU的藥物前體化合物或一種FIAU的代謝產物化合物，其足以提供FIUA一種穩(wěn)定峰狀態(tài)血漿濃度，和一種藥物用載體，其藥物前體或代謝產物的范圍為約0.1到約1μg/ml。
所描述的用于治療乙型肝炎病毒引起的感染或疾病的本發(fā)明藥物組合物的另一方面，是它含有FIAU，一種FIAU的藥物前體化合物或一種FIAU的代謝產物和一種藥用載體，所述組合物含約0.25，0.5，1，2或5mgFIAU，其藥物前體或代謝產物。
本發(fā)明的另一目的包括提供在抗HBV治療方案中有效的組合物，同時減小或消除在現(xiàn)有技術中推薦的高劑量時與施用FIAU，其藥物前體或代謝產物有關的付作用。
本發(fā)明申請人也提供制備藥物抗病毒組合物的方法，包括將抗病毒活性組分與藥用載體混合。特別是，提供以溶液，懸浮劑，糖漿，片劑或膠囊形式的藥物組合物。
同樣也提供治療HBV感染的或患者因HBV引起的疾病的患者的方法，包括施用本發(fā)明的組合物。施用的方式包括口服或非腸道施用。此外，治療期是可變的，一般持續(xù)約7到約28天，優(yōu)選的約14天。
因此，從本發(fā)明的公開中，上述及其它的本發(fā)明目的對于本領域專業(yè)從員來說是顯而易見的。
4.本發(fā)明的詳細描述4.1抗病毒制劑由于FIAC和FIAU在酸環(huán)境如在人胃中是穩(wěn)定的，所以，使用現(xiàn)有技術已知的藥用載體，用或不用PH緩沖液，可以很容易地將它們配制成適于口服的劑型。這些載體可使FIAU，其藥物前體或代謝產物被配制成片劑，丸劑，膠囊，液體，凝膠，糖漿，懸浮劑等，以便經患者口服治療其由乙型肝炎病毒引起的感染或疾病。隨載體以及適當制造操作規(guī)程的適當選擇，本發(fā)明的組合物，尤其是溶液制劑，可非腸道給藥，如靜脈，皮下或肌肉內注射施用。
本發(fā)明范圍內的藥物組合物包括其中活性成分以有效量包括在其中的組合物，以達到其預定的目的。有效量的確定特別是按本文提供的詳細說明是在本領域專業(yè)人員能力的范圍內的。
除本發(fā)明的嘧啶核苷外，這些藥物組合物還可含有適宜的包括有賦形劑與輔劑的藥用載體，有利于將活性化合物加工成藥物學上可使用的制品。優(yōu)選的是，配制的制品用于口服，并以片劑，糖衣丸，和膠囊的形式。另外，也可經直腸施用該制品，如以栓劑的形式。此外，也可制備經口或非腸道使用的溶液。本發(fā)明的組合物含從大約0.2到約5mg的FIAU，其藥物前體或代謝產物，以及余量的藥用的載體成分。
可以用本身已知的方法，如傳統(tǒng)的混和，成粒，制糖衣丸，分散或凍干方法生產本發(fā)明的藥物組合物。因此，通過將活性成分與固體賦形劑混合，研磨也可不研磨所得的混合物，如需要，加入適當的輔劑后，加工顆?；旌衔镆缘玫狡瑒┗蛱且峦栊?，從而獲得口服使用的藥物制品。
適宜的賦形劑，尤其是填充劑，如糖，如乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇;纖維素制品如，玉米淀粉，小麥淀粉，大米淀粉，馬鈴薯淀粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，羧基甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解劑，如交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮，瓊脂，或藻酸或其鹽如藻酸鹽。
可以使用的其它輔劑，包括但不限于，流動調節(jié)劑如潤滑劑，如二氧化硅，滑石，硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇。為了提供配有適當包衣的糖衣丸芯的目的，可使用濃縮的糖溶液，該溶液可含有阿拉伯樹膠，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，和/或二氧化鈦，包衣溶液，以及適宜的有機溶劑或溶劑混合物?？梢詫⒅珓┗蛏丶拥狡瑒┗蛱且峦璋轮校澡b別或區(qū)分不同活性化合物配料的混合物。
其它可用于口服的藥物制劑包括明膠制備的push-fit膠囊，以及用明膠和增塑劑，如甘油或山梨醇制備的軟而密封的膠囊。push-fit膠囊可含與填充劑如乳糖，粘接劑如淀粉，和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂和還可以含有的穩(wěn)定劑混在一起的活性成分。在軟膠囊中，可將活性化合物分散或懸浮在適宜的液體中，如脂肪油，液體石蠟，或液體聚乙二醇。另外，也可加入穩(wěn)定劑。
可經直腸使用的可能的藥物學制品包括，如由活性化合物與栓劑基質混合物構成的栓劑。適宜的栓劑基質是，如天然或合成的甘油三酯，鏈烷烴，聚乙二醇或高級烷醇。另外，也可使用由活性化合物與基質混合物構成的明膠直腸膠囊?？捎玫幕|物質包括，如液體甘油三酯，聚乙二醇，或鏈烷烴。
本發(fā)明組合物的一個優(yōu)選的制劑是每ml糖漿含約1到約10mg活性物質的調味糖漿。因此，在本發(fā)明特定的實施例中，一種調配的糖漿含約0.1到約1%糖漿重(wt%)的FIAU或FIAC，約5-50wt%USP純水，約5-50wt%USP甘油，約5-50wt%USP醇，約5-50wt%USP丙二醇。另外，該糖漿還含有約0.0001-0.01wt%的著色劑或其混合物，如FD&CRed＃40，F(xiàn)D&CYellow＃5或FD&CBlue＃1，約0.01-0.1wt%調味劑，如人工或天然的GranMarnie，橙、櫻桃，香草，草莓，木莓、檸檬或巧克力風味。此外，市售糖漿添加劑含有約如SyrupNFgsad或Maltital糖漿。最好以0.01到約0.1wt%的含量加入。
正如上文提及的，也可制備不經腸道施用的藥物制品。非腸道施用的適宜制劑包括活性化合物水溶形式的含水溶液。另外，也可將活性化合物的懸浮液制備成適當的油狀注射懸浮劑。適當的親油溶劑或賦形劑包括脂肪油，如芝麻油，或合成的脂肪酸脂，如油酸乙酯或甘油三酯。含水的注射懸浮劑可含有能提高懸浮劑粘度的物質，如羧基甲基纖維素鈉，山梨醇或葡聚糖。懸浮劑也可酌情含適宜的穩(wěn)定劑。
4.2劑量方式通過常規(guī)實驗確定施用的精確劑量。不過一般該溶劑量也類似或低于本文描述的臨床研究中已公開的劑量。特別是，從約0.05到約1mg/kg的低劑量方式是優(yōu)選的。最優(yōu)選的是，以約0.1到約0.5mg/kg一天的劑量水平給合并患慢性乙型肝炎的免疫損傷患者連續(xù)施用兩星期。對于免疫活性(如非HIV陽性的)HBV感染的患者優(yōu)選劑量方式是提前兩星期使用約0.05到約0.5mg/kg一天。
另外，也可以給HBV感染的患者施用活性成分的劑量水平以達到約0.1到約1μg/ml范圍內的FIAU、其前藥或代謝產物的穩(wěn)定狀態(tài)的抗病毒有效峰血漿濃度。當然，可預料到FIAU(或者也可能是其代謝產物，如FAU)的活性細胞內形式是磷酸鹽。因此，本發(fā)明提供的組合物，當以特定劑量水平施用時，提供或保持能有效抑制乙型肝炎的，活性成分的三磷酸鹽形式細胞內的量。通過HBVDNA或HBVDNA多聚酶基線進入水平的降低，特別是持續(xù)的治療后的抑制，可證實上述抑制。
4.3以每天1毫克每千克劑量的FIAU對免疫損傷患者臨床研究結果的總結用Karnofsky特性值≥80和≥200CD4細胞/mm3評估相對健康的HIV感染患者對FIAU口服制劑的耐受性。用開放的和不控制的研究方式評估依次的10個患者群體。安排讓連續(xù)的群體接受為期14天，起始劑量為1.0mg/kg的，不斷增加劑量的FIAU糖漿(10mg/ml)TID。以同時必須對各個患者所作的止吐治療(氯吡嗪或氯化胃復安)測定耐受性。
用5個患慢性乙型肝炎的HIV感染患者組體研究耐受劑量。給藥后2小時(峰水平)和在FIAU起始劑量給藥前(谷水平)，以及第3，第7和第14天測定FIAU和其主要脫碘代謝產物FAU的血漿水平，以便估價包括藥物主要代謝產物積累的藥物動力學參數。
以1.0mg/kg一天給藥的開始10個無慢性乙型肝炎患者，充分地耐受了口服FIAU。惡心和頭痛是所報告的最普通癥狀，8個患者體驗到輕微的中度惡心并有4個需要止吐治療。5個患者抱怨有輕微到中度頭痛。8個患者完成了其預定的治療而有2個患者過早地放棄了。一個患者由于中度惡心，在治療一星期后放棄。有嚴重疲勞，中度惡心和頭痛的第二個患者在治療的第10天放棄了。
治療期間，注意到WBC數輕微地，但不顯著地(P＝0.0746)從平均5，480下降到4，920細胞/mm3，同時肝酶有不重要的，但顯著(P≤0.02)的增加。治療期間，AST和ALT的平均值分別有從23.4到29.6和從27.1到42.3的增加。在患者中，F(xiàn)IAU的峰和谷水平相當一致，且在第3天后仍保持穩(wěn)定。在穩(wěn)定狀態(tài)，峰值平均為約1μg/ml，而谷值一般常低于0.2μg/ml。FAU值是很少超過0.15μg/ml且在峰和谷值間變化很少。沒有任何化合物在治療期間有積累的傾向。
以1.7mg/kg一天的量給藥的三組相似患者作為下一個連續(xù)給藥組的一部分。由于三人中均有伴有中度惡心的嚴重疲勞且其中兩人有輕微到中度嘔吐，所以在2天到8天后，中斷了對他們的研究。上述癥狀在血液學或血液化學值上伴有任何基本的改變。
然后，以1.0mg/kg一天給除HIV感染外，還患有慢性乙型肝炎(HBV)感染的6個患者投藥14天。惡心是所報告的最普通癥狀。四個患者報告有輕微到中度惡心且四人全部均需要止吐治療。所有6個患者均完成了全部療程。
雖然在該情況中，WBC從平均4，690下降到3，430是顯著的(P＝0.0085)，而肝酶中的增加不顯著(P＞0.1)，但血液學的毒性模式與在非HBV感染的患者中見到的相似?；鶞蔄ST和ALT值大約是非HBV感染組的2倍。一個患者在剛完成給藥后，發(fā)生了肌炎的急性發(fā)作。FIAU和FAU的峰和谷值與在無慢性乙型肝炎的HBV感染的患者沒有差別。
用FIAU給藥，導致血漿中HBVDNA多到聚酶和HBVDNA水平迅速而極度地降低。在治療兩天后，記錄血漿中HBVDNA的水平降低了70%或更多。在治療末期，在6個患者中的5個中觀察到大于90%的降低。治療中止后4個星期，患者中的3個，其血漿中HBVDNA水平有部分回彈，但不超過基準線水平的50%。其中兩人表明從血漿中完全清除了HBVDNA，第三個人也有大于90%的抑制。
在一個重要的劑量范圍下降的方案中，將揭示對病毒DNA抑制的最小活性劑量，在該治療方案中給HBV慢性感染的患者以每天0.05，0.1和0.5mg/kg的FIAU量連續(xù)施用最長28天，以約2個星期為好。初步的結果表明，在這樣低但抗病毒有效的劑量上，不期望的副作用如果不能清除，但也被減少了。
在下文，本說明書的第6部分列出了以每天每公斤毫克以下的FIAU劑量水平對免疫損傷患者臨床研究結果的總結。
5.實施例對免疫損傷患者的臨床研究臨床研究表明，在每天約0.05到約1.0mg/kg，優(yōu)選為約0.1到約0.5mg/kg的低劑量，本發(fā)明的組合物能有效地迅速降低HBVDNA或HBVDNA多聚酶的血漿水平。在一種情況下，本發(fā)明組合物的使用甚至可導致循環(huán)的被膜抗原的消失，特別有用的還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物對也感染有HIV，并因此更難治療的HBV感染患者是有效的。
此外，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)在抵抗病毒劑量時，可消除實際上用高劑量時觀察到的全部副作用，如惡心、肌肉疲勞，或腸胃疼痛。
5.1初步研究的結果該研究表明，在HIV-感染檢測組中口服FIAU的最大耐受劑量至少是1.0但低于1.7mg/kg一天，并且1.0mg/kg一天的劑量對還患有慢性乙型肝炎的患者的血漿HBVDNA和病毒DNA多聚酶水平有迅速、穩(wěn)定、重要以及持久的影響。
在這些結果的基礎上，進行補充研究，將每個HBV組增加到10個患者并加入另外兩個患慢性乙型肝炎的HIV-感染患者組，一組以0.5mg/kg一天，另一組以0.1mg/kg一天，還有一組以0.05mg/kg一天，從而試圖發(fā)現(xiàn)對血漿HBVDNA水平產生確實和顯著影響的最低劑量。在進行的劑量范圍下降的方案中，用每個劑量組的兩個患者，進行詳細的藥物動力學評估。
FIAU對HBVDNA的抑制效果比先前在乙型肝炎被膜抗原(HBeAg)陽性的慢性HBV感染中測試所記錄的任何化合物都更迅速和穩(wěn)定。按前文所述的，不到一半用干擾素-α治療的患者表現(xiàn)出該標記物有較大以及持續(xù)的降低。為了即使在少數患者中得到這些結果，干擾素-α治療必須持續(xù)幾個月，要求劑量減少的毒性和治療中止是常見的。
已表明，Ara-AMP比干擾素有更持續(xù)的效果。然而，在治療的10-28天后，DNA水平迅速回彈到治療前的水平是常見的，并且證明以HBVDNA抑制劑量持續(xù)施用的毒性不可耐受。有理由期望它與用干擾素-α治療成功的患者相似，并且在有慢性HBV感染自發(fā)性減退的患者，用FIAU治療后，表現(xiàn)出血漿HBVDNA持續(xù)消除的患者中，將會繼續(xù)改善。該持續(xù)消除期后，肝酶正常，HBeAg消失，抗-HBeAg出現(xiàn)，肝組織結構改善，即肝炎癥狀消退。
該研究中的兩個患者在治療末期或治療結束后短暫的時間內，肝酶有短暫的升高，這與在對干擾素-α治療應答的患者中普遍見到的相似。這兩人中的一人循環(huán)的HBeAg消失，而對另外兩個沒有或有微量殘留血漿HBVDNA的跟蹤復查。
很顯著的是，在免疫學損傷的HBV感染主體中，得到了這些很積極的結果。由于認為免疫活性對最終病毒的消除是很重要的且由于對HIV感染群體中免疫功能的逐步下降已經研究很多，所以可以期望在免疫活性患者中的結果甚至更好，特別是在有效性和耐受性方面。
5.2方法5.2.1研究方案該研究是開放標記，未對照的試驗。10個患者的一系列劑量組用于研究服用FIAU糖漿(10mg/ml)TID14天的耐受性?？梢栽诹硗?個慢性乙型肝炎患者組中研究耐受劑量，它們要冒有更大的潛在副作用的危險。由于已知該病在治療后有“突發(fā)”的傾向，所以要進行治療后一個月的跟蹤。
雖然沒有正規(guī)隨機化，但在不考慮其疾病嚴重性，期望的耐受性，或評估該藥劑潛在效量的情況下，讓合格的患者陸續(xù)進入試驗。將對劑量的耐受定義為，在一個組中10個患者中有7或更多的人符合預定的耐受標準，包括圓滿完成治療的以及符合對具體信號，癥狀和實驗室檢測變化的限制。用那些需要止吐治療的患者確定耐受性。預先擬定上述治療的標準和方案。
當很明顯地不能耐受1.7mg/kg一天并且1.0mg/kg一天對循環(huán)的乙型肝炎DNA有極大的影響時，將一系列的方案修改補充到該方案中以便將研究重點放在對更多患者檢測FIAU對乙型肝炎的影響，確定乙型肝炎DNA抑制的最小有效劑量以及探索一些對其肝炎標記物在追蹤期間反彈的患者進行有限的再治療的方法。
5.2.2患者如果他們的Karnofsky特性值≥80和≥200CD4細胞/mm3，則選擇符合條件的13到65歲之間患有或未患流行性慢性皰疹疾病毒感染(HSV，VZV或CMV)急性發(fā)作的HIV-感染患者參加10個患者的耐受組。另外，必須要使兩個性別的患者同意在研究期間以及此后的另外三個月內，進行生育控制。同時服用Zidovudine的患者，必須是已經以≤600mg/天的劑量服用該藥物6個星期以上，并在最后30天內，其血細胞比容，嗜中性白細胞和血小板的降低必須小于10%。在過去的三個月內，體重的減輕應限制到小于10%，且要求血清CPK在正常范圍內。
另外，所有患者必須在開始治療的四個星期內，全部完成篩選測驗，但除去有關診斷的HSV，VZV或CMV培養(yǎng)。除必須有慢性乙型肝炎病史和表面抗原為陽性外，參加慢性乙型肝炎患者5個患者組的人有同樣參加條件。這些患者的研究記錄上，肝功能檢測(SAT，ALT，CGT和膽紅素)可能是Grade2或更低。研究期間，為預防周期性肺囊蟲肺炎接受戊雙咪氣霧劑的患者可以繼續(xù)該治療。
任何嚴重的或不穩(wěn)定的內科疾病都將自動排除該患者?；颊卟荒苡谐跗诘幕蚱鹗嫉腍SV，VZV或HBV感染，或CMV末端器官疾病，如，視網膜炎，肝炎，胃腸炎的跡象。如果，患者有HIV消耗綜合癥(不自覺的體重減輕≥和/或慢性腹瀉或衰弱且記錄的發(fā)燒時間至少達30天)，特發(fā)的血小板減少性紫癜(在3個月或更長的時間內，血小板數持續(xù)＜100，000/mm3)的跡象，支氣管炎，肺炎，肺水腫，積液的臨床或X-射線跡象，或有懷疑的活動性結核病，則應他們排除。在開始研究的4個星期內，用公認的抗-病毒活性(除去Zidovudine外)或免疫刺激特性的丙氧鳥苷foscarnet，干擾素或任何其它藥物排除患者，就像在研究進入的一個星期內，用無環(huán)鳥苷所做的那樣。
排除血紅晝白＜9.5g/dl，血細胞比容＜34，嗜中性白細胞＜1500/mm3，或血小板＜100，000/mm3的患者。全部的膽紅素大于正常范圍的上限1.5倍時，排除該患者，BUN，AST或ALT72.5倍時同樣，但對慢性HBV患者除外，這些限制中，膽紅素可＞2.5倍，ALT或GGT可＞5倍。在任何實驗室檢測前24小時，患者應避免劇烈運動。
5.3調查方法5.3.1同時的抗-催吐治療選擇經歷持續(xù)惡心或兩次或多次急性發(fā)作嘔吐的患者進行如下規(guī)定的抗催吐治療Reglan 10mg，p.o.，Q6H，prn或Compazine 10mg，p.o.，Q6H，prn，或25mg，P.r.Q12H，prn或Trilafon 4mg，p.o.，Q6H，prn5.3.2功效評估通過HBVDNA和病毒DNA多聚酶的改變，從原理上估算對肝炎的影響。第二極標記物是表面抗原和e抗原。在基準就診和3，7，14，21(治療后7天)和42(治療后28天)進行肝炎檢查。
5.3.3安全評估在篩選就診時和第1，3，7，10和14天對患者進行臨床評估。在第21，和42天另外再評估肝炎患者。另外在第2和5天對血液化學和尿液分析重復檢測。
由物理檢查組成的臨床評估包括下肢肌肉力量，病史，系統(tǒng)檢查，非實驗室體征的分級以及毒性癥狀的檢查，和將伴隨的藥物療法列表。此外，第一天后臨床評估診斷時，應記錄任何不利的體驗。
除在臨床評估中得到外，還可以在篩選就診中得到胸X-射線，心電圖(ECG)，HIV檢測，T細胞分布圖(CD4和CD8數量)，血清生物化學，血液學，尿液分析以及糞便愈創(chuàng)木脂檢測。血液學檢測由血紅蛋白，血細胞比容，RBC，WBC和差值，血小板，網狀細胞數，MCV，MCHC和MCH組成。尿液分析檢測由顏色，外觀，PH，比重，膽紅素，蛋白質，葡萄糖，肌紅蛋白，RBCs，WBCs，管型，晶體的細菌組成。血清生物化學由肌酐，尿酸，BUV，總膽紅素，AST，ALT，堿性磷酸酶，LDA，CPK，CPK-MB，葡萄糖，總蛋白質，白蛋白，球蛋白，鈣，磷，鉀，鈉，氯，碳酸氫鹽和醛縮酶組成。
基準就診(第一天)由重復的臨床評估，血液學，血清生物化學，尿液分析，和糞便愈創(chuàng)木脂檢測，以及T細胞分布圖組成。另外在基線時，可取編檔保存的血漿樣品。在每個患者第一次FIAU給藥后兩小時(峰)和正好在第二次給藥前(谷)，取血漿樣品。此后，在第3，7，和14天，在患者服用FIAU劑量前取谷樣品并在兩小時后取峰樣品，從而得到其他的峰和谷樣品。用HPLC分析這些樣品的FIAU和FAU水平，這兩種化合物均是0.05μg/ml。
第3天的安全性分布圖由臨床評估，血液學，血清生物化學，尿液分析，糞便愈創(chuàng)木脂檢測以及FIAU和其主要代謝物在峰和谷水平時的血漿樣品組成。在第7天，對患者進行臨床評估，檢測ECG，峰和谷血清樣品，T細胞分布圖，和糞便愈創(chuàng)。在第10天，進行臨床評估，血液學，血清生物化學和尿酸分析檢測。再次的ECG，T細胞分布圖，糞便愈創(chuàng)木脂和峰及谷血漿樣品重復第14天的評估。肝炎患者的治療后評估在第21和42天，由臨床評估和血清生物化學檢測組成。
5.3.4臨床供給和給藥調查研究中，使用如在本說明書實施例部分進一步描述的含240mlFIAU糖漿(10mg/ml)的8-盎司琥珀小瓶。另外，給調查者提供10ml口服給藥注射器，F(xiàn)IAU瓶的接合蓋并給每個注射器用膠布粘上所服用的劑量的記號。已證明糖漿在口服給藥注射器中，兩星期穩(wěn)定性。
在每個藥瓶上標示患者的第一個字母，患者的編號，患者屬于哪個劑量組，分發(fā)日期，以及所取TID的糖漿體積。指示患者正確使用口服給藥注射器，并告訴他們每隔8小時在飯前1小時或飯后3小時服藥。
5.4統(tǒng)計方法由于本研究的無對照和非隨機性，描述的綜合統(tǒng)計方法是原始的分析方法。研究方法連續(xù)性和將患者指定到劑量組中的非隨機性妨礙了分析前和后的可變性和劑量之間組對比實驗的真實有效性。然而，上述試驗對于確定潛在有效性的范圍或有關安全性的關系的檢測可能是有用的，因可將這些檢測交給隨后的研究中更嚴密的方法。
考慮到上述這點，用配對1-試驗進行參數數據的前后分析。在α＝0.05，用兩個尾隨試驗進行推理分析。對于隨意值和其它順序的非參數可變量，使用Wilcoxonmatchedpairssignedrank試驗處理。用對連續(xù)性進行校正的Chi(X)平方試驗Fisher精確估算比例。
5.5結果5.5.1研究群體已經研究了共20名患者。在基準線診斷時，沒有一個非肝炎患者表現(xiàn)出皰疹族病毒感染的活性發(fā)作。因此，所有這些患者提供的僅是耐受性數據。由于參加1.7mg/kg一天的共三個非肝炎患者在開始治療后的1至7天內，因嚴重疲勞而退出了研究，所以認為該劑量是不耐受的，并且沒有肝炎患者參加更高的劑量試驗。
參加試驗的13個“耐受性”患者，如非肝炎患者，全部接受了研究藥物并且均被包括于安全性分析中。發(fā)現(xiàn)一個肝炎患者(＃402)基準CPK值提高。他已接受單獨劑量的研究藥物，且因此，已包括在安全性分析中，但將其從有效性分析中排除。剩余的所有肝炎患者在其血清中有足夠的HBVDNA(＞20pg/ml)和病毒DNA多聚酶(＞300cpm)基準線水平以便用于確定與FIAU給藥相關的變化，且所有患者均完成了共兩星期的胍藥。因此，將剩余的6名肝炎患者包括在安全性和有效性分析中。
總共17名(HBV和非-HBV)之外的三名患者不能完成以1.0mg/kg一天服藥兩星期，兩人多半是或可能是由于與FIAU治療有關的不利體驗。第三名患者在-劑FIAU后由于不正常的基準CPK值而不能繼續(xù)。該兩個治療中限制的不利體驗是中度惡心(患者206)和伴有中度惡心和頭痛(患者210)嚴重疲勞。
三名參加在1.7mg/kg一天劑量組的“耐受性”患者，在2到8天內由于最初的嚴重疲勞而全部中斷了治療。三人均是Caucasian并年齡在28到39歲之間。兩名是男性，一名是女性。三名患者(編號211，212和214)的基準CD4數分別為442，793和1119，且他們均未服用抗反轉錄病毒的藥物。一名患者(編號212)在篩選和基準診斷時有1級疲勞;其它人沒有癥狀。
每個患者在篩選和基準診斷時，血液學的，臨床血液生物化學，和尿參數正常限定內，且在隨后的檢查中不躍出正常范圍。
5.5.2人口統(tǒng)計特征除1人外，患者均是男性并在25到47歲之間。兩名患者是黑人，其余是白人。男性基準體重在58.8到98.5kg。女性患者重56.5kg。基準CD4數從343到1190，平均值為681.5。比較研究中心和劑量組之間患者的基準人口統(tǒng)計，實驗室和非實驗室毒性數據未顯示臨床上顯著的區(qū)別。雖然，各組之間數據重疊明顯，但區(qū)別于“耐受性”組乙型肝炎組的肝酶超過兩倍的平均基準水平(AST54.7對23.7;P＝0.013和ALT69.8對27.1;P＝0.041經組對比T試驗)。
5.5.3功效結果正如上文所注意到的，七名肝炎患者中的六人提供了有效性數據，他們均以1.0mg/kg一天給藥。FIAU對患者血漿中的HBVDNA(
圖1)和病毒DNA多聚酶(圖2)有即刻的和重要的影響。
在基線日(第1天)和第3天，即給藥2天后，觀察到HBVDNA有較大的降低，平均超過70%。甚至在治療的第一天僅接受了一次大劑量FIAU的患者401中，也觀察到這種類型的降低，治療結束時，6名患者中的5人，其血漿中HBVDNA量有大于90%的降低，病毒DNA多聚酶的價也相應降低(圖3和4)。
HBVDNA與病毒DNA多聚酶的抑制可持續(xù)到治療后追蹤的4個星期。三名患者在追蹤的整個過程中，都有＞90%的HBVBNA抑制，其中兩人該參數變?yōu)殛幮?。追蹤期間，6名患者中的三人反彈，但僅到其基準值的約25到50%之間。目前為止，所有患者中的表面抗原和e抗原仍為陽性，一例患者401治療后約23星期，報告了e抗原血清效價逆轉。圖5中顯示了有關該肝炎標記物隨時間的改變。
5.5.4安全性結果以1.0mg/kg一天，口服FIAU是足能耐受的。10名非肝炎患者中的8人完成了給藥而沒有較大的不適影響，而七名肝炎患者中的6人完成給藥，而該組的其中1人因基準CPK升高而退出。一名肝炎患者(患者101)在已完成給藥后，又發(fā)生了嚴重的肌炎，研究人員認為，這可能與FIAU有關。該患者隨后肌炎復元，數星期內，其生物化學的不正?，F(xiàn)象消失，而他的肌痛需要再過數月，并同時用患者每日減小的AZT劑量解決。
慢性乙型肝炎患者耐受的FIAU與沒有肝炎的相似，但除在兩名肝炎患者中記錄到肝酶的連續(xù)峰值，一人是在接近治療末期(患者401)，另一人在治療后跟蹤那個月的末期(患者406)。惡心，頭痛，疲勞，虛弱和頭錯分別都是常見的。給藥期間，肝酶有輕微到中度的增加，而白細胞輕微減少，是理論的實驗室結果。
以1.0mg/kg一天給藥的10名非肝炎患者中，8人體驗了輕微到中度惡心，并有4人需抗吐治療。5人抱怨有輕度到中度頭痛。在治療期間注意到白細胞有從平均5，480到4，920細胞/mm3的輕微但不顯著(P＝0.0746)的降低。嗜中性白細胞和淋巴細胞各減少約300細胞/mm3，且兩者的減少均不顯著(P＞0.07)。CD4水平傾向于同64細胞/mm3的非顯著平均降低變化平行。注意到治療期間肝酶中有小但顯著的(P≤0.02)增加。平均AST值從23.4增加到29.6，ALT從27.1增加到42.3。在圖6-9中表示了這些參數隨時間的改變。
在1.0mg/kg劑量水平觀察到的任何不到的副作用，在較低劑量方案中(即在0.05，0.1和0.5mg/kg一天FIAU，其藥物前體或代謝物的劑量)中，如果不能完成消除，也能緩解。
以1.0mg/kg一天給藥的七名肝炎患者中，有一個患者(患者402)在其開始服藥后，當他的Baseline CPK值升高時，該患者立即退出了。該患者沒有與其單劑量FIAU相關的即刻的癥狀并且在追蹤時，也沒有從該患者身上發(fā)現(xiàn)。其余6名肝炎患者均完成了為期14天的治療，沒有難對付的效果，惡心是所報告的最普通的癥狀。4名患者報告有輕度到中度的惡心且均需要抗-催吐Compazine
治療。
血液學毒性模式與在非HBV感染患者中見到的相似，雖然該情況下，WBC(圖10)平均值從4，690降低到3，430是顯著的(P＝0.0085)。嗜中性白細胞表現(xiàn)出不顯著的約300細胞/mm3的平均下降，且?guī)缀跖c非肝炎患者的相等?？墒橇馨图毎陆盗嗽摿?平均750細胞/mm3)的兩倍且該39%的降低是很顯著的(P＝0.00125)。CD4細胞(圖11)的下降與全部的淋巴細胞平行。在基準線，平均的CD4數是691，在第14天是415，下降了40%，也是顯著的(P＝0.03)。
圖12和圖13比較非肝炎患者之間平均WBC，嗜中性白細胞和淋巴細胞值。雖然兩名患者有顯著的肝酶峰值，但治療期間，肝炎患者的肝酶增加不顯著(P＞0.1)。在治療快結束時，患者401有雙倍的AST和ALT值，在治療后跟蹤那個月的末期，所述值又恢復至比基準值低。
治療完成后28天，患者406有提高了近5倍的AST和ALT值。除患者406血清中雙倍的LDH外，肝酶中的這些峰值沒有伴隨任何癥狀，任何實驗室檢測中非實驗室毒性的增加或臨床上的重要改變。在圖14和15中表示了AST和ALT的暫時改變。
沒有肝炎的三名患者以1.7mg/kg一天的劑量給藥。兩人(患者211的212)分別在3和4劑FIAU后中斷治療，第三人(患者214)在7天后停止治療。他們停止治療均是由于他們有中度惡心并且兩人有輕微到中度的嘔吐。兩名患者同時進行抗催吐治療。患者211服用Reglan
，患者214服Compazine
。值得注意的是，在這些患者中沒有記錄到生物化學或血液學的不正?，F(xiàn)象。由于這三人均因同樣的癥狀而陸續(xù)退去，所以認為該劑量的FIAU是不耐受的并且再未將其患者參加到該劑量組中。
從1.0mg/kg一天，F(xiàn)IAU給藥的非肝炎和肝炎組，確定FIAU和其一級脫碘代謝物FAU的峰和谷值。從每個患者的基值看，峰和谷值都很一致。起始給藥后，峰和谷值分別平均為0.58和0.05μg/ml，當這些值平均為1.0和0.23μg/ml時。第三天達到穩(wěn)定狀態(tài)，由于其開始的10x過量，所以未將患者401的第1天的值使用到這些計算中。
以1.0mg/kg一天的劑量得到的患者的峰和谷血漿水平很相似。表1列出了開始給藥后以及在穩(wěn)定狀態(tài)時，峰和谷FIAU值的范圍，平均值和標準誤差。
表1觀察的血漿中峰和谷FIAU濃度的范圍，平均值和標準誤差FIAU范圍平均值標準誤差起始(μg/ml)最小最大劑量峰0.320.950.580.20第一天谷0.000.130.050.04穩(wěn)定狀態(tài)峰0.391.660.970.27第3-14天谷0.070.510.210.10在“耐受性”和肝炎組之間，F(xiàn)IAU或FAU的峰或谷值沒有明顯的區(qū)別。圖16和17表示這兩組的峰和谷FIAU值隨時間的改變。圖18中列出了平均值，F(xiàn)AU水平始終低且很少超過0.15g/ml。開始給藥后幾乎總是檢測不到FAU值，而后提高到很低(平均峰和谷值分別為0.061和0.037g/ml)并從第三天開始保持穩(wěn)定值。它們與母體化合物相比，峰和谷值間變化較小并且在“耐受性”和肝炎群體間沒有明顯的差異?！澳褪苄浴苯M的FAU值傾向于稍高。隨著連續(xù)給藥，F(xiàn)IAU或FAU都沒有在血漿中積累的傾向。
5.6討論FIAU對乙型肝炎標記物產生比以前研究的任何藥物更大的影響并且在HIV感染組體中也如此，僅在給藥兩天后，就觀察到6名患者中的5人，其HBVDNA有大于70%的減少。兩星期末，6人中的5人有大于90%的該標記物抑制。治療后追蹤的一個月內，一半的患者保持完全或幾乎完全的抑制。
這6名患者中，至今我們有跡象表明其中一名標記物保持抑制的患者有e抗原的血清效價逆轉兩名患者肝酶有顯著的突發(fā)現(xiàn)象。其中一人追蹤那個月末比其進入研究時有較低的肝酶值。對第二個患者的追蹤未定。6名患者中的5人其血清中的HBVDNA多聚酶量有持續(xù)顯著的抑制(＞80%)。
三名HBVDNA值已回彈的患者，已部分回彈至基準線值的約25和50%之間。還不知該部分回彈類型的長期效果，但與以前用ara-A和ara-AMP所做的工作對比強烈。發(fā)現(xiàn)這些核苷對HBVDNA多聚酶和HBVDNA有與FIAU相似的迅速持久的效果。然而，給藥停止后，這些標記物大部分常很快回彈到基本水平和基本水平之上。發(fā)現(xiàn)這兩種化合物對于需保持標記物抑制的長期型治療來說是毒性太大(持續(xù)并嚴重的神經肌肉疼)。(Hoofnagle，J.H.等人。J.Hepatol.1986，3(Suppl.2)S73-S80，Perrillo，R.等人。Gastroenterology1985，88780-786)。
當TID以1.0mg/kg一天給藥時，口服FIAU可被肝炎患者相對好地耐受兩星期。這些患者無一人中斷治療。然而4名患者中的惡心需抗催吐治療。未記錄到嚴重的生物化學反?，F(xiàn)象。
特別在肝炎患者中見到對淋巴細胞明顯偏好的WBC的顯著降低。日前還不清楚該明顯差異的意義。但，治療后肌炎的事故是討厭的，且在該藥物有進一步評估期間應考慮該情況。10名肝炎患者中的兩人不能耐受1.0mg/kg一天且由于惡心和疲勞而中止。以1.7mg/kg一天給藥的共三個非肝炎患者由于疲勞很早中止了，因此，1.0mg/kg一天可能是用TID給藥兩星期可耐受的最大劑量。
應記住該研究中的三個患者均是HIV感染并因此免疫損傷的?？赡軣o合并HIV感染的慢性乙型肝炎患者會反應更好，可能有較低的有效耐受劑量及較好的可耐受FIAU。
6.對免疫損傷患者以每日每公斤低于毫克的劑量FIAU進行臨床研究的結果總結下面給出了以每日每公斤低于毫克的劑量對FIAU進行的臨床研究結果。在此項研究中，對五個HIV感染患者進行在HBVDNA基線水平上，F(xiàn)IAU在0.5mg/kg一天時，作用的評估，其中四位HBVDNA的進入試驗的水平低于1000pg/ml。第五位患者進入試驗的基準線血清HBVDNA值1000高于pg/ml。
在進入試驗HBVDNA水平低于約1000pm/ml的四位患者中，在前兩天治療后，HBVDNA的平均血清濃度下降61%。到給藥一周末平均水平低于基線的20%，到兩周療程結束時，平均水平低于基線的10%。而且，治療后一個月，平均抑制值仍然超過75%。這些HBV標記的減少與在以1.0mg/kg·天給藥的患者中觀察到的結果非常相似(見圖19)?；€血清HBVDNA值高于1000pg/ml的唯一患者在其治療一周后上述值下降83%;其后停止對其研究，因為血尿很可能與該研究無關。
對另五位在進入試驗時不具有HBVDNA的患者以0.5mg/kg天給藥。以0.5mg/kg·天給藥的十位患者，其副作用與以1.0mg/kg·天給藥的患者中所觀察到的相似。然而，在低劑量組觀察到一些不同的優(yōu)點，例如較少發(fā)生輕度惡心。
以1.0mg/kg·天對四位患者給藥。在進入研究時，所有患者在其血清中均存在HBVDNA。在開始給藥時，其中兩位患者血清HBVDNA含量低于1000pg/ml。他們均反應良好，在治療的第3天和一周后觀察均達到平均水平60%下降，到治療兩周結束時，達到93%下降。治療后一周仍然表現(xiàn)出非常高的抑制水平(86%)。進行更長期的追蹤。這些結果同樣非常類似于比較高藥物水平給患者得到的結果。
基線HBVDNA水平超過1000pg/ml的兩位患者進展欠佳，而且到治療結束時，兩位患者在該標記物方面下降均未達到25%。應該注意到，大多數HBV慢性感染的個體中，基線HBVDNA水平很少超過500-700pg/ml。然而，在那些并發(fā)HIV感染的慢性HBV患者中，基線HBVDNA水平很容易超過1000pg/ml。
與其他兩個劑量組相比，在以0.1mg/kg·天給藥的四位患者中，胃腸(G.I.)和神經副作用顯著下降。事實上，未發(fā)現(xiàn)有害的G.I.作用。此外，與其他組中約40-50%發(fā)生疲勞相比，該組中報告只發(fā)生了一例。由以各種劑量進行的研究中所涉及的一些患者所體驗到的副作用總結示于表Ⅱ中(表Ⅱ附于此處)。表中沒有給出進入研究時狀況，并且未觀察到不良反應。
總之，對于并發(fā)慢性肝炎B的HBV感染患者，0.1至1.0mg/kg·天的劑量未產生不可接受的毒性。然而，這些劑量范圍表明對于基線值低于1000pg/ml患者的血清HBVDNA水平在產生快速、深度和持續(xù)抑制方面是相當有效的。當血清HBVDNA的水平較高時，觀察到該劑量范圍的作用不一致。但是應該指出，在一位高基線患者中，治療一周后觀察到高達83%的抑制作用。還應指出，據報導干擾素僅對于基線進入血清HBVDNA水平低于200pg/ml的非HIV感染患者有效。
此外，0.1mg/kg·天的劑量比1.0或0.5mg/kg·天的劑量水平顯示出更好的耐受性。一般在HIV-HBV感染患者中，特別是在非HIV/HBV感染患者中，約0.05%mg/kg·天的劑量水平會產生相當好的耐受性。然而，由于HIV感染群體中發(fā)現(xiàn)了免疫抑制，因此如果不低于本研究中觀察到的，那么在不并發(fā)HIV感染的情況下慢性肝炎患者中的有效劑量是可比的。
7.對免疫活性患者進行臨床研究在1.0mg/kg·天劑量觀察到的適當耐受性以及上述表明的抗病毒作用成為進一步研究免疫活性患者HBV感染和疾病的依據。
為了評價FIAU抗肝炎B病毒的抗病毒活性，給多達24位慢性肝炎B患者每日分三次口服0.05、0.10、0.25或0.50mg/kg·天劑量的FIAU進行治療，共服用四周。開始以0.10mg/kg·天給六位患者服藥，其中只有3位可能先前干擾素缺乏。根據耐受性和功效，對另外六位患者以0.05或0.25mg/kg·天給藥。對一系列劑量組，多達四種方案(0.05、0.10、0.25和0.50)進行研究，直到證明功效一致或缺乏耐受性。
在治療前、治療過程中和治療后將對患者仔細監(jiān)測，以監(jiān)測FIAU對血清中HBV水平，對血清轉氨酶慢性肝炎病其他標志的影響以及潛在的副作用。這是初步劑量觀察研究，用于對全規(guī)模隨機對照實驗或評估更長治療過程(兩至四個月)的另一種劑量觀察研究提供安全性和初步功效資料。
因此，該研究的目的在于測定每天三次口服FIAU治療慢性肝炎B(共治療四周)時FIAU的潛在功效的口服耐受劑量。
7.1研究方案該研究是口服FIAU治療慢性肝炎B的開放和對照評估。對多達四個劑量組的每組六位患者分別以0.1mg/kg·天開始進行一系列研究。患者每天服藥三次，共四周。根據功效和耐受性，下一個劑量組將是0.05或0.25mg/kg·天。對計劃的劑量組(0.05、0.10、0.25和0.5mg/kg·天)連續(xù)進行研究，直到證明一致的功效或缺乏耐受性。
各劑量組采用陸續(xù)未的鑒定合格的患者，而且不根據疾病的嚴重程度或預期的耐受性對患者給藥。耐受性以患者感到持續(xù)惡心或者兩次或更多次嘔吐發(fā)作，必需同時進行止吐治療進行測定。將采用甲哌氯丙嗪，10mgp.o.Q6H或25mgp.r.Q12H。
7.2患者對多達24位慢性肝炎B患者進行治療。
進入試驗的標準a.年齡18至70歲，男性或女性。
b.在血清中存在B型肝炎表面抗原(HBsAg)至少六個月。
c.血清中存在HBeAg和HBVDNA，在進入實驗前六個月中(例如，在進入研究前兩個月、前一個月和進入時)以至少一個月間隔經三次或多次證明。
d.存在升高的血清丙氨酸轉氨酶(ALT)活性，即在進入研究前六個月中以至少一個月間隔進行三次或更多次測定的平均含量＞50U/L。
e.如下所示的代償肝病凝血酶原延長時間少于三秒，血清白蛋白大于3.0mg%，血清膽紅素少于4.0mg%以及無腹水、消瘦、肝腦病或出血食管血管曲張史。
排除出試驗的標準a.抗-HIV、C型肝炎病毒抗體(抗-HCV)或肝炎δ病毒抗體(抗-HDV)血清陽性。
b.懷孕期或者能夠生育而不能進行適當避孕的患者。
c.非肝病的嚴重系統(tǒng)疾病，包括充血性心力衰竭、腎衰竭、不可控制的糖尿病，因而需要一種以上有規(guī)律的主要藥物療法以控制疾病的癥狀或生物化學性質。
d.前存在的骨髓損傷血細胞比容＜30%，白細胞數＜2500mm3，血小板＜50，000mm3。
e.在最近六個月中進行抗病毒或免疫治療。
f.建議從未接受過干擾素并患有如下所示嚴重疾病的患者接受一個療程α-干擾素治療根據活組織檢查表明肝硬變或者天門冬氨酸轉氯酶含量大于100U/L(評估前三次測定的平均值)。
7.3治療對符合適宜標準的患者開始進行治療，通常在住院評估后作為門診病人一至兩周。對多達4種劑量進行系列評估。最初的六位患者接受4周0.10mg/kg·天的劑量。如果發(fā)現(xiàn)該劑量顯著抑制HBVDNA(經4周＞50%)，將對六位患者以0.05mg/kg·天進行治療。
如果0.10mg/kg·天的耐受性適當，六位患者將接受4周的0.25mg/kg·天。如果需要更好的功效以及如果在該較低劑量的耐受已經適宜，最后六位患者將接受4周的0.50mg/kg·天。
FIAU以每天三等份劑量經口服用。FIAU以1mg/ml糖漿的形式提供。指導患者如何使用口腔給藥注射器量取和自己服用FIAU溶液。通過在周末門診來訪測量返還的剩余FIAU溶液，監(jiān)測給藥的符合性。
該研究不是礙眼的或隨機的。它是慎重的從小劑量開始，因為缺乏有關FIAU給藥4周時安全性的資料。參加這一方案的一些患者在過去接受過干擾素，而沒有持久的應答。由于這種原因，在每一FIAU劑量水平將有不超過3個干擾素治療曾經失敗的患者參加。
從中間劑量開始的該系列劑量組的處理可以避免以顯然無效的FIAU劑量治療太多的患者。以中間劑量開始還會避免過分的毒性。該處理方法要求所有患者參加一個劑量組，并且在開始第二個劑量組之前等待先前的功效結果和安全性結果。
被監(jiān)測的副作用包括胃腸刺激、骨髓抑制、神經和肌肉毒性。
7.4功效評估FIAU抗B型肝炎病毒活性將通過監(jiān)測HBVDNA水平進行評估。經過4周治療HBVDNA活性至少約50%抑制將被認為是顯著的抗病毒活性。根據血清HBVDNA含量的抑制程度對FIAU的劑量水平進行比較。
此外，將對FIAU對慢性HBV感染的潛在長期作用進行評估。根據開始治療六個月內HBVDNA和HBeAg從血清中的清除率隨后在開始治療的一年內，當血清轉氨酶活性落入正常范圍內或落入正常范圍上限的1.5倍之內后，對長期應答進行評估。這些標準是用于評估慢性B型肝炎抗病毒劑通常使用的那些。
一年后在5-10%慢性B型肝炎患者中自發(fā)產生緩解或“應答”。盡管這一試驗性研究的規(guī)模不足以評估是否FIAU促進了上述疾病的緩解(這種緩解是偶爾可能出現(xiàn)的)，但是研究提供了對FIAU應答速度的評估(如果存在應答)，該評估對于設計一種對照實驗以評估長期治療功效是有用的。
7.5功效結果經正?；颊?即非免疫損傷患者)口服各種劑量水平的FIAU表明FIAU在顯著降低血清HBV標記物(即HBVDNA和HBVDNA聚合酶)的水平方面是有效的。降低HBVDNA聚合酶和HBVDNA水平的功效結果分別詳細總結于表Ⅲ和表Ⅳ中。從這些表可以看出，經過4周治療期達到了顯著的降低，對于大多數患者，這種降低在治療后的檢查期間實際上保持在下降的水平。
表Ⅲ以0.1，0.25，0.05mpk劑量水平口服FIAU對免疫活性患者血漿HBVDNA聚合酶水平的影響總結HBVDNA聚合酶(cpm)患者先前是否使D1D3D8W2W3W4W5用干擾素 1Aa是 1208 348 119 90 144 93 842Ab非 3340 721 550 507 360 205 3683Ac是 3,000 1,550 843 977 303 310 6574A非1,50044016411869741695A非1,17425114513686991276Ad非 3,000 610 169 142 148 165 3241B非43,7527,8415,1293,3952,0128342B是8351828112963423B非10,8332,1151,4812,7521,6021,0764Be是 2,752 1,302 213 1055Bf非 2,454 506 131 456Bg非 7,422 1,482 772 2061Ch非 1,318 748 3482C是3,3651,509908
A＝0.1mpk劑量B＝0.25mpk劑量C＝0.05mpk劑量？＝患者先前接受干擾素治療而未成功a＝在第8天和28天感到輕度疲勞。
b＝在第3、8、14、21、28天和第5周感到輕度疲勞。
c＝在第14天和21天感到輕度疲勞。
d＝在第3、7、14和21天感到輕度惡心和在第7、14和18天感到輕度疲勞。
e＝在第14、21、28天、第5周和第2個月感到輕度疲勞。
f＝在第3天感到輕度惡心。
g＝在第14、21、28天、第5周和第2個月感到輕度疲勞。
h＝在第8天感到輕度疲勞。
在圖20中，觀察到在最初的幾天中初始HBVDNA聚合酶水平高達80-90%下降。這些低含量持續(xù)到甚至治療結束后。
表4表明了在口服FIAU治療的第4周HBVDNA血清水平的平均百分數變化。在0.05mpk(mg/kg·天)劑量組，從初始含量平均下降30%。在較高的劑量組，0.1和0.25mpk，平均百分下降率分別為88%和84%。有趣的是，在0.25mpk劑量組的6位患者中有2位發(fā)生“血清轉化”，即未表明存在B型肝炎表面抗原。
表Ⅴ免疫活性患者劑量組總結劑量(mpk)0.050.10.25隨訪1個月的人數666FIAU治療第4周HBV(n=4)(n=6)(n=6)DNA的平均%變化-31%-88%-84%在最后隨訪時HBeAg陰性人數000圖21圖示了HBVDNA隨劑量變化的水平百分數。圖22圖示了ALT隨劑量變化的平均百分數。同樣，從圖23(HBVDNA的百分數變化)和圖24(ALT的百分數變化)可以看到0.25mpk劑量水平對患者的圖示結果。圖25B說明了患者5B對口服0.25mpkFIAU的應答。
8.抗病毒組合物實施例
8.1FIAU糖漿下面描述了適于用作抗病毒藥物組合物的FIAU糖漿制劑。具we體的是，將下列成分分別以在1ml糖漿中表示的下列成分的量混合制備該糖漿制劑。
FIAU10ml甘油，USP0.10ml乙醇，USP0.10ml丙二醇，USP0.10ml純化水，USP0.10mlFD&C紅＃400.025mgFD&C黃＃50.010mgFD&C藍＃10.001mg合成調味劑0.001mlMaltitol糖漿適量加至1.0ml向裝有攪拌器和熱源的合適容器中加入甘油、乙醇和丙二醇?；旌洗蠹s5分鐘，同時加熱至大約40℃，得到澄清、均勻的溶液。然后加入FIAU(或者根據情況加入FIAU)，保持攪拌并用純化水充分淋洗。繼續(xù)混合至少20分鐘或者直到得到澄清的完全溶液。然后加入著色劑和調味劑，同時保持攪拌5分鐘。將該混合物冷卻到室溫，并且如果需要，用Maltitol糖漿將該混合物配至最終體積。再輕輕地避免帶入氣泡地混合30分鐘，將批料蓋嚴放置以便進行最后的過濾和包裝。通過1.0微米膜濾器(或等同物)過濾該糖漿并裝入最終的容器中。
可以調節(jié)活性成分的量，使得服用每毫升糖漿中就可以得到不同量的抗病毒劑(例如0.25、0.5、1或5mgFIAU)。
糖漿的其他實施例(特別調味的一種)如下所示。
FIAU10mg/kg-桔子/巧克力味FIAU10ml純化水，USP0.10ml甘油，USP0.10ml乙醇，USP0.10ml丙二醇，USP0.10mlFD&C紅＃400.025mgFD&C黃＃50.10mgFD&C藍＃10.001mg合成GranManier0.0005ml合成巧克力0.0005mlNF糖漿適量加至1.0ml賦形劑說明賦形劑Maltitol糖漿、水、甘油、乙醇和丙二醇可能的替代物包括葡萄糖、右旋糖、甘露糖、糖精、蔗糖、山梨糖醇、峰蜜、膠漿和其他調味糖漿。
調味劑桔子/香草、巧克力/granmarier和櫻桃可能的替代物包括木莓、檸檬、留蘭香或檸檬酸。該產品也可以不含香料。
著色劑FD&C紅＃40、FD&C藍＃1和FD&C黃＃5。也可以用其他著色劑替代，或者該產品可以不含著色劑。
注該產品可以含有防腐劑或合適的緩沖體系。
FIAU10mg/ml-櫻桃/桔子香料FIAU10ml純化水，USP0.10ml甘油，USP0.10ml乙醇，USP0.10ml丙二醇，USP0.10mlFD&C紅＃400.05mgFD&C黃＃50.010mg天然桔子香料0.0075ml合成香草0.0035mlMaltitol糖漿適量加至1.0ml賦形劑說明賦形劑Maltitol糖漿、水、甘油、乙醇和丙二醇可能的替代物包括葡萄糖、右旋糖、甘露糖、糖精、蔗糖、山梨糖醇、峰蜜、膠漿和其他調味糖漿。
調味劑桔子/香草、巧克力/granmarnier和櫻桃可能的替代物包括木莓、檸檬、留蘭香或檸檬酸。該產品也可以不含香料。
著色劑FD&C紅＃40、FD&C黃色＃5。也可以用其他著色劑替代，或者該產品可以不含著色劑。
注該產品可以含有防腐劑或合適的緩沖體系。
8.2口服溶液對于初始研究，F(xiàn)IAU將以在使用前配制的口服溶液形式施用。在施用前通過將用于口服溶液(含純FIAU活性成分)的FIAU粉末用純化水溶解制備成溶液。
成分FIAC，1-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘胞嘧啶(純品)組合物將以特定的預先稱重的量(例如約0.05至約500毫克)提供FIAC。
包裝將各個稱重劑量的FIAC裝入4盎司的琥珀色玻璃卵形瓶中(即Owens-IllinoisP-804)。
封閉Owens-Illinois Clic Lock
8.2.1制備方法通過下述方法制備FIAC口服溶液向每一劑量單位的溶液用的FIAC粉末中加入a.100ml純化水USPb.借助超聲浴(10分鐘)或通過間歇振搖(約30分鐘)進行分散c.肉眼觀察各個瓶以確保使用前完全溶液d.在冷藏保存制備液的未使用部分
e.注意如果冷藏-小心觀察全溶液，如果存在結晶，在攪拌下(如果合適可使用超聲浴)漸漸熱至室溫使其再溶解f.制備一周后棄去所有未使用的溶液8.2.2口服溶液用FIAC粉末制備與分布的一般方法用過濾的壓縮空氣(過濾膜0.45u)吹凈瓶子。用分析天平(Sartorius或等同物)對每一劑量FIAC分別稱重并記錄。然后將稱好劑量的FIAC轉入清潔的瓶中，并在合適的天平(即Mettlertoploadmodel)或等同物中用各個瓶的空重檢查重量是否完全轉移。最后，在檢查完重量后將每個瓶加蓋并進行可開啟的固定，貼上標記。
由于產品的性質，把口服溶液用FIAC粉末的規(guī)格進行處理成為單位劑量。應該認識到，所得溶液產品是一種多劑量實驗給約形式。
由于實驗單位僅含純的活性物質，因此測試方法可以直接分析活性物質的方法引出。
說明限制表觀結晶粉末，白色至米色HPLC鑒定與標準一致溶液描述澄清的無色溶液FIAC和有關物質的分析FIAC標記要求的95.0-105.0%FIAU最大2.0%其他有關物質最大2.0%
8.31、5和10毫克膠囊如下所述制備較低劑量的范圍的膠囊。出于對含量一致的考慮，采用一種稱作濕潤活化干燥制粒(MADG)的新技術制備膠囊混合物。該技術簡要描述如下MADG結合了直接混合物制劑的容易性和濕法制粒的優(yōu)點。使用了濕法制粒中改進形式的凝結步驟，但是不需要干燥步驟。簡要地說，該制粒技術包括將藥物與賦形劑(“載體”-例如乳糖)和干燥的粘結劑(例如PVP)混合。然后用少量水(占制備重量的1-3%)將該混合物濕潤。該濕潤作用活化了干燥的粘結劑并使藥物粘附到載體顆粒上。然后加入濕度分布劑(例如微晶纖維素)和另外的賦形劑，并完成制粒方法。所得顆粒為制備膠囊和片劑提供了良好的含量一致性和在裝膠囊和壓片時無流動性粉末。
對于低劑量膠囊，賦形劑的選擇與含量可根據需要由本領域專業(yè)人員確定。而且，考慮到含量一致性，可以將FIAU原料過200目篩，而不是過100目篩。
8.4FIAU鈉鹽注射用FIAU鈉鹽是凍干的FIAU鈉鹽。通過將FIAU與氫氧化鈉在凍干溶液的制備現(xiàn)場進行反應制備該鈉鹽。凍干的餅是白色的。
對于穩(wěn)定性研究，許多臨床注射用的FIAU鈉鹽用注射用無菌水(USP)、0.9%氯化鈉注射液(USP)和5%葡萄糖注射液(USP)復水。在室溫(25℃)保存該溶液。通過HPLC監(jiān)測化學效能、雜質和降解產物對溶液PH和外觀也進行監(jiān)測。對化學效能資料進行統(tǒng)計分析。
這些研究證明如果先前已配裝的各瓶前已在室溫(25℃)貯厚而又未超出終止期，在下列稀釋度和濃度情況下室溫(25℃)貯存可利用的時間為48小時。
用2.2ml注射用無菌水(USP)將各瓶復水，得到50mg/ml濃度的溶液。用各成份合適的調節(jié)劑，可以制備成較低的濃度。
另一種方法是，用注射用無菌水(USP)、0.9%氯化鈉注射液(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)進一步稀釋上述溶液，得到0.2-5mg/ml濃度的溶液。
8.5.FIAU膠囊(1-10mg)典型組分微晶纖維素3.03%10.001-10(Avicel
) 20.0% 66.00 59-73硬脂酸鎂,USP0.5%1.651.5-1.8Explotab
2.0% 6.60 5.9-7.3乳糖水合物USP適量加至-76.0%250.80225-275充填重量330mg膠囊尺寸#1賦形劑說明a.稀釋劑-微晶纖維素(Avicel
)、乳糖水合物?？赡艿奶娲餆o水乳糖。
b.潤滑劑-硬脂酸鎂;可能的替代物滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸、鎂鹽。
c.崩解劑-Explotab
;可能的替代物淀粉、聚乙烯吡咯酮XL、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧基纖維素(Croscarmelose)、甲基纖維素、羧甲基纖維素。
制造方法a.將FIAU與相等份的乳糖混合b.分次加入剩余的乳糖并充分混合。
c.合并Avicel
、Explotab
和硬脂酸鎂并充分混合。
d.將FIAU/乳糖混合物(步驟2)與Avicel
混合物(步驟3)合并，并混合至充分混勻(最少約10分鐘)。
8.6FIAU片(1-10mg)濕法制粒/直接壓片法FIAU片F(xiàn)IAU片5mg.10mg.
典型組分%%范圍mg/capmg/capFIAU(5%)a0.25-5510乳糖(55%)a40-70--PVP(15%,在水中)a10-2060.560.5AvicelPH10156.5%40-75565565乳糖31.0%20-50310310Explotab
5.0% 2-10 50 50SterotexK1.0%0.5-51010硬脂酸鎂0.5%0.2-255片劑凈重200mg400mga＝前三項相加的百分數是6%。
賦形劑說明a.稀釋劑-乳糖水合物?？赡艿奶娲餆o水乳糖、微晶纖維素(Avicel
)。
b.潤滑劑-硬脂酸鎂;可能的替代物滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸、鎂鹽。
c.崩解劑-可能的替代物淀粉、聚乙烯吡咯酮XL、羥基乙酸淀粉鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素。
d.粘結劑-SterotexK，可能的替代物淀粉、明膠、糖(蔗糖、葡萄糖等)、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮。
制造方法a.將FIAU與乳糖一起混合，用15%的PVP水溶液將混合物濕潤。
b.在40℃將顆粒干燥過夜。
c.將干燥的顆粒過10目篩，然后過20目篩。
d.將硬脂酸鎂和SterotexK一起混合，然后加入explotab。
e.合并上述步驟c和d中所獲得的兩種混合物。
f.向干燥的混合物中加入Avicel、乳糖和步驟e中得到的混合物。
g.將該混合物混合15分鐘。
h.壓成特定重量的片劑。
說明1mg片1mg片直徑9mm9mm厚度4.0±0.5mm6.0±0.5mm硬度3-10kg3-10kg
8.7FIAU片(1-10mg)直接壓片方法FIAU片F(xiàn)IAU片5mg10mg典型組分%%范圍mg/capmg/capFIAU(100)2.5%0.2-2.5510AvicelPH10155.0%40-75110220乳糖水合物36.0%25-5572144Explotab 5.0% 2-10 10 20SterotexK1.0%0.5-524硬脂酸鎂,USP0.5%0.2-212片劑凈重200mg200mg賦形說明a.稀釋劑-微晶纖維素(Avicel )、乳糖水合物?？赡艿奶娲餆o水乳糖。
b.潤滑劑-硬脂酸鎂;可能的替代物滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸、鎂鹽。
c.崩解劑-Explotab ;可能的替代物淀粉、聚乙烯吡咯酮XL、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素。
d.粘結劑-SterotexK，可能的替代物淀粉、明膠、糖(蔗糖、葡萄糖等)、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮。
制造方法a.在塑料袋中將硬脂酸鎂與SterotexK混合。
b.向步驟a所得混合物中加入Explotab 。
c.向步驟b所得混合物加加入FIAU。
d.向雙殼干燥混合物的各層中加入AvicelPH101、乳糖和由步驟c得到的混合物。
e.混合15分鐘。
f.壓成特定重的片。
說明1mg片2mg片直徑9mm9mm厚度3.5±0.5mm7.0±0.5mm硬度3-10kg3-10kg8.8水溶性FIAC油膏(1-100.0mg/g)FIAU油膏5%典型組分mg/g%%范圍FIAU50.05.00.1-10.0丙二醇50.05.01.0-10.0聚乙二醇-3350,USP240.024.010.0-40.0聚乙二醇-400,USP660.066.040.0-80.0適量加至賦形劑說明a.丙二醇，USP-助溶劑/防腐劑;可能的替代物甘油、乙醇、異丙醇或其他醇、吐溫。
b.聚乙二醇-3350，USP-增稠劑;可能的替代物聚乙二醇-900、1000、1450、4500，8000或其他高分子量二元醇、十八醇、硬脂酸-40-聚烴氧基酯。
c.聚乙二醇-400，USP-溶劑;可能的替代物聚乙二醇200、300、600，或其他低分子量二元醇。
制造方法1.將一部分(約50%)聚乙二醇400加至適當稱了毛重的裝有變速攪拌器和熱源的不銹鋼混合滾筒中。
2.向滾筒中加入聚乙二醇-3350，并在輕輕攪拌下漸漸溫熱至約50℃。繼續(xù)攪拌至混合物熔融并得到完全溶液。
3.向步驟2的溶液中加入丙二醇、USP和FIAC并攪拌至充分混合。
4.用聚乙二醇-400補充至最終重量并混合，得到均勻澄清的溶液。
5.移去熱源并使溶液慢慢冷卻，繼續(xù)輕輕攪拌直到溶液凝結成光滑均勻的油膏，并使溫度降至35℃。
8.9FIAU溶液(1.0-50.0mg/ml)FIAU溶液5%典型組分mg/ml%%范圍FIAC50.05.00.1-5.0丙二醇,USP50.05.01.0-10.0聚乙二醇-400,USP440.044.010.0-80.0乙醇,USP460.046.010.0-80.0適量加至賦形劑說明a.丙二醇，USP-助溶劑/防腐劑;可能的替代物甘油、異丙醇、甲醇、甲醇或其他醇、吐溫。
b.聚乙二醇-400，USP-助溶劑;可能的替代物聚乙二醇-200、300、600，或其他低分子量二元醇。
c.乙醇，USP-溶劑;可能的替代物乙醇S40-2、異丙醇或其他醇。
制造方法1.在合適的容器內合并丙二醇與聚乙二醇并攪拌，得到均勻的溶液。
2.向步驟1中加入一部分(約2/3)乙醇并充分混合。
3.向步驟2中加入FIAU，用一部分剩余的乙醇充分洗滌該容器。
4.用乙醇補充至最終體積并充分混合，得到澄清的溶液。
8.10FIAU凡士林軟膏(1-50.0mg/g)FIAC凡士林軟膏1.0%FIAC凡士林軟膏1.0%典型組分mg/g%%范圍FIAC10.01.00.1-5.0白蠟50.05.01.0-10.0白凡士林940.094.085.0-98.9賦形劑說明a.白蠟-硬化劑;可能的替代物黃蠟或蜂蠟、石蠟或其他市售替代物。
b.白凡士林-軟膏基質;可能的替代物黃凡士林或其他市售替代物。
制造方法1.將白蠟和白凡士林在合適的容器內合并并漸漸加熱，得到澄清均勻的混合物。
2.向步驟1所得混合物中加入FIAC并混合至徹底分散(約15分鐘，80℃。
3.移去熱源并使溶液慢慢冷卻，同時混合至溶液凝集成光滑均勻的軟膏，并使溫度降至35℃。
8.11FIAC乳膏(1.0-50.9mg/g)FIAC乳膏1.0%FIAC乳膏1.0%典型組分mg/g%%范圍FIAC10.01.00.1-5.0純氏水,UAP500.050.020.0-80.0鯨蠟醇,USP80.08.02.0-16.0微晶蠟,USP80.08.02.0-16.0吐溫80,USP50.05.01.0-10.0聚乙二醇-300,USP50.05.01.0-10.0丙二醇,USP50.05.01.0-10.0Softisan-601
60.0 6.0 1.0-12.0硬脂酸,USP40.04.01.0-10.0石蠟,USP30.03.01.0-6.0甘油-硬脂酸酯,USP30.03.01.0-6.0Octoxynol20.02.00.5-5.0賦形劑說明a.純化水-使活性成分溶解，并且形成水包油的霜劑中。
b.鯨蠟醇-作為乳劑穩(wěn)定的表面活性劑，并使皮膚具有光滑的特征?？赡艿奶娲镉仓肌⑹舜?。
c.微晶蠟、Softisan
601、石蠟和硬脂酸-硬化劑?？赡艿奶娲稂S蠟、蜂蠟或其他市售替代物。
d.吐溫80-由于其親水和親液特性，它可以作為乳化助劑?？赡艿奶娲锷嚼嫣谴贾舅狨ゼ捌渑c各種摩爾數環(huán)氧乙烷共聚的酐。
e.聚乙二醇300-使活性成分溶解?？赡艿奶娲锲渌牡头肿恿慷?。
f.丙二醇-溶劑/防腐劑?？赡艿奶娲锔视汀⑵渌?。
g.甘油-硬脂酸酯-乳化劑;可能的替代物多元醇脂肪酸酯。
h.Octoxynol-表面活性劑與乳化劑;可能的替代物非離子表面活性劑。
制造方法a.清潔場地并稱出各個組分。
b.將吐溫80、Octoxynol、PEG300和丙二醇一同加入。加入約70%。FIAC并混合。
c.將石蠟甘油-硬脂酸酯、鯨蠟醇、硬脂酸、蠟和Softisan
601一起熔融。
d.將水加熱(50℃)并加入剩余的FIAC，攪拌至溶解。
e.加熱油相(3)至約80℃。
f.加熱水至70℃g.將水置于RossMisier中，加入油相并混合。一旦乳膏冷卻，就將其轉入廚內，并在輕輕混合下使其冷卻至其室溫。
8.12FIAC凝膠(1.0-50.0mg/g)FIAC凝膠1.0%FIAC凝膠1.0%典型組分mg/g%%范圍FIAC10.01.00.1-5.0甘油,USP100.010.01.0-25.0羥丙基纖維素,NF40.04.00.5-8.0純化水,USP350.035.010.0-70.0醇,SD40-2適量加至500.050.020.0-75.0賦形說明a.甘油-助溶劑/防腐劑;可能的替代物丙二醇、異丙醇、乙醇、甲醇或其他醇。
b.羥丙基纖維素-膠凝劑;可能的替代物羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素或其他纖維素劑、carbomer、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、明膠或其他市售替代物。
c.純化水-助溶劑。
d.醇，SD40-2-助溶劑;可能的替代物醇USP、異丙醇、甲醇或其他醇。
制造方法a.在合適的容器中合并一部分水和醇(各約75%)并充分混合。
b.向步驟1所得混合物中加入FIAC并混合至溶解。
c.在合適的容器中合并剩余的水和甘油并加熱至約50℃。
d.向水/甘油混合物(步驟3)中緩緩地加入羥丙基纖維素，得到光滑的漿料。
e.將羥丙基纖維素漿料加至步驟2的FIAC溶液中。
f.用醇補充至最終重量并繼續(xù)攪拌約30分鐘，將容器蓋上避免蒸發(fā)。
本發(fā)明組合物預定是用于人體消耗，因而不言而喻，所使用的藥物活性成分和任何賦形劑必需是藥物可接受的純度。因此，該原料必需不含可引起毒性或對人體造成其他有害問題的污物或雜質。本發(fā)明組合物(特別是那些非腸道施用的組合物)優(yōu)選滅菌。
通常，患者以單位劑量或單劑量形式施用該制劑，例如以片劑、膠囊劑、caplets、計量劑量(例如用服藥注射器得到)的糖漿、懸浮液或溶液等形式。這種劑量單位可以設計成可立即吸收或以控制方式(使得可以在延長的時間內對人體給藥)釋放藥物。在控制釋放的情況下，可以控制含有活性成分的基質，使其開始提供爆發(fā)量的活性物質，然后緩慢、穩(wěn)定地釋放，或者一段時間內提供更多或更少延長的恒定劑量的活性物質。這些單位或單劑量形式可以包括例如0.05-100、優(yōu)選0.05-15、最優(yōu)選0.05-5mg活性成分。最好是適合口服的單位或單劑量形式。這種形式的一個例子是含3或5mgFIAU的片劑。單位或單劑量形式可以含有多于1mg活性成分。最大的可能日劑量不超過約25mg。
對于本領域專業(yè)人員來說，在舉例說明中未特別是描述的由他們所設計的其他組合物將包括在本發(fā)明中是顯而易見的。這些其他組合物被認為包括在本發(fā)明的范圍和精神內。因此，本發(fā)明不受本發(fā)明所描述的具有實施方案的限制，而只受下列權利要求的限制。
表Ⅱ不良感覺總結劑量水平(mg/kg-day)1.00.50.1身體系統(tǒng)不良感覺嚴重程度發(fā)病率發(fā)病率發(fā)病率胃腸惡心輕度6/93/10惡心中等1/91/10嘔吐輕度1/92/10腹瀉輕度2/91/10便秘輕度1/9胃灼熱輕度1/9腹痛性痙攣中等1/9LightStools輕度1/9泌尿生殖血尿中等1/10蛋白尿輕度1/10肌骨胳的肌炎嚴重1/9肝升高輕度(1.25-2.5x)4/93/10升高中等(2.5-5.0x)1/91/102/4升高嚴重(>5x)3/92/101/4升高輕度(1.25-2.5x)4/93/10升高中等(2.5-5.0x)1/92/4
表II(續(xù))劑量水平(mg/kg-day)1.00.50.1身體系統(tǒng)不良感覺嚴重程度發(fā)病率發(fā)病率發(fā)病率升高嚴重(>5x)3/92/101/4口面口炎中等1/10視力難以集中輕度1/9神經疲勞輕度2/93/10疲勞中等1/91/101/4疲勞嚴重1/9虛弱輕度2/92/10虛弱中等1/9頭痛輕度1/92/10頭痛中等1/10頭痛嚴重1/9頭暈輕度1/9定向力障礙輕度1/10知覺下降輕度1/9末端輕度1/9血液低磷酸鹽血中等1/101/4低鈉血輕度1/4高鈣血輕度1/4低鈣血輕度1/4高膽紅素血輕度2/4低血糖輕度1/權利要求
1.用于治療由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的藥物組合物，該組合物含有一定量的1-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)、一種FIAU前藥化合物或一種FIAU的代謝產物化合物和可藥用載體，使得其含量足以提供約0.05至約1毫克/公斤·天的低的但抗病毒有效量的FIAU、其藥物前體或代謝產物的。
2.治療由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的藥物組合物，該組合物含有一定量的1-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)、一種FIAU前藥化合物及FIAU代謝產物化合物以及可藥用載體，使該組合物足以提供0.1至約1微克/毫升穩(wěn)定態(tài)FIAU、其前藥或代謝產物峰值血漿濃度。
3.治療由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的藥物組合物，該組合物含有1-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)、一種FIAU前藥化合物或一種FIAU代謝產物化合物以及可藥用載體，所述組合物含有約0.25、0.5、1、2、5或10毫克FIAU、其藥物前體或代謝產物。
4.權利要求1、2或3的藥物組合物，其中所述前藥是化合物1-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘胞嘧啶(FIAC)。
5.權利要求1、2或3的藥物組合物，其中所述代謝產物是化合物理-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)尿嘧啶。
6.權利要求1、2或3的藥物組合物，該組合物是溶液、懸浮液、糖漿、片劑、caplet或膠囊形式。
7.權利要求1的藥物組合物，其中所述劑量是約0.1至約0.5毫克/公斤·天。
8.治療由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的藥物組合物的制備方法，包括將可藥用載體與一定量的1-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)、一種FIAU藥物前體化合物或一種FIAU代謝產物化合物混合，其含量足以提供約0.05至約1毫克/公斤·天的低的但抗病毒有效量的FIAU、其藥物前體或代謝產物，提供約0.1至約1微克/毫升穩(wěn)定態(tài)FIAU、其藥物前體或代謝產物峰值血漿濃度或者提供約0.25、0.5、1、5或10毫克FIAU、其藥物前體或代謝產物。
9.權利要求8的方法，其中所述載體是可藥用液體。
10.權利要求8的方法，其中所述載體是可藥用固體。
11.治療由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的方法，包括給需要進行這種治療的患者施用權利要求1、2或3的組合物。
12.權利要求11的方法，其中所述組合物經口服用。
13.權利要求11的方法，其中所述組合物經非腸道施用。
14.權利要求11的方法，其中所述治療包括每天一次或多次施用所述組合物，進行為期約7天至約連續(xù)28天的治療。
15.權利要求14的方法，其中所述治療期是約連續(xù)14天。
16.權利要求1、2、3、4或5的藥物組合物，是單劑量或單位劑量形式。
17.權利要求6的藥物組合物，它含有約1毫升的所述溶液、懸浮液或糖漿。
18.權利要求6的藥物組合物，包括單片劑、caplet或膠囊。
19.治療由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的藥物組合物，該組合物含有1-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)、一種FIAU前藥化合物或一種FIAU代謝產物化合物以及可藥用載體，所述組合物含有約0.05-10毫克FIAU、其前藥或代謝產物。
20.治療由B型肝炎病毒引起的感染疾病的藥物組合物，該組合物含有一定量的1-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)、一種FIAU前藥化合物或一種FIAU代謝產物化合物以及可藥用載體，其含量是以提供約0.05微克/毫升這樣低的穩(wěn)定態(tài)的FIAU、其前藥或其代謝產物的峰值血漿濃度。
21.治療由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的藥物組合物，該組合物含有一定量的1-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)、一種FIAU前藥化合物或FIAU代謝產物化合物以及或藥用載體，其含量足以提供約1或多于1微克/毫升穩(wěn)定態(tài)FIAU、其藥物體或代謝產物峰值血漿濃度。
22.如權利要求1-7或16-21中任何一項權利要求所要求的藥物組合物的制備方法，包括將FIAU或其一種前藥體或代謝產物與可藥用載體混合。
23.FIAU或其首物前體或代謝產物治療由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的用途，其特征在于每天施用約0.05至約1毫克/公斤的FIAU或其前藥或代謝產物。
24.FIAU或其前藥或代謝產物治療由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的用途，其特征在于以足以提供約0.1至約1微克/毫升穩(wěn)定態(tài)峰值血漿濃度的量施用FIAU或其前藥或代謝產物。
25.FIAU或其代謝產物或藥物前體形式在藥物制備中的應用，該藥物適于為患有由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的患者提供每天0.05-1毫克/公斤活性成分。
26.FIAU或其謝產物或前藥形式在藥物制備中的應用，該藥物適于患有由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的患者提供0.1-1微克/毫升穩(wěn)定態(tài)活性成分的峰值血漿濃度。
27.FIAU或其藥物前體或代謝產物作為活性成分在藥物組合物制備方法中的應用，該制備方法包括將FIAU或其前藥或代謝產物與可藥用載體混合，所述藥物組合物能為患者由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的患者有效地提供每天約0.05至約1毫克/公斤活性成分。
28.FIAU或其藥物前體或代謝產物作為活性成分在藥物組合物制備中的應用，該制備方法包括將FIAU或其前藥或代謝產物與或藥用載體混合，所述藥物組合物能為患者有由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的患者有效地提供約0.1至約1微克/毫升穩(wěn)定態(tài)的活性成分峰值血漿濃度。
全文摘要
本發(fā)明涉及適用于治療患有由B型肝炎病毒(HBV)引起的感染或疾病患者的藥物組合物。特別是已經發(fā)現(xiàn)，經慢性HBV感染的人施用低劑量1-(2′-脫氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)對于顯著降低與HBV有關的循環(huán)標記物是有效的。本發(fā)明還涉及抗病毒藥物組合物的制備方法。
文檔編號A61K31/70GK1081879SQ93105728
公開日1994年2月16日 申請日期1993年4月6日 優(yōu)先權日1992年4月6日
發(fā)明者D·W·阿達爾, K·A·施邁爾斯, D·金 申請人:奧克拉森藥品有限公司