專利名稱：二甲胺四環(huán)素脈沖式一日一次釋放系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素(二甲胺四環(huán)素)及其無毒酸加成鹽的控釋的藥物釋放系統(tǒng)。本發(fā)明通過每天一次給予特定設(shè)計(jì)的改善的制劑，提供使患者藥物治療血濃度維持24小時(shí)的一天一次釋放系統(tǒng);該制劑的大部分為含快速釋放顆粒的二甲胺四環(huán)素的初負(fù)荷或第一脈沖，小部分為同時(shí)給予的含pH敏感和pH惰性混合聚合物包裹的球形顆粒的二甲胺四環(huán)素的次級(jí)負(fù)荷或第二脈沖。本發(fā)明還提供團(tuán)成球狀的藥物組合物，包括大部分快速釋放的二甲胺四環(huán)素初負(fù)荷和小部分緩慢釋放的二甲胺四環(huán)素次級(jí)負(fù)荷以及所有上述制劑的口服劑量單位形式。
與只含可利用的二甲胺四環(huán)素快速釋放初負(fù)荷次要部分的釋放系統(tǒng)、組合物和口服劑量單位相比較，本發(fā)明的這些藥物釋放系統(tǒng)、組合物和口服劑量單位形式可提供有效抗菌活性治療范圍內(nèi)高出10%以上的二甲胺四環(huán)素血漿濃度水平達(dá)約24小時(shí)，并且有同樣好的吸收特性，不管它們是在進(jìn)食或禁食后服用。
四環(huán)素化合物7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素及其無毒酸加成物主要因其抗微生物效應(yīng)而被廣泛地用于臨床治療。共同轉(zhuǎn)讓的Boothe等美國(guó)專利No.3，148，212和Pesti等美國(guó)專利No.3，226，436描述了二甲胺四環(huán)素的制備。盡管該化合物以口服劑量形式得到廣泛應(yīng)用，它們?nèi)杂腥舾扇秉c(diǎn)。
按照引起感染的微生物的不同，在受試者(人)，二甲胺四環(huán)素的最小治療有效血清或血漿濃度水平是不同的。在體內(nèi)通過臨床評(píng)估，在體外通過微生物學(xué)檢定來測(cè)定濃度。近來據(jù)信，二甲胺四環(huán)素的最小治療有效濃度在0.1-1.0mcg/ml血清范圍內(nèi)。
近來得知對(duì)二甲胺四環(huán)素治療敏感的生物體包括范圍很廣的革蘭氏陰性與陽性菌，包括但不限于立克次體病原體(洛磯山斑疹熱、斑疹傷寒熱和斑疹傷寒菌群、Q熱、立克次體痘、蜱熱);肺炎支原體(類胸膜肺炎微生物(PPLO)、伊頓氏因子);鸚鵡熱病原體和鸚鵡熱;性病性淋巴肉芽腫和性病肉芽腫病原體;回歸熱螺旋體病原體(回歸熱螺旋體);Lyme病病原體(Borrelia burgdorfeni);痤瘡病原體(丙酸桿菌屬、棒狀桿菌屬痤瘡);微生物杜克雷氏嗜血桿菌(軟下疳)、鼠疫耶爾森氏菌和土拉熱弗朗西絲氏菌即以前的鼠疫巴斯德氏菌和土拉巴斯德氏菌、桿菌狀巴爾通氏體、類桿菌屬的一些種、cormna弧菌和胎兒弧菌、布魯氏菌的一些種、大腸埃希氏菌、產(chǎn)氣腸桿菌(即以前的產(chǎn)氣氣桿菌)、志賀氏菌屬的一些種、Mima的一些種、赫爾氏菌屬的一些種、流感嗜血桿菌(呼吸道感染)、克雷伯氏桿菌屬的一些種(呼吸道和泌尿系感染)、鏈球菌屬的很多種、包括化膿性鏈球菌和糞鏈球菌菌株、肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌(皮膚和軟組織感染)、淋病奈瑟氏菌、腦膜炎奈瑟氏菌、梅毒密螺旋體和雅司螺旋體(梅毒和雅司病)、產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特氏菌、梭菌屬一些種、炭疽芽胞桿菌、梭形梭菌(奮森氏感染)、放線菌屬一些種;以及急性腸阿米巴病和包涵體結(jié)膜炎的治療Physician′s Desk Reference，1987，Medical Economics Company，Oradell，NJ(PDR 43rd Ed.)。
最近的發(fā)現(xiàn)表明在胃腸道的不同部位，二甲胺四環(huán)素以不同的速率被吸收。對(duì)病人作插管法研究證明在胃腸道二甲胺四環(huán)素的生物利用度如以胃中吸收作為100%時(shí)，則十二指腸為106%，空腸為80%，回腸為58%，表明二甲胺四環(huán)素在胃腸道下段吸收減少。
人體胃排空時(shí)間禁食受試者約在1小時(shí)內(nèi)，有食物時(shí)約在1至4小時(shí)內(nèi)?？崭狗枚装匪沫h(huán)素的半衰期約為10小時(shí)。有食物時(shí)服用，半衰期延長(zhǎng)至約14-16小時(shí)。
在有或無食物攝入時(shí)，僅僅用延緩釋放的二甲胺四環(huán)素顆粒是不可能獲得一天一次的二甲胺四環(huán)素治療血濃度的。含二甲胺四環(huán)素的傳統(tǒng)劑型需每天數(shù)次頻繁攝入，導(dǎo)致在整個(gè)療程內(nèi)血清濃度變動(dòng)大，病人的聽從性差，而含二甲胺四環(huán)素的傳統(tǒng)緩釋劑型在胃腸道吸收不完全。這表明需要有一個(gè)特定設(shè)計(jì)的二甲胺四環(huán)素一日一次釋放系統(tǒng)，以提供最滿意的治療效果和患者順應(yīng)性。
Lederle實(shí)驗(yàn)室最近提供給醫(yī)藥界同行使用的商標(biāo)為MINOCIN
的膠囊，含特殊包衣的鹽酸二甲胺四環(huán)素小顆粒，用于口服給藥。見PDR44版(第1168-1170頁)。與片劑及裝粉的膠囊相比，顆?；柠}酸二甲胺四環(huán)素在有乳制品和食物的情況下實(shí)際上是完全吸收的。但是，此種膠囊并不是為了提供一日一次的劑量形式。
Valorose等的美國(guó)專利No.4，837，030公開了充填含二甲胺四環(huán)素球狀顆粒的硬明膠或軟明膠膠囊。該專利提供了控制釋放的二甲胺四環(huán)素制劑，它在胃和腸中的釋放速率是受到控制的。該釋放系統(tǒng)可能由包衣或不包衣的球組成。藥物可能在球中或在包衣中。Valorose進(jìn)一步提出用羥丙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯包裹球形顆粒。但是，Valorose的控制釋放并未提及延長(zhǎng)至24小時(shí)。
Shepard的美國(guó)專利No.3，080，294公開了一種持久釋放的藥片，包含一包上多層活性藥物混合物的內(nèi)芯;當(dāng)它逐漸溶解時(shí)，每層釋放一部分活性藥物。但是，這些層不是pH適應(yīng)性的。Shepard還提供幾種持久釋放的劑型，其中包衣藥物顆粒和不包衣的藥物顆粒維持治療血濃度水平達(dá)較長(zhǎng)時(shí)間。藥物可在包衣中或在芯中。Shepard還提出使用纖維素酯和pH敏感的聚合物作包衣材料。如Shepard的實(shí)施例4所闡述的，這些劑型可以這樣配方，以使大致預(yù)定量的活性成分可在胃中(pH＜3.9)釋放，大致預(yù)定量可在腸中(pH4-7.5)釋放。
在1989年9月21日提交的共同轉(zhuǎn)讓的待批美國(guó)專利申請(qǐng)No.07/410，708中，公開了一種特殊的二甲胺四環(huán)素組合物，該組合物可以這樣配方，通過一日一次二脈沖給藥系統(tǒng)，在受試者(人)身上(維持)至少最低治療血漿水平達(dá)(約)24小時(shí)左右;該二脈沖給藥系統(tǒng)包括一個(gè)初負(fù)荷成分，提供在胃中吸收高達(dá)100%的第一脈沖，以及一個(gè)次級(jí)負(fù)荷成分，提供在十二指腸和小腸上部吸收高達(dá)100%的第二脈沖。該申請(qǐng)?zhí)峁┝税〔糠殖踟?fù)荷成分和大部分次級(jí)負(fù)荷成分的工作實(shí)施例。工作實(shí)施例還包括用混合聚合物包衣(材料)，給含次級(jí)負(fù)荷成分的顆粒包衣的步驟，以使其獲得緩釋性能。該待批申請(qǐng)的制劑據(jù)介紹是可處理成口服膠囊劑型。該待批申請(qǐng)的實(shí)施方案包括含占總劑量46%的未包衣快速釋放顆粒和54%用單一聚合物(羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)包衣的緩慢釋放顆粒的膠囊，用這樣的膠囊的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)資料表明，在單次給藥后，該膠囊生物利用度好，達(dá)24小時(shí)以上，接近用常規(guī)二甲胺四環(huán)素片劑給藥二次所達(dá)到的生物利用度。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過提高快釋初負(fù)荷顆粒對(duì)緩釋次級(jí)負(fù)荷包衣顆粒的比例，并通過對(duì)后者使用改良的包衣(材料)，甚至可以使生物利用度得到更大改善。例如，通過使用大部分如60%快釋顆粒和小部分如40%緩釋顆粒，并給后者提供如下包衣，即在以前單用的pH敏感聚合物中加入小量水溶性聚合物。此外，在多次給藥研究中，與已有技術(shù)現(xiàn)狀中所使用的片劑相比，餐后服用本發(fā)明的混合顆粒劑型顯示生物利用度有驚人的維持。下文提供資料表明，用本發(fā)明的劑型，進(jìn)食受試者的吸收為禁食受試者的100%，而用已有技術(shù)的片劑，則僅90.6%。
這些結(jié)果是驚人的，因?yàn)橐饬现械恼喾?。大部分二甲胺四環(huán)素在胃中的早期釋放應(yīng)減少長(zhǎng)時(shí)有效性，但正如可看到的那樣，與每日二次給予的參比片劑相比，單劑生物利用度從79%增至89%，并且如多次給藥研究中所顯示的，后者不受攝食的影響。


圖1是按本發(fā)明的未包衣快釋顆粒和用混合聚合物前體包衣的球形顆粒制備方法的圖解說明。
圖2是按本發(fā)明的包衣快釋顆粒和用混合聚合物包衣的球形顆粒制備方法的圖解說明。
圖3是在pH約4.0的介質(zhì)中二甲胺四環(huán)素從本發(fā)明的混合聚合物包衣的球形顆粒中釋放的速率與那些從非本發(fā)明制劑中釋放的速率相比較的圖解說明。
圖4是鹽酸二甲胺四環(huán)素從如圖3那樣(混合聚合物包衣的球形顆粒中釋放速率(但在pH6.0的介質(zhì)中)的圖解說明。
圖5是血清藥物濃度對(duì)時(shí)間曲線，受試者給予按本發(fā)明制備的每天一次的二甲胺四環(huán)素口服單位劑型、二種不按本發(fā)明制備的口服單位劑型、以及目前可從Lederle實(shí)驗(yàn)室得到的每天給藥二次的二甲胺四環(huán)素口服單位劑型。
按照本發(fā)明，提供改善的藥物釋放系統(tǒng)，該系統(tǒng)適于使7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無毒酸加成鹽的治療有效血濃度水平維持長(zhǎng)達(dá)約24小時(shí)的一段時(shí)間，該系統(tǒng)包括(A)每100重量份(A)+(B)中，包含51-80重量份的初負(fù)荷治療有效數(shù)量的快釋顆粒，該顆粒包含(a)(ⅰ)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的有效量;和(ⅱ)抗菌有效量的7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無毒酸加成鹽，在所述快釋顆粒上/內(nèi);
所述快釋顆粒適于在pH小于約3.9的介質(zhì)中基本上完全釋放所述四環(huán)素或其鹽;
(B)每100重量份(A)+(B)中，包含20-49重量份次級(jí)負(fù)荷治療有效數(shù)量的混合聚合物包衣的球形顆粒，該顆粒包含(a)(ⅰ)獨(dú)立的有效量的至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，它可與(A)(a)(ⅰ)相同或不同;
(ⅱ)獨(dú)立的抗菌有效量的7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無毒酸加成鹽，在所述包衣球形顆粒上/內(nèi);
(b)一種基本上均勻的包衣，所述包衣球形顆粒(B)包含至少兩種聚合物的混合物，其中一種是非pH敏感的，在水中可快速浸蝕;另一種是pH敏感性的，在pH約4.5至約6.5范圍的介質(zhì)中可浸蝕;因此所述包衣球形顆粒適于在pH約1.0至約3.0范圍的介質(zhì)中釋放一定量的所述四環(huán)素或其鹽，而在pH約4.5至約6.5范圍的介質(zhì)中快速釋放其余部分。
本發(fā)明的較佳特征是這樣的藥物釋放系統(tǒng)，其中，每100重量份(A)+(B)中，快釋顆粒(A)約為55至70重量份，包衣顆粒(B)約為30至45重量份;特別是這樣的藥物釋放系統(tǒng)，其中，每100重量份(A)+(B)中快釋顆粒(A)約為60重量份，包衣顆粒(B)約為40重量份。
本發(fā)明進(jìn)一步考慮開發(fā)如下劑型的口服劑量單位含上述組合物或系統(tǒng)的藥學(xué)上可接受的液體載體劑型;至少部分充填上述組合物或系統(tǒng)的硬殼或軟殼膠囊;從上述組合物或系統(tǒng)制成的片劑。
本發(fā)明還提供使四環(huán)素或其鹽，在溫血哺乳動(dòng)物血流中保持治療水平達(dá)約24小時(shí)的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物給予上述藥物釋放系統(tǒng)或口服劑量單位。
本發(fā)明提供制備藥物釋放系統(tǒng)的方法，包括以下步驟(Ⅰ)形成初負(fù)荷成分(a)將(ⅰ)有效量的至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，與(ⅱ)抗菌有效量的7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無毒酸加成鹽進(jìn)行混合;
(b)在顆?；后w存在下，將所得混合物進(jìn)行顆?；?
(c)壓出所得顆粒;
(d)使所得壓出物成球狀，以形成快釋顆粒，適于在pH小于約3.9的介質(zhì)中基本上完全釋放所述四環(huán)素或其鹽;
(e)將所述快釋顆粒干燥;
(Ⅱ)形成次級(jí)負(fù)荷成分(a)將(ⅰ)適量的至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，它可與(A)(a)(ⅰ)相同或不同，和(ⅱ)獨(dú)立的抗菌有效量的7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無毒酸加成鹽進(jìn)行混合;
(b)在顆粒化液體存在下將所得混合物顆?；?
(c)壓出所得顆粒;
(d)使所得壓出物成球狀，以形成包衣球形顆粒的前體;
(e)將所述前體干燥;
(f)用一種基本均勻的包衣材料來包裹所述前體，該包衣包含至少兩種聚合物的混合物，其中一種是非pH敏感的，在水中可快速浸蝕;另一種是pH敏感的，在pH約4.5至約6.5范圍的介質(zhì)中可浸蝕，并由此通過以下步驟制備口服劑量單位形式的控釋藥物組合物，即用含約51至約80重量份的步驟(Ⅰ)所制快釋顆粒和約20至約49重量份的步驟(Ⅱ)所制緩釋顆粒，組成藥物釋放系統(tǒng)，用它至少部分充填硬殼或軟殼膠囊，并任意地密封所述膠囊。
本發(fā)明的較佳特征包括這樣的方法，其中膠囊是每100重量份顆粒中，用約55至約70重量份的步驟(Ⅰ)所制快釋顆粒和約30至約45重量份的步驟(Ⅱ)所制包衣顆粒來充填的;特佳的是這樣一種方法，其中膠囊是每100重量份顆粒中，用約60重量份步驟(Ⅰ)所制快釋顆粒和約40重量份步驟(Ⅱ)所制包衣顆粒來充填的。
上述藥物釋放系統(tǒng)和膠囊口服劑量單位形式，提供了二甲胺四環(huán)素的一日一次長(zhǎng)效控釋劑型，該劑型維持較佳的治療血藥水平長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，導(dǎo)致滿意和有效的抗菌治療和減少給服藥者投藥次數(shù)。它們也避免了在一個(gè)系統(tǒng)內(nèi)的局部高濃度，這可引起諸如胃刺激性之類不良反應(yīng)。
本發(fā)明揭示了新穎的藥物釋放系統(tǒng)，它包含初負(fù)荷治療有效數(shù)量的快釋顆粒，和次級(jí)負(fù)荷治療有效數(shù)量的，用混合聚合物包衣的球形顆粒的摻合物。這些系統(tǒng)和組合物可用于填充膠囊，以制備口服劑量單位。從這些新的釋放系統(tǒng)和口服劑量單位形式可見到很多優(yōu)于通常控釋劑型的許多好處。它們導(dǎo)致二甲胺四環(huán)素向受試者的釋放控制更好，時(shí)效更長(zhǎng)，從而獲得組合物和口服劑量單位形式的7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無毒酸加成鹽的一日一次劑型，可在受試者身上維持所需血濃度水平長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。因此，減少二甲胺四環(huán)素服藥者的服藥次數(shù)，減輕不良反應(yīng)包括胃刺激性和服藥者對(duì)給藥方案的更好配合是可能的。
口服劑量單位形式是供口服給藥的，含從消化道吸收入血流的藥物劑型。
初負(fù)荷治療有效量快釋顆粒是這樣的量它能在pH小于約3.9的介質(zhì)中，最好在約1.0至2.5范圍內(nèi)，如人胃中，立即或快速地基本完全地釋放主藥，由此在一個(gè)推薦的時(shí)間內(nèi)向受試者血流或血漿，釋放推薦劑量的7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無毒酸加成鹽，并維持推薦的濃度水平，而且可將該水平或進(jìn)一步推薦的水平，維持到一個(gè)進(jìn)一步推薦的時(shí)間。這提供了二甲胺四環(huán)素的第一脈沖，較好地在胃部，很快達(dá)到治療血藥水平，即至少達(dá)到由體內(nèi)臨床評(píng)估或體外微生物檢定測(cè)得的，能成功地治療一種或幾種微生物入侵所致感染的量。
次級(jí)負(fù)荷治療有效量，或者混合聚合物包衣的球形顆粒的維持量是這樣的量它能在胃中小量緩慢釋放;而在約4.0至7.5(較好是在約4.0至6)pH范圍的介質(zhì)中，如在人腸道上段，特別在十二指腸/空腸中，能完全釋放。使用與緩釋顆粒成比例的較大數(shù)量的快釋顆粒，據(jù)信可引起二甲胺四環(huán)素的較高吸收，因?yàn)槎装匪沫h(huán)素在十二指腸和空腸吸收較佳。它因此在一個(gè)不受影響的推薦的時(shí)間內(nèi)，向受試者血液或血漿釋放進(jìn)一步推薦劑量的7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無毒酸加成鹽，并維持進(jìn)一步推薦的濃度水平;而且，可將該水平或推薦的不同水平，維持到一個(gè)不受影響的追加的推薦時(shí)間。這第二脈沖使二甲胺四環(huán)素延緩釋放和控制釋放，較佳地十二指腸中，使由第一脈沖原先達(dá)到的治療血藥水平延續(xù)下去，即至少使測(cè)量對(duì)致感染特殊微生物有效的量，總共維持達(dá)約24小時(shí)。
二甲胺四環(huán)素的初負(fù)荷可通過給服含二甲胺四環(huán)素的快釋顆粒而達(dá)到。次級(jí)負(fù)荷可通過給服初負(fù)荷和次級(jí)負(fù)荷成分的混合物而達(dá)到。從兩種不同類型顆粒的合并效應(yīng)維持的此治療血藥水平的總時(shí)間較滿意地為約24小時(shí)。因此，僅一個(gè)劑量單位就可提供有效的抗菌治療達(dá)一整天;總的治療量，即初負(fù)荷治療有效量加次級(jí)負(fù)荷治療有效量，為這樣的量，它使約24小時(shí)內(nèi)受試者每ml血清或血漿中的7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其酸加成鹽濃度，達(dá)到并維持至少治療有效濃度。
本發(fā)明所用的二甲胺四環(huán)素鹽是無毒酸的加成鹽，例如磺酸鹽、三氯乙酸鹽、鹽酸鹽。
最后命名的化合物也叫作鹽酸二甲胺四環(huán)素。具有代表性地，在正常成人，鹽酸二甲胺四環(huán)素以每天劑量約100至約400mg，分至少兩次，常常是更多次劑量，口服給予。新澤西州韋恩市Lederle實(shí)驗(yàn)室所制商品名Minoein
(PDR44版)以各種劑型已供市售。
還應(yīng)注意到的是，鹽酸二甲胺四環(huán)素易受差向異構(gòu)化作用和氧化降解，生成表二甲胺四環(huán)素(epiminocycline)，一種藥理學(xué)上失活的和不需要的四環(huán)素化合物。此差向異構(gòu)體的量應(yīng)為最小，但可以在約1.5%至約10%這樣高的范圍內(nèi)，而不影響本發(fā)明想達(dá)到的一日一次劑量。
較滿意地，本發(fā)明的藥物釋放系統(tǒng)和口服劑量單位形式可含約25mg至約400mg 7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無毒酸加成鹽，最滿意地是從約80mg至約280mg。初負(fù)荷成分即二甲胺四環(huán)素粉、快釋顆粒、快釋包衣等，與次級(jí)負(fù)荷成分即混合聚合物包衣的球形顆?；騿畏N聚合物包衣的芯之間的比例，為初負(fù)荷成分加次級(jí)負(fù)荷成分重量份之和的約50∶80至約20∶49，較好地為約55∶70至約30∶45。較好地為初負(fù)荷成分、次級(jí)負(fù)荷成分或兩者同時(shí)各自含約20至約200mg的二甲胺四環(huán)素。
初負(fù)荷成分的快速和基本完全釋放是這樣的在約短于90分鐘，較好地在約短于60分鐘內(nèi)，在pH小于約3.9的水質(zhì)緩沖液(如鹽酸和/或乙酸鹽緩沖液)介質(zhì)中，初負(fù)荷成分釋放二甲胺四環(huán)素約70%以上，較好地約80%以上。因此，包在初負(fù)荷成分上的任何可任選的聚合物，必須特別快地和實(shí)質(zhì)上可浸蝕或可溶解，以使初負(fù)荷成分滿足這些條件。
次級(jí)負(fù)荷成分的快速和基本完全釋放是這樣的在少于約90分鐘內(nèi)，在pH約4.5至約6.5的水質(zhì)緩沖液(如乙酸鹽和/或磷酸鹽緩沖液)介質(zhì)中，次級(jí)負(fù)荷成分或單一包衣的芯釋放二甲胺四環(huán)素大于約40%，較好地為大于約70%。因此，混合聚合物包衣必須都是部分水溶性的，此后在特定的pH范圍內(nèi)，特別快速和基本完全浸蝕或可溶解，以使次級(jí)負(fù)荷成分滿足這些條件。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案更提供在約37℃下，當(dāng)懸浮于pH約1.2的擬胃液介質(zhì)中時(shí)，在約2小時(shí)內(nèi)，次級(jí)負(fù)荷成分中約5%至約20%二甲胺四環(huán)素被釋放;或者在37℃下，當(dāng)懸浮于pH約1.2的擬胃液介質(zhì)中時(shí)，在約2小時(shí)內(nèi)，次級(jí)負(fù)荷成分中約20%至約50%二甲胺四環(huán)素被釋放。
當(dāng)藥物釋放時(shí)，可用標(biāo)準(zhǔn)檢定法加以測(cè)定。
很多藥物賦形劑在本發(fā)明中將是適用的。隨著需要和牢記此處提到的試驗(yàn)步驟，將會(huì)容易地作出明智的選擇。應(yīng)當(dāng)使用的賦形劑是在水中有已知程度的溶解度，在相應(yīng)的胃液和上段小腸(特別是十二指腸)液中，有已知程度的溶解度和膨脹性。在快釋顆粒中，在混合聚合物包衣的緩釋球形顆粒中，或前述顆粒的任一種結(jié)合中，這樣的賦形劑包括乳糖、其他單糖和二糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、交叉羧甲醚纖維素(crosscarmellose)鈉、預(yù)膠凝淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯鄰苯二酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、微晶纖維素和乳糖結(jié)合、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉結(jié)合、微晶纖維素和交叉羧甲醚纖維素鈉結(jié)合，前述任一種及類似物質(zhì)的混合物，以及其它本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的物質(zhì)，它們中大多數(shù)列入標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，1985，17th Edition，Philadelphia College of Pharmacy and Science，Chapter68，Pharmaceutical Necessities，pages 1278-1320。
雖然可用單一賦形劑，如微晶纖維素，但為了達(dá)到滿意的結(jié)果，在選擇用于球中的二甲胺四環(huán)素的合適量上可能須更為小心。因此，合用一種以上賦形劑可能是合乎需要的。
在有或無食物攝入時(shí)，僅僅用延緩釋放的二甲胺四環(huán)素顆粒是不可能獲得一天一次的二甲胺四環(huán)素治療血濃度的。含二甲胺四環(huán)素的傳統(tǒng)劑型需每天數(shù)次頻繁攝入，導(dǎo)致在整個(gè)療程內(nèi)血清濃度變動(dòng)大，病人的聽從性差，而含二甲胺四環(huán)素的傳統(tǒng)緩釋劑型在胃腸道吸收不完全。這表明需要有一個(gè)特定設(shè)計(jì)的二甲胺四環(huán)素一日一次釋放系統(tǒng)，以提供最滿意的治療效果和患者順應(yīng)性。
Lederle實(shí)驗(yàn)室最近提供給醫(yī)藥界同行使用的商標(biāo)為MINOCIN
的膠囊，含特殊包衣的鹽酸二甲胺四環(huán)素小顆粒，用于口服給藥。見PDR44版(第1168-1170頁)。與片劑及裝粉的膠囊相比，顆粒化的鹽酸二甲胺四環(huán)素在有乳制品和食物的情況下實(shí)際上是完全吸收的。但是，此種膠囊并不是為了提供一日一次的劑量形式。
Valorose等的美國(guó)專利No.4，837，030公開了充填含二甲胺四環(huán)素球狀顆粒的硬明膠或軟明膠膠囊。該專利提供了控制釋放的二甲胺四環(huán)素制劑，它在胃和腸中的釋放速率是受到控制的。該釋放系統(tǒng)可能由包衣或不包衣的球組成。藥物可能在球中或在包衣中。Valorose進(jìn)一步提出用羥丙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯包裹球形顆粒。但是，Valorose的控制釋放并未提及延長(zhǎng)至24小時(shí)。
Shepard的美國(guó)專利No.3，080，294公開了一種持久釋放的藥片，包含一包上多層活性藥物混合物的內(nèi)芯;當(dāng)它逐漸溶解時(shí)，每層釋放一部分活性藥物。但是，這些層不是pH適應(yīng)性的。Shepard還提供幾種持久釋放的劑型，其中包衣藥物顆粒和不包衣的藥物顆粒維持治療血濃度水平達(dá)較長(zhǎng)時(shí)間。藥物可在包衣中或在芯中。Shepard還提出使用纖維素酯和pH敏感的聚合物作包衣材料。如Shepard的實(shí)施例4所闡述的，這些劑型可以這樣配方，以使大致素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲酯的聚合物和共聚物、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯酯的聚合物和共聚物、纖維素乙酸酯、脂肪酸及其酯、纖維素乙酸酯偏苯三酸酯，以及上述任一種的混合物，它們適于在pH小于約3.9的介質(zhì)中基本完全溶解。包衣可包括常規(guī)添加劑，如增塑劑、色素、著色劑等。增塑劑包括礦油、高沸點(diǎn)酯類、植物油及類似物。
據(jù)發(fā)現(xiàn)有用的市售包衣組合物包括Eudragit
，Rohm pharma，Westerstadt，Germany的產(chǎn)物，含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子共聚物;Surelease
，Colorcon，Inc.，West Point，PA的產(chǎn)物，含乙基纖維素、癸二酸二丁酯、油酸、烘過的二氧化硅和氫氧化銨的水質(zhì)分散劑;Aquacoat
，F(xiàn)MC有限公司的產(chǎn)物，含乙基纖維素水質(zhì)分散劑Coateric
，Colorcon，Inc.的產(chǎn)物，含聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯;Aquateric
，F(xiàn)MC有限公司的產(chǎn)物，含纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯;Eastman C-A-Ptm，Eastman Kodak Company的產(chǎn)物，含纖維素乙酸酯偏苯三酸酯。作為快釋顆粒包衣材料較好的為羥丙基甲基纖維素。
在未包衣快釋顆粒重量基礎(chǔ)上，由于包衣重量增加至達(dá)約1-約10重量份是適宜的，但增重從約2-約5重量份較好，增重約2重量份最好。
此聚合物包衣也可任意地包括底衣，外衣或合用上述包衣。當(dāng)用水質(zhì)包衣制劑時(shí)，除了標(biāo)準(zhǔn)的包衣外，為了達(dá)到最佳結(jié)果，可取1-10重量份增重水平。
將包衣球形顆粒的聚合物包衣材料混合，以提供非pH依賴性的及pH敏感的溶解性能。在胃中，包衣應(yīng)能開始膨脹，緩慢釋放二甲胺四環(huán)素。在到達(dá)十二脂腸/空腸時(shí)，pH敏感的聚合物溶解，二甲胺四環(huán)素從包衣顆粒中完全釋出，并可快速和基本完全浸蝕，因?yàn)榻橘|(zhì)pH在約4.0至約7.5范圍內(nèi);但在pH超出該范圍時(shí)加在人胃中，浸蝕受抑制但不被排除。因此，在小腸上段即十二指腸，其余的藥物從包衣的球形顆粒中快速、有控制地釋出。
形成薄膜的聚合物在類型和用量上可有很大變化，這與薄膜或包衣厚度有關(guān)。
用作顆粒包衣的聚合物可列舉但不限于甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲酯的聚合物或共聚物、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯或聚乙烯乙酸酯的聚合物或共聚物、纖維素乙酸酯、脂肪酸及其酯、纖維素乙酸酯偏苯三酸酯，以及上述任何材料的混合物。這些包衣也可包括上述常規(guī)添加劑中的任一種。羥丙基甲基纖維素的一種合適形式是當(dāng)200℃時(shí)粘度在3-100cps范圍內(nèi)(U.S.National Formulary ⅩⅢ)，更特殊的是在20℃時(shí)粘度為6cps。作為包衣，較佳的是合用羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素;最佳的是，這些包衣適于在pH約5.0或大于約5.5的介質(zhì)中基本完全溶解。
在未包衣的球形顆粒(包衣球形顆粒的前體)或芯核的重量基礎(chǔ)上，由于混合聚合物包衣，約5至約35份重量增加是合適的，但從約5至約25份重量增加為較佳，約10至約25份重量增加為最佳。
此聚合物包衣也可獨(dú)立地包括底衣、外衣，或合用上述包衣。當(dāng)用水質(zhì)包衣制劑時(shí)，除了標(biāo)準(zhǔn)的包衣外，為了達(dá)到最佳結(jié)果，可取1-10份增重水平。
制備快釋顆粒的二甲胺四環(huán)素和賦形劑用量可有很大變化，但通常是在約10至約70重量份二甲胺四環(huán)素和約90至約30重量份賦形劑的范圍內(nèi)，以二甲胺四環(huán)素和賦形劑相加總重量為100份計(jì)。較佳地是，快釋顆粒包括約50重量份二甲胺四環(huán)素和約50重量份賦形劑，以二甲胺四環(huán)素和賦形劑相加為100重量份計(jì)。
包含在混合聚合物包衣的球形顆粒的前體或多層包衣組合物的芯中的二甲胺四環(huán)素和賦形劑的量，應(yīng)在約10至約80重量份二甲胺四環(huán)素和約90至約20重量份賦形劑，以二甲胺四環(huán)素和賦形劑用量相加為100重量份計(jì)。在前體或芯上混合聚合物包衣的量也是變化很大的，如前所述。較好地為，包衣球形顆粒可包括約在60重量份二甲胺四環(huán)素和約40重量份賦形劑，以二甲胺四環(huán)素和賦形劑相加為100重量份計(jì);混合聚合物包衣可包括約10至約25重量份的增重，以二甲胺四環(huán)素和賦形劑相加為100重量份計(jì)。
用任何常規(guī)的膠囊制備和/或充填機(jī)，可將藥物釋放系統(tǒng)的成分單獨(dú)或與另外的活性藥物、潤(rùn)滑劑、崩解劑、增塑劑、著色劑、色素、調(diào)味劑、另外的賦形劑或上述任一種結(jié)合起來，填充到硬殼膠囊或軟殼膠囊中，并可用藥學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員一般了解的任何方法，包括但不限于點(diǎn)狀粘合、膠囊和匹配的鎖環(huán)，來將膠囊密封。
本發(fā)明中所用的硬殼膠囊，一般由明膠、水和任選的FD&C著色劑，為防止成分分解的不透明劑如二氯化鈦、二氧化硫，或上述成分的任一結(jié)合所組成。它們一般包括兩部分，一部分套到另一部分之上，完全包住填充物。
本發(fā)明中所用的軟殼膠囊一般是軟的、球形的明膠殼，比硬殼膠囊的殼略厚。通常通過添加甘油、山梨醇或類似的多元醇來使明膠增塑。它們也可含有防腐劑以防止真菌生長(zhǎng)。
本發(fā)明的所有藥物釋放系統(tǒng)、組合物或口服劑量單位形式均可用任何常規(guī)的制藥設(shè)備進(jìn)行制備。
圖1闡明不包衣球形顆粒的制備步驟，這些顆粒用作不包衣快釋顆粒或用作pH敏感的聚合物包衣球形顆粒的前體。首先，在混合器中，將有效量的藥學(xué)上可接受的至少一種賦形劑和抗菌有效量的7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無毒酸加成鹽進(jìn)行混合。加液體介質(zhì)如水溶液或有機(jī)溶劑，最好是水，直至達(dá)到可以擠出的合適稠度，將第一次所得的混合物顆粒化，然后在擠壓機(jī)或擠壓機(jī)/成粒機(jī)中，使所得的顆?；锪贤ㄟ^合適孔徑如1.0mm的孔板擠壓出來，以高速經(jīng)足以形成球狀顆粒的時(shí)間，團(tuán)成球狀。然后將球形濕顆粒在常規(guī)設(shè)備中在適當(dāng)溫度下干燥，例如用盤架干燥器在55℃-65℃下，或在常規(guī)的流動(dòng)床干燥系統(tǒng)在65℃-70℃下，干燥至低的濕度水平，例如約1%-約7%，較佳的為約2%-約5%。
圖2闡明了用流動(dòng)床技術(shù)、盤式包衣或類似技術(shù)，可再將快釋顆粒任意地用基本均勻的聚合物包衣材料，即形成所需包衣的聚合物的溶液進(jìn)行包衣;該包衣材料在pH小于約3.9，由水或有機(jī)溶劑如二氯甲烷和/或甲醇配成的介質(zhì)中，能快速和基本完全浸蝕。較好地是使用流動(dòng)床。圖2還闡明了用基本均勻的混合聚合物包衣材料，將包衣球形顆粒的前體各自進(jìn)行包衣;該包衣材料以如上所述的方式在水中快速和部分浸蝕，然后在pH約4.0至約7.5的介質(zhì)中基本完全浸蝕。
然后可將初負(fù)荷治療有效量的未包衣快釋顆粒或任選的包衣快釋顆粒，與次級(jí)負(fù)荷治療有效量用混合聚合物包衣的球形顆粒，在低剪切混合器中混合。
如前所述，可將硬殼或軟殼膠囊至少部分充填，并用任意方法密封，以形成膠囊口服劑量單位形式。
藥物釋放系統(tǒng)、球形藥物組合物或包含它們的口服劑量單位形式，可通過攝食給藥，由此使溫血哺乳動(dòng)物血流中二甲胺四環(huán)素治療水平，維持約24小時(shí)，從而由一日一次劑量系統(tǒng)，便能提供約24小時(shí)的治療血濃度水平。
下面的實(shí)施例闡明而不限制本發(fā)明。除非另指，所有的份均為<p>具體實(shí)施條件和結(jié)果如表所示
物。然后慢慢加入3000份(體積)水并混合，使粉末混合物顆?；量蓴D出的稠度。所得顆粒在NICA擠壓機(jī)/S450型成粒機(jī)中高速擠壓通過1.0mm板，隨后高速團(tuán)成球狀。濕的球狀物在Aeromatic流動(dòng)床干燥器中，在70℃空氣輸入下被干燥至含水量為約1-7%，形成包衣球狀顆粒的前體。
用以下溶液給芯核顆粒包衣，該溶液含羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯(HCMP 50)、在pH≥5溶解的pH依賴性聚合物和羥丙基甲基纖維素(HPMC)(一種在各種pH條件下溶解的水溶性成孔聚合物)。生成的包衣聚合物系統(tǒng)(HCMCP 50∶HPMC)提供這樣一種包衣系統(tǒng)，其中一部分藥物會(huì)在胃的酸性環(huán)境(pH1-3)中釋放，其余物藥在小腸上段(pH4.5-6.5)快速釋放。
為達(dá)到此目的，通過混合10.0份羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP-50，Shin-Etsu Chemical，Tokyo，Japan)、2.5份羥丙基纖維素、2.5份礦物油和1.67份橙色著色劑(Opaspray K-1-2562，Colorcon，Inc.，West Point，PA)并將該混合物溶于有機(jī)溶劑，而制成聚合物包衣混合物。
在Uni-Glatt Model 82/E流動(dòng)床中，將混合和包衣溶液噴霧到900g干燥的包衣球形顆粒前體上，起始噴霧速度為7ml/分，逐漸增至9ml/分，直至達(dá)到在包衣球形顆粒前體的重量基礎(chǔ)上增重20份。輸入空氣調(diào)節(jié)至54℃，而輸出空氣調(diào)節(jié)在22-25℃之間。生成pH敏感的混合聚合物包衣的球形顆粒，這種顆粒具有的包衣適于在胃的酸性環(huán)境(pH1-3)中釋放一部份藥物，在小腸上段(pH4.5-6.5)中快速和基本完全浸蝕以釋放其余的藥物。
(c)在低剪切混合器中，以低速將750份按步驟(a)的方法制備的快釋顆粒與750份按步驟(b)的方法制備的混合聚合物包衣球形顆粒混合15分鐘，以形成球狀的藥物組合物混合物。
(d)將按步驟(c)的方法制備的混合物填充入硬殼膠囊，以形成二甲胺四環(huán)素總含量100mg，50mg二甲胺四環(huán)素包含在快釋顆粒中，50mg二甲胺四環(huán)素包含在pH敏感的聚合聚合物包衣球形顆粒中的口服劑量單位形式。
按U.S.PⅩⅪ試驗(yàn)法，用pH′為4.0和6.0的緩沖介質(zhì)、測(cè)定鹽酸二甲胺四環(huán)素的溶出曲線。結(jié)果以曲線圖的形式分別表示在圖3和圖4中。
比較實(shí)施例1C＊[QDV]除步驟(b)作如下改變外，重復(fù)比較實(shí)施例1B＊的程序(b)通過混合5.94份羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPM-CP-50，Shin-Etsu Chemical，Tokyo，Japan)、0.31份羥丙基甲基纖維素、1.25份礦物油和0.83份橙色著色劑(Opaspray K-1-2562，Colorcon，Inc.，West Point，PA)并將混合物溶于有機(jī)溶劑，制得pH敏感的聚合物包衣混合物。
按比較實(shí)施例1B＊步驟(b)，將混合聚合物包衣溶液噴霧到900份干燥的包衣球形顆粒前體上，直至根據(jù)包衣球形顆粒前體的重量達(dá)到10份增重。生成混合聚合物包衣的球形顆粒，其聚合物包衣適于在胃的酸性環(huán)境(pH1-3)中釋放一部份藥物，在小腸上段(pH4.5-6.5)快速和基本完全浸蝕以釋放其余的藥物。
(c)在低剪切混合器中，以低速將750份按步驟(a)的方法制備的快釋顆粒和750份按步驟(b)的方法制備的混合聚合物包衣球形顆粒混合15分鐘，以形成球狀的藥物組合物混合物。
(d)將按步驟(c)的方法制備的混合物填充入硬殼膠囊，以形成二甲胺四環(huán)素總含量100mg的口服劑量單位形式，其中50mg二甲胺四環(huán)素包含在快釋顆粒中，50mg二甲胺四環(huán)素包含在pH敏感的聚合物包衣球形顆粒中。
按照U.S.PⅩⅪ試驗(yàn)法，用pH值為4.0和6.0的緩沖介質(zhì)、測(cè)定鹽酸二甲胺四環(huán)素的溶出情況。結(jié)果以曲線圖的形式分別表示在圖3和圖4中。
實(shí)施例1[QDVI]除步驟(b)和(c)作如下改變外，重復(fù)比較實(shí)施例1C＊的程序(b)通過混合8.0份羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPM-CP-50，Shin-Etsu Chemical，Tokyo，Japan)、2.0份羥丙基甲基纖維素、2.0份礦物油和1.30份橙色著色劑(Opaspray K-1-2562，Colorcon，Inc.，West Point，PA)并將混合物溶于有機(jī)溶劑，制得聚合物包衣混合物。
按比較實(shí)施例1C＊步驟(b)，將混合聚合物包衣溶液噴霧到900份干燥的包衣球形顆粒前體上，直至根據(jù)包衣球形顆粒前體的重量達(dá)到20份增重。生成pH敏感的混合聚合物包衣的球形顆粒，其聚合物包衣適于在胃的酸性環(huán)境(pH1-3)中釋放一部份藥物，在小腸上段(pH4.5-6.5)快速和基本完全浸蝕以釋放其余的藥物。
(c)在低剪切混合器中，以低速將900份按步驟(a)的方法制備的快釋顆粒和600份按步驟(b)的方法制備的pH敏感的混合聚合物包衣球形顆粒混合15分鐘，以形成球狀的藥物組合物混合物。
(d)將按步驟(c)的方法制備的混合物填充入硬殼明膠膠囊，以形成二甲胺四環(huán)素總含量100mg的口服劑量單位形式，其中60mg二甲胺四環(huán)素包含在快釋顆粒中，40mg二甲胺四環(huán)素包含在pH敏感的聚合物包衣球形顆粒中。
按照U.S.PⅩⅪ試驗(yàn)法，用pH值為4.0和6.0的緩沖介質(zhì)、測(cè)定鹽酸二甲胺四環(huán)素的溶出情況。結(jié)果以曲線圖的形式分別表示在圖3和圖4中。
再改變?nèi)缟现频玫膭┬团浞?，以測(cè)定幾種因素對(duì)改善生物利用度的作用。這些因素描述如下1.在配方中增加顆粒不包衣的比例。
2.在聚合物包衣材料中摻入成孔劑，例如，用水溶性和pH敏感性聚合物(HPMC/HPMCP 50)包裹顆粒并改變這兩種聚合物的比例。
3.調(diào)節(jié)顆粒上的包衣量。
較可取的是利用變更因素2以增加產(chǎn)品的生物利用度，因?yàn)樽兏蛩?會(huì)潛在地提供與立即釋放產(chǎn)品相類似的產(chǎn)品，而變更因素3可能在藥物釋放上有較大變異性的產(chǎn)品，因?yàn)閼?yīng)用了較低的包衣量。
利用上面的可變因素逐一研制比較實(shí)施例1B＊、1C＊、和實(shí)施例1。它們是以100mg劑量強(qiáng)度加以研制的。它們都含有黃色未包衣和橙色包衣顆粒。在pH4.0溶出介質(zhì)中它們的溶出情況不同(表1和圖3)。在pH6.0溶出介質(zhì)中，如所預(yù)料的那樣，全都顯示類似的情況，表明藥物在pH6.0環(huán)境中能完全釋出(表1和圖4)。
用于全部實(shí)施例中的黃色未包衣快釋顆粒，由鹽酸二甲胺四環(huán)素和微晶纖維素組成。微晶纖維素提供基質(zhì)骨架，以控制二甲胺四環(huán)素從這些顆粒中溶出。用于所有實(shí)施例的橙色包衣顆粒的芯核組合物，包括鹽酸二甲胺四環(huán)素、微晶纖維素和交叉羥甲醚纖維素鈉。并叉羧甲醚纖維素鈉包含在包衣顆粒的芯中起崩解劑的作用，從而隨著包衣聚合物的溶出，給纖維素基質(zhì)骨架快速裂解，立即釋放出藥物。
芯核顆粒是用這樣的溶液包衣的，它含在pH5及pH5以上溶解的pH依賴性聚合物羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP50)和在所有pH條件下均溶解的水溶性成孔聚合物羥丙基甲基纖維素(HPMC)的混合物。從而，實(shí)施例的包衣聚合物系統(tǒng)(HPMCP50HPMC)提供了這樣一種包衣的系統(tǒng)，其中一部份藥會(huì)在胃的酸性環(huán)境中(pH1-3)釋放，其余藥物在小腸上段(pH4.5-6.5)快速釋放。
考慮到對(duì)這些原型的雙脈沖釋放設(shè)計(jì)，為上述情況安排的在兩種緩沖介質(zhì)(pH4.0和pH6.0)中的溶出試驗(yàn)方法是合適的，因?yàn)槿鐖D3所示pH4.0(0.02M乙酸鹽緩沖液)溶出介質(zhì)區(qū)分了這些劑型的溶出情況，而pH6.0(0.05M磷酸鹽緩沖液)溶出介質(zhì)確保在小腸上部pH下二甲胺四環(huán)素的完全溶出，如圖4所示。
在倫敦Guy′s醫(yī)院一個(gè)先導(dǎo)性的小規(guī)模生物利用度(BA)研究中，以MINOCIN
片為參比標(biāo)準(zhǔn)，在人體上評(píng)估這些原型(QD-Ⅳ，QD-Ⅴ &amp; QD-Ⅵ;100mg膠囊)。先導(dǎo)性的BA研究以單劑量研究設(shè)計(jì)篩選了這些原型。
先導(dǎo)性的研究表明，與參比標(biāo)準(zhǔn)組相比，QD-Ⅵ生物利用度為89%，優(yōu)于QD-Ⅳ(65%)或QD-Ⅴ(80%)。該研究的結(jié)果列表顯示于表2，作圖顯示于圖5。然后選擇QD-Ⅵ原型用于多劑量生物利用度研究。多劑量研究結(jié)果報(bào)告于表3。
表1二甲胺四環(huán)素QDⅣ、Ⅴ和Ⅵ在pH4.0和pH6.0緩沖介質(zhì)中的溶出數(shù)據(jù)pH4.0緩沖液溶出的二甲胺四環(huán)素百分率%(X±SD，N＝12)時(shí)間(分鐘) QD-IV QD-V QD-VI0 0 0 030 39.5±10.3 45.8±4.9 57.7±4.160 53.2±12.0 60.0±6.3 73.9±5.590 65.6±11.7 79.1±6.8 83.2±5.2120 78.2±10.4 89.5±4.6 90.5±5.0
pH6.0緩沖液溶出的二甲胺四環(huán)素百分率%(X±SD，N＝12)時(shí)間(分鐘) QD-IV QD-V QD-VI0 0 0 030 74.3±6.3 80.3±3.2 76.7±5.960 95.8±5.90 102.4±2.7 96.6±5.190 99.9±5.2 104.2±2.3 103.3.±2.3120 102.3±4.2 104.5±2.4 105.4±1.8表2對(duì)QD-Ⅳ、QD-Ⅴ和QD-Ⅵ原型的體內(nèi)研究結(jié)果總結(jié)(100mg膠囊)單次劑量研究數(shù)據(jù)TmaxCmax生物利用度(小時(shí)) (mcg/ml) AUC(4)(%)MINOCIN 片 2.0 0.9 100(50mg,BID) (14.3)*(1.3)*QD-IV(100mg,QD) 2.8 1.2 62QD-V(100mg,QD) 3.1 1.3 80QD-VI(100mg,QD) 2.7 1.5 89＊( )中數(shù)字為第二次劑量的數(shù)據(jù)表3二甲胺四環(huán)素QD-6多次劑量數(shù)據(jù)總結(jié)表第6天(禁食)對(duì)第7天(進(jìn)食)數(shù)據(jù)比較
＊QD-Ⅵ與對(duì)照藥的相對(duì)生物利用度百分率，按下式計(jì)算 (AUC(QD-Ⅵ))/(AUC(參比標(biāo)準(zhǔn))) ×100＊＊括號(hào)中數(shù)據(jù)為標(biāo)準(zhǔn)差實(shí)施例1B＊、1C＊和1(圖3和圖4)證明混合聚合物包衣釋放球形顆粒的選擇性釋放性質(zhì)。
實(shí)施例1證明本發(fā)明的組合物和口服劑量單位形式維持二甲胺四環(huán)素較好的長(zhǎng)時(shí)的控制釋放的能力，從而僅用一日一次給藥法，可提供相對(duì)平穩(wěn)的至少最低治療血濃度二甲胺四環(huán)素達(dá)約24小時(shí)的能力。
比較實(shí)施例1A＊表明由常規(guī)二甲胺四環(huán)素劑型引起的二甲胺四環(huán)素不穩(wěn)定的釋放速率和血濃度的較大波動(dòng)。
實(shí)施例1進(jìn)一步證明在禁食患者仍保留了延長(zhǎng)的控制釋放性質(zhì)，從而免除了為達(dá)到治療效果患者需按時(shí)進(jìn)食的要求。
與比較實(shí)施例1A＊相比，實(shí)施例1表明本發(fā)明的相對(duì)低劑量能提供相對(duì)平穩(wěn)的治療有效濃度的二甲胺四環(huán)素。
與比較實(shí)施例1B＊和1C＊相比，實(shí)施例1證明，如果快釋顆粒占優(yōu)勢(shì)，本發(fā)明的口服劑量單位形式生物利用度更大，進(jìn)食后生物利用度降低少。
以上提到的所有專利、申請(qǐng)、出版物和試驗(yàn)方法均結(jié)合于此作參考。
按照上面的詳細(xì)描述，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員將提示本發(fā)明可作很多變動(dòng)。例如，分開的給藥單位可以是不同的劑量單位形式，包括藥物包衣的顆粒，快釋顆粒對(duì)慢釋顆粒的比例可以高達(dá)80∶20重量份。所有這樣的改動(dòng)都包括在附加權(quán)利要求全部的預(yù)期范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種改善的藥物釋放系統(tǒng)，該系統(tǒng)適于使7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無毒酸加成鹽的治療有效血濃度水平維持長(zhǎng)達(dá)約24小時(shí)的一段時(shí)間，其特征在于包括(A)每100重量份(A)+(B)中，含51-80重量份的初負(fù)荷治療有效量的快釋顆粒，該顆粒包含(a)(ⅰ)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑和(ⅱ)抗菌有效量的7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無毒酸加成鹽，在所述快釋顆粒上/內(nèi)；所述快釋顆粒適于在pH小于約3.9的介質(zhì)中，基本上完全釋放所述四環(huán)素或其鹽；(B)每100重量份(A)+(B)中，含20-49重量份次級(jí)負(fù)荷治療有效量的混合聚合物包衣的球形顆粒，該顆粒包含(a)(ⅰ)獨(dú)立的有效量的至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，它可與(A)(a)(ⅰ)相同或不同；(ⅱ)獨(dú)立的抗菌有效量的7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無毒酸加成鹽，在所述包衣球形顆粒上/內(nèi)；(b)一種基本上均勻的pH敏感的包衣，包括在所述包衣球形顆粒(B)上至少兩種聚合物的混合物，其中一種是非pH敏感的，在水中可快速浸蝕；另一種是pH敏感性的，在pH約4.5至約6.5范圍的介質(zhì)中可浸蝕；因此所述包衣球形顆粒適于在pH約1.0至約3.0范圍的介質(zhì)中釋放一部份所述四環(huán)素或其鹽，而在pH約4.5至約6.5范圍的介質(zhì)中快速釋放其余部分。
2.按權(quán)利要求1所述的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于每100重量份(A)+(B)中，所述快釋顆粒(A)構(gòu)成約55至約70重量份，所述包衣顆粒(B)構(gòu)成約30至約45重量份。
3.按權(quán)利要求2所述的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于每100重量份(A)+(B)中，所述快釋顆粒(A)構(gòu)成約60重量份，所述包衣顆粒(B)構(gòu)成約40重量份。
4.按權(quán)利要求1所述的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于所述四環(huán)素或其鹽和所述賦形劑相加作為100重量份計(jì)，在所述快釋顆粒中所述四環(huán)素或其鹽構(gòu)成約10至約70重量份;在所述快釋顆粒中所述至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑構(gòu)成約90至約30重量份。
5.按權(quán)利要求4所述的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于所述四環(huán)素或其鹽和所述賦形劑相加以100重量份計(jì)，所述四環(huán)素或其鹽構(gòu)成約50重量份，所述至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑構(gòu)成約50重量份。
6.按權(quán)利要求1所述的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于所述四環(huán)素或其鹽和所述賦形劑相加以100重量份計(jì)，在所述包衣球形顆粒(B)中所述二甲胺四環(huán)素構(gòu)成約10至約80重量份;在所述包衣球形顆粒中，所述至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑構(gòu)成約90至約20重量份;所述四環(huán)素或其鹽和所述賦形劑相加以100重量份計(jì)，所述混合聚合物包衣構(gòu)成約5至約35重量份。
7.按權(quán)利要求1所述的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于含有約25至約400mg7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無毒酸加成鹽。
8.按權(quán)利要求1所述的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于在所述快釋顆粒(A)中所述賦形劑包括乳糖、其他單糖和二糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、交叉羧甲醚纖維素鈉、預(yù)膠凝淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯、微晶纖維素和乳糖結(jié)合、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉結(jié)合、微晶纖維素和交叉羧甲醚纖維素鈉結(jié)合，前述任一種物質(zhì)的混合物。
9.按權(quán)利要求8所述的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于在所述快釋顆粒(A)中所述賦形劑包括微晶纖維素。
10.按權(quán)利要求8所述的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于在所述包衣球形顆粒(B)中所述賦形劑包括微晶纖維素及交叉羧甲醚纖維素鈉。
11.按權(quán)利要求1所述的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于所述混合聚合物包衣混合物包括選自以下聚合物的至少兩種聚合物(a)甲基纖維素(b)乙基纖維素(c)羥乙基纖維素(d)羥丙基纖維素(e)羥丙基甲基纖維素(f)羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(g)纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(h)羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(i)甲基丙烯酸或其酯的聚合物或共聚物(j)聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯(k)聚乙酸乙烯酯聚合物或共聚物(l)纖維素乙酸酯(m)脂肪酸及其酯(n)纖維素乙酸酯偏苯三酸酯(o)上述任一的混合物，單獨(dú)，或進(jìn)一步合用增塑劑、著色劑或色素;所述混合聚合物包衣混合物適于在水中部分浸蝕，在pH約4.5至約6.5范圍的介質(zhì)中實(shí)質(zhì)上完全溶解。
12.在溫血哺乳動(dòng)物血流中維持7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無毒酸加成鹽的治療有效水平達(dá)約24小時(shí)的方法，其特征在于將如權(quán)利要求1所述藥物釋放系統(tǒng)給所述哺乳動(dòng)物投藥。
13.制備藥物釋放系統(tǒng)的方法，其特征在于包括以下步驟(Ⅰ)形成初負(fù)荷成分(a)將(ⅰ)有效量的至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，與(ⅱ)抗菌有效量的7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無素酸加成鹽進(jìn)行混合;(b)在顆?；后w存在下將所得混合物顆?；?(c)壓出所得顆粒;(d)使所得壓出物成球狀，以形成適于在pH小于約3.9的介質(zhì)中基本上完全釋放所述四環(huán)素或其鹽的快釋顆粒;(e)將所述快釋顆粒干燥;(Ⅱ)形成次級(jí)負(fù)荷成分(a)將(ⅰ)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的獨(dú)立量，它可與(A)(a)(ⅰ)相同或不同，和(ⅱ)獨(dú)立的抗菌有效量的7-二甲氨基-6-去氧-6-去甲基四環(huán)素或其無毒酸加成鹽進(jìn)行混合;(b)在顆?；后w存在下將所得混合物顆?；?(c)壓出所得顆粒;(d)使所得壓出物成球狀，以形成包衣球形顆粒的前體;(e)將所述前述干燥;(f)用一種基本均勻的包衣來包裹所述前體，該包衣包括至少兩種聚合物的混合物，其中一種是非pH敏感的，在水中可快速浸蝕，另一種是pH敏感的，在pH約4.5至約6.5范圍的介質(zhì)中可浸蝕，(B)并由此通過以下步驟制備口服劑量單位形式的控制釋放藥物組合物，即用含約51至約80重量份步驟(Ⅰ)所制快釋顆粒和約20至約49重量份步驟(Ⅱ)所制緩釋顆粒的藥物釋放系統(tǒng)，至少部分充填硬殼或軟殼膠囊，并任意地密封所述膠囊。
14.按權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于用經(jīng)充填膠囊的顆粒在每100重量份所述顆粒中，約55至約70重量份為步驟(Ⅰ)所制備的快釋顆粒和約30至約45重量份為步驟(Ⅱ)所制備的包衣顆粒。
15.按權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于用以充填膠囊的顆粒，在每100重量份所述顆粒中，約60重量份為步驟(Ⅰ)所制備的快釋顆粒和約40重量份為步驟(Ⅱ)所制備的包衣顆粒。
全文摘要
本發(fā)明提供二甲胺四環(huán)素或其無毒酸加成鹽的藥物釋放系統(tǒng)，含在pH＜3.9時(shí)釋放部分藥物，在pH4.0-7.5時(shí)釋放其余藥物的混合聚合物包衣緩釋顆粒和在pH＜3.9時(shí)釋放藥物的包衣或不包衣快釋顆粒，及含上述釋放系統(tǒng)的口服劑量單位形式。無論患者是否禁食，該系統(tǒng)或制劑僅一日一次給予受試者，均能提高二甲胺四環(huán)素的治療血濃度，且維持較長(zhǎng)時(shí)間。本發(fā)明還提供該系統(tǒng)和制劑的制備方法。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1078889SQ9310194
公開日1993年12月1日 申請(qǐng)日期1993年2月25日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月2日
發(fā)明者尼丁V·謝斯, 小約瑟夫J·瓦洛羅斯, 基思A·埃爾威, 馬修雷G·穆尼, 杰里B·約翰遜 申請(qǐng)人:美國(guó)氰胺公司