專利名稱：用于治療慢性缺血性心臟病的一種中藥散劑膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療慢性缺血性心臟病，具體適用于心臟病的慢性發(fā)作以及急性發(fā)作后的鞏固治療的中成藥散劑膠囊。
目前，隨著我國國民經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展，人們的生活節(jié)奏日趨加快，長年壘月的超長時間工作，以及隨著生活水平的提高，社會人口老年化的加速，心血管病的發(fā)病率也越來越高，而國外的心臟病的患者人數(shù)也始終占各種發(fā)病人數(shù)的第一位。心血管病是世界范圍的常見病、多發(fā)病，所以研究治療心臟病的也很多，已用于臨床的治療藥物如潘先丁、硝酸甘油等，治療特點是見效速度快，對急性病人的癥狀緩解療效突出，近年來又有了如維脈寧、倍他樂克、心疼定等藥品相繼運用于心血管病臨床，并主要用于心絞痛等病癥，其效果也較好，化學(xué)藥品普遍多用于急性病人，且有一定副作用。在中成藥方面用于心臟急癥臨床的如速效救心丹、蘇合香丸、冠心蘇合香丸，這類藥配方中主要使用芳香性藥材，具有開心竅，醒心神的作用，見效快，效果也較好，但其作用短暫，價格昂貴，不適合慢性心臟疾病患者使用。一些常見的用于慢性缺血性心臟病的藥物，如丹參片及針劑，復(fù)方丹參片及針劑等療效有限，近年來的新藥用于臨床的如海丹膠囊、地奧心血康、舒心、心寶等，這些新藥有的處方中有稀有昂貴動植物，如蟾麝。救心丸和心寶中含有牛黃、麝香、鹿茸等，以及洋金花一類有一定毒性的中藥材，還有一些中成藥只針對治療早博，或治療心律不齊等，適用面又太窄。
本發(fā)明的目的是提供一種中醫(yī)學(xué)認(rèn)為的對心氣不足，心陽不振，以致寒凝氣滯、血瘀和痰濁阻礙導(dǎo)致心脈不通，胸痹真心痛，以及西醫(yī)學(xué)認(rèn)為的心肌缺血，缺氧所導(dǎo)致的心絞痛，心肌硬塞等治療用的中成藥，具體適用于缺血性心臟病的慢性發(fā)作以及急性發(fā)作后的鞏固治療，立足于心臟病急性發(fā)作后保證心臟正常功能。且藥物處方中藥物藥性平和，不含稀有昂貴及有毒性的中藥材。長期服用無毒副反應(yīng)，可增加機體免疫功能。
本發(fā)明采用現(xiàn)代藥用膠囊，膠囊內(nèi)的中藥散劑處方及重量百分比為人參2-5%，黃芪22-26%，三七1-3%，紅花10-14%，延胡素10-14%，丹參22-26%，檀香6-10%，草豆蔻10-14%，蘇合香0.6-1.0%，冰片0.06-0.10%，薄荷冰0.02-0.06%。
胸痹真心痛也即缺血性心臟病，其主要癥狀為心慌、胸悶、胸痛、氣短，為中老年人群最常見的多發(fā)病，根據(jù)中醫(yī)藥理論及臨床實踐認(rèn)為，冠心病的基本病理特點是“本虛標(biāo)實”，“邪氣盛則實，精氣奪則虛”，按照這一辯證思想，冠心病的本虛是指以心臟為主的全身氣血不足，陰陽虛弱，“標(biāo)實”是指在本虛的基礎(chǔ)上氣滯血瘀，痰濕阻滯?！氨咎摗迸c“標(biāo)實”均可導(dǎo)致心血失養(yǎng)，心脈閉阻而引起心慌、胸悶、氣短、心痛為主要癥狀的全身性疾病，故治療缺血性心臟病應(yīng)以益氣養(yǎng)心，化瘀通絡(luò)，寬胸化痰治法為宗旨。根據(jù)冠心病“本虛標(biāo)實”的基本病理及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)冠脈粥樣硬化與痙攣的病理特點，治療的著眼點是增加冠脈流量，增加心肌組織的血流供應(yīng)量，另者是降低心肌耗氧量，提高耐缺氧能力以糾正心肌對血氧的供與需的失平衡狀態(tài)。故本發(fā)明的處方中人參、黃芪為君，固本以補心氣，帥血運行，助理氣藥增加化瘀能力。三七則活血止血，消瘀于脈中，行血于脈外。丹參味苦性微寒，清降走血分，能清熱涼血，去瘀生新。延胡素可行血中之氣，氣中之血，以氣辛性溫與氣血能宣能暢，味辛香行散。紅花入心、肝二經(jīng)血分，辛香行散，甘溫和暢，故以上四味為臣，同時檀香、蘇合香、草豆蔻相伍為佐，作用于心脾，以理氣中之血，助血運行，化瘀化滯。冰片溫開心竅，療心痛。薄荷腦涼開心竅，清頭目，舒肝郁而止痛，共為使藥，二者配蘇合香化濕豁痰，以解腦悶，氣短。以上各味藥共起即可益心氣，開心竅，化瘀祛痰，通絡(luò)止痛之功效。諸藥相配相輔相成，科學(xué)合理，確保藥品的療效。
本發(fā)明不僅和我國醫(yī)學(xué)理論相符合，而且和現(xiàn)代科學(xué)理論也是一致的，我們根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部新藥審批辦法有關(guān)規(guī)定，先后用家兔、豚鼠、大白鼠及小鼠作了與本發(fā)明藥效學(xué)有關(guān)的幾個實驗，以復(fù)方丹參為對照組。
表1本發(fā)明對正常豚鼠冠脈流量的影響
實驗結(jié)果表明，兩種劑量的本發(fā)明和復(fù)方丹參都顯著增加豚鼠離體心臟的冠脈流量，且大劑量本發(fā)明組的作用優(yōu)于等劑量的復(fù)方丹參組。
表2本發(fā)明對垂體后葉素引起的冠脈流量減少的心臟冠脈流量的影響
表3本發(fā)明對小鼠耐缺氧時間的影響
以上實驗結(jié)果表明，無論口服還是腹腔注射給藥，三組不同劑量的本發(fā)明都可明顯的延長小鼠耐缺氧時間，且本發(fā)明的作用強于等劑量的復(fù)方丹參組。

實驗結(jié)果表明，本發(fā)明可以明顯地降低高分子右旋糖苷所致的家兔高粘滯性血液的粘度，在全血粘度的六個不同的切速和血漿兩個不同的切速中，低切速有顯著性差異，高切速有非常顯著性差異。本發(fā)明還可以縮短紅細(xì)胞電泳的時間，使紅細(xì)胞壓積減少。
表9本發(fā)明對冠脈結(jié)扎后ST段偏移的影響比較
＊P＜0.05＊＊P＜0.01
表10本發(fā)明對冠脈結(jié)扎后異常Q波出現(xiàn)數(shù)的影響
實驗結(jié)果表明，生理鹽水組心電圖在結(jié)切后2hr，T波高聳，ST段抬高都很明顯，而本發(fā)明的大小劑量組及復(fù)方丹參組均顯著的低于生理鹽水組。從表9可見ST段抬高總亳伏數(shù)，ST段異常抬高降低總發(fā)生個數(shù)及ST段偏移的平均值和ST段偏移除以全部標(biāo)測點的平均值，本發(fā)明的小劑量組均低于生理鹽水組，其中24hr降低差異顯著(p＜0.05)。而本發(fā)明大劑量組及同劑量的復(fù)方丹參組與生理鹽水組比較差異均顯著，且大劑量的本發(fā)明組24hr差異非常顯著(p＜0.01)。
由表10、11可見結(jié)扎后本發(fā)明組及復(fù)方丹參組病理性Q波出現(xiàn)的次數(shù)和心肌梗塞NBT染色后稱量與生理鹽水組比較均低于生理水鹽組。其中本發(fā)明大劑量及復(fù)方丹參組與生理鹽水組相比較均有顯著性差異(p＜0.05)。
在以上實驗結(jié)果中，NST、ΣST/NST低于生理鹽水組證明本發(fā)明對家兔實驗性的心肌缺血性損傷的程度和范圍有減輕作用。NST、Q波的減少及NBT染色說明本發(fā)明和復(fù)方丹參均有縮小家兔左冠前降支結(jié)扎后引起的心肌梗塞的范圍。且本發(fā)明作用時間較復(fù)方丹參組持久。
本發(fā)明的急性毒性試驗按現(xiàn)有試驗方法，情況如下一、小鼠灌胃給藥試驗選用體重20±2g的小鼠30只，雌雄養(yǎng)用，禁食12小時，隨機分為對照組(10只)、給藥組(20只)。給藥組以最大濃度(25%)的最大體積(0.5ml/10g)的本發(fā)明混懸液灌胃，一日4次，共計50g/kg/日。對照組以等體積生理鹽水灌胃。給藥后在室溫20℃左右下飼養(yǎng)并觀察七日，開始動物進(jìn)食量略少，兩天后恢復(fù)正常，飲水、活動。體重，毛色等均無異?，F(xiàn)象，處死動物肉眼觀察心、肝、脾、肺、腎等器官，與對照組比較均無明顯變化。故小鼠的耐受量為50g/kg，按下列公式求出小鼠的耐受量倍數(shù)。
小鼠的耐受量倍數(shù)＝ (每只小鼠耐受量)/(小鼠平均體重) × (成人平均體重(60，000g))/(成人每日用量)小鼠的耐受量是人用量的750倍。
二、小鼠腹腔注射給藥試驗先取小鼠50只，雌雄各半，隨機分為5組，每組10只，以五個劑量腹腔注射本發(fā)明提取液，喂養(yǎng)條件同灌胃組，注射后部分小鼠表現(xiàn)安靜，7小時后有部分小鼠開始死亡，其現(xiàn)象同預(yù)試時所見。用藥24小時后，存活的小鼠不再發(fā)生死亡，存活小鼠在1至3天后恢復(fù)正常覓食等活動，繼續(xù)觀察至第七天，無一死亡。將死亡的小鼠在半小時內(nèi)進(jìn)行解剖，見腸管及附近組織略有充血及極少量散在出血點，其它臟器肉眼未見明顯異常。解剖用藥后第七天存活的小鼠，其心、肝、腎、肺、胃的肉眼所見，與未用藥的小鼠相同，結(jié)果見表1。
表12 本發(fā)明LD50的測定(腹腔注射)
i＝0.0757按照腹腔注射本發(fā)明后的各組小鼠死亡率采用簡化機率單位法求得本發(fā)明小鼠腹腔注射的半數(shù)致死量即 LD50＝20.3823 g/kgLD50的95%平均可信限＝20.3823±1.0359 g/kg
表13本發(fā)明給藥前后大鼠體重(g)變化表
＊中劑量組前二次測定為20只，以后均為19只;
＊＊對照組前三次測定為20只，以后均為18只。
由以上四個表中可以看出，血紅蛋白、紅細(xì)胞數(shù)、白細(xì)胞數(shù)和血小板雖有上下浮動，但均在正常值范圍之內(nèi)，白細(xì)胞分類的測定結(jié)果亦無異常變化。提示本發(fā)明對造血系統(tǒng)及周圍血象無不良的影響。
表18本發(fā)明對大白鼠血清總蛋白的影響
＊因一只大鼠患中耳炎中途淘汰;
＊＊有二只因患中耳炎中途淘汰。
表19本發(fā)明對大白鼠血清白蛋白的影響
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以上實驗結(jié)果表明，各組給藥動物的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、白蛋白、球蛋白、尿素氮與對照組相比無明顯差異。其它檢測黃膽指數(shù)在2-5之間，麝香草酚均在1-5之間，由此可見本發(fā)明對大鼠的肝腎功能無明顯毒性。
三、組織切片觀察停藥后，大鼠分二批處死(間隔二周)取心、肝、脾、腎、胃、肺，用甲醛固定HE染色，400倍顯微鏡下進(jìn)行組織切片觀察。結(jié)果第一批心、肝、脾、肺、腎、胃組織結(jié)構(gòu)絕大多數(shù)均屬正常組織。僅有一例，大劑量組肝細(xì)胞輕度濁腫，大劑量組及對照組各有一例支氣管慢性炎癥改變。第二批處死的動物僅有一例對照組有慢性支氣管炎的病理改變，其它組織切片均為正常。
從以上本發(fā)明長期毒性試驗的各次試驗結(jié)果表明，本發(fā)明不影響大白鼠的正常生長發(fā)育及體重的正常增長;外周血象各項指標(biāo)均為正常，提示不影響大鼠的造血功能;不降低肝、胃功能。動物處死后，肉眼觀察心、肝、脾、肺、腎、胃的大小，表面及硬度均無異常。組織切片檢查，心、脾、腎、胃四臟器官均未發(fā)現(xiàn)異常的病理性改變。僅有第一批處死動物大劑量組肝細(xì)胞有輕度濁腫，第二批未發(fā)現(xiàn)異常的病變，提示本發(fā)明過大劑量時可引起可逆性的輕度的中毒。第一批處死的大鼠大劑量一例，對照組二例有慢性支氣管炎病理改變。這是由于飼養(yǎng)中停送暖氣受冷所致。以上說明本發(fā)明是一個安全性大、毒性小的中成藥。
本發(fā)明的臨床觀察，從中醫(yī)診斷與分型上參照我國制訂的《全國冠心病論治標(biāo)準(zhǔn)》及《冠心病心絞痛中醫(yī)辨證試行標(biāo)準(zhǔn)》，以及臨床實踐經(jīng)驗，辨證分型，分為氣陰兩虛性、氣滯血瘀型、痰濕阻滯型、混合型四種，而臨床實踐中，單純型較少，復(fù)合型為多。并根據(jù)我國制訂的《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標(biāo)準(zhǔn)》，及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評定。通過臨床觀察驗證，氣陰兩虛型顯效的為62.5%，有效的為37.5%，氣滯血瘀型顯效的為100%，痰濕阻滯型顯效的為66.67%，有效的為33.33%，混合型顯效為82.75%，有效的為17.24%。同時從以上四型可以看出總有效率為100%，經(jīng)用超幾何概率計算，P＜0.05，進(jìn)一步進(jìn)行每兩組比較，氣陰兩虛型與氣滯血瘀型之間有顯著性差異P＜0.05，其余每兩組比較，均無顯著性差異，P＞0.05，說明“缺血性心臟病”中醫(yī)分型中以氣滯血瘀型療效最好。
表2362例“缺血性心臟病”中醫(yī)分型療效比較
表24缺血性心臟病患者治療前后癥狀分級比較
由表24可見，本發(fā)明對“缺血性心臟病”患者的心慌、胸悶、氣短、心絞痛、心衰、異常T波、S-T↓等癥狀均有明顯的改善，治療前后分級比較，x2檢驗，P＜0.005，其中以氣短最為顯著，P＜0.05具有高度顯著性差異。
本發(fā)明能在常溫條件下存放期為一年半，其性狀、鑒別、含量、水分均在合格范圍內(nèi)波動。
本發(fā)明膠囊內(nèi)的中藥散劑處方，其按中藥的藥性分類，可用同類藥性的一種或多種其他中藥材所替代，比如人參可用黨參替代，同理黃芪與黃精，三七與白及，紅花與桃仁，延胡素與郁金，丹參與川芎，檀香與降香，草豆蔻與砂仁，蘇合香與安息香，冰片與石菖蒲，薄荷冰與薄荷均可互換代替。
本發(fā)明的每粒膠囊內(nèi)的中藥散劑重0.4克，缺血性心臟病患者每次服用2至4粒，每日三次或遵醫(yī)囑。
本發(fā)明的膠囊內(nèi)的散劑處方同時可以用于片劑、丸劑、湯劑、沖劑、口服液等多種劑型。
本發(fā)明按照中華人民共和國藥典規(guī)定，逐一進(jìn)行制法、鑒別、檢查的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定，同時增補了含量測定方法。
本發(fā)明的優(yōu)點是有益氣養(yǎng)血開竅，化瘀止痛的功效，適用于缺血性心臟病的慢性發(fā)作及急性發(fā)作后的鞏固治療，保證心臟正常功能，效果顯著，可延長發(fā)病周期，減少發(fā)病次數(shù)，減輕發(fā)病癥狀，臨床實踐證明總有效率達(dá)93%，長期服用無毒副反應(yīng)，且有提高機體免疫力的功能，是集治療與預(yù)防為一體的良藥。本發(fā)明不含稀有昂貴的動植物，也不含有毒性的中藥材，成本低廉，服用方便，易于為社會所接受。
實施例一人參4.01%，黃芪24.01%，三七2.04%，紅花12.03%，延胡素12.03%，丹參24.06%，檀香8.02%，草豆蔻12.03%，蘇合香1.20%，冰片0.08%，薄荷冰1.04%。
其制法為先將元胡用0.5%HCI浸泡，浸泡后的酸性浸液用NaOH溶液中和成中性浸液(1)，元胡的浸泡后的藥渣并入丹參、黃芪、紅花混合后水煎，煎后過濾，濾液再與中性浸液(1)混合，混合后的溶液經(jīng)濃縮成稠膏狀，再與人參、三七、草豆蔻、檀香經(jīng)粉碎后的細(xì)粉相混合拌勻，并經(jīng)干燥粉碎，再加入蘇合香、冰片、薄荷冰的乙醇溶液并拌勻即成半成品，將半成品充填于膠囊即成成品。
實施例二黨參4.01%，黃芪24.01%，三七2.04%，紅花12.03%，延胡素12.03%，丹參24.06%，檀香8.02%，草豆蔻12.03%，蘇合香0.80%，冰片0.08%，薄荷冰1.04%。
實施例三人參4.01%，黃精24.01%，三七2.04%，紅花12.03%，延胡素12.03%，丹參24.06%，檀香8.02%，草豆蔻12.03%，蘇合香1.20%，冰片0.08%，薄荷冰1.04%。
實施例四人參4.01%，黃芪24.01%，白及2.04%，紅花12.03%，延胡素12.03%，丹參24.06%，檀香8.02%，草豆蔻12.03%，蘇合香1.20%，冰片0.08%，薄荷冰0.04%。
實施例五人參4.01%，黃芪24.01%，三七2.04%，桃仁12.03%，延胡素12.03%，丹參24.06%，檀香8.02%，草豆蔻12.03%，蘇合香1.20%，冰片0.08%，薄荷冰1.04%。
實施例六人參4.01%，黃芪24.01%，三七2.04%，紅花12.03%，郁金12.03%，丹參24.06%，檀香8.02%，草豆蔻12.03%，蘇合香1.20%，冰片0.08%，薄荷冰1.04%。
實施例七人參4.01%，黃芪24.01%，三七2.04%，紅花12.03%，延胡素12.03%，川芎24.06%，檀香8.02%，草豆蔻12.03%，蘇合香1.20%，冰片0.08%，薄荷冰1.04%。
實施例八人參4.01%，黃芪24.01%，三七2.04%，紅花12.03%，延胡素12.03%，丹參24.06%，降香8.02%，草豆蔻12.03%，蘇合香1.20%，冰片0.08%，薄荷冰1.04%。
實施例九人參4.01%，黃芪24.01%，三七2.04%，紅花12.03%，延胡素12.03%，丹參24.06%，檀香8.02%，砂仁12.03%，蘇合香1.20%，冰片0.08%，薄荷冰1.04%。
實施例十人參4.01%，黃芪24.01%，三七2.04%，紅花12.03%，延胡素12.03%，丹參24.06%，檀香8.02%，草豆蔻12.03%，安息香1.20%，冰片0.08%，薄荷冰1.04%。
實施例十一人參4.01%，黃芪24.01%，三七2.04%，紅花12.03%，延胡素12.03%，丹參24.06%，檀香8.02%，草豆蔻12.03%，蘇合香1.20%，石菖蒲0.08%，薄荷冰1.04%。
實施例十二人參4.01%，黃芪24.01%，三七2.04%，紅花12.03%，延胡素12.03%，丹參24.06%，檀香8.02%，草豆蔻12.03%，蘇合香1.20%，冰片0.08%，薄荷冰1.04%。


圖1為本發(fā)明的急性毒性試驗按現(xiàn)有試驗方法，第二點小鼠腹腔注射給藥試驗中表13“本發(fā)明給藥前后大鼠體重(g)變化表的座標(biāo)曲線圖，其中縱座標(biāo)代表動物體重(g)，橫座標(biāo)代表動物服藥的時間(天數(shù))，在同一條件下，飼養(yǎng)75天后觀察給藥組(三個劑量)與對照組體重的變化情況。
權(quán)利要求
1.用于治療慢性缺血性心臟病的一種中藥散劑膠囊，包括有藥用膠囊組成，其特征是膠囊內(nèi)的中藥散劑處方及重量百分比為人參2-5%，黃芪22-26%，三七1-3%，紅花10-14%，延胡素10-14%，丹參22-26%，檀香6-10%，草豆蔻10-14%，蘇合香0.6-1.0%，冰片0.06-0.10%，薄荷冰0.02-0.06%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種中藥散劑膠囊，其特征是膠囊內(nèi)的中藥散劑最佳處方及重量百分比是人參4.01%，黃芪24.01%，三七2.04%，紅花12.03%，延胡素12.03%，丹參24.06%，檀香8.02%，草豆蔻12.03%，蘇合香0.80%，冰片0.08%，薄荷冰0.04%。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療慢性缺血性心臟病的中藥散劑膠囊，其特征是純中藥散劑為人參2—5％，黃芪22—26％，三七1—3％，紅花10—14％，延胡索10—14％，丹參22—26％，檀香6—10％，草豆蔻10—14％，蘇合香0.6—1.0％，冰片0.06—0.10％，薄荷冰0.02—0.06％。本發(fā)明適用于缺血性心臟病的慢性發(fā)作及急性發(fā)作后的鞏固治療，保證心臟正常功能，效果顯著，可延長發(fā)病周期，減少發(fā)病次數(shù)，減輕發(fā)病癥狀，臨床實踐證明總有效率達(dá)93％，可提高機體免疫力，集治療與預(yù)防為一體。
文檔編號A61K9/48GK1087272SQ9211406
公開日1994年6月1日 申請日期1992年11月28日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月28日
發(fā)明者衛(wèi)劍琴, 崔援軍, 趙象福 申請人:河南省中藥研究所