專利名稱：提高和調(diào)節(jié)平滑肌器官張力的基于植物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以植物為基礎(chǔ)的藥物，此藥物對于張力缺乏和張力減低的平滑肌器官具有增強(qiáng)張力的作用。本發(fā)明還涉及這樣一種藥物，該藥物對于張力減低和張力升高的上述器官具有調(diào)節(jié)作用。本發(fā)明還涉及上述藥物組合物的生產(chǎn)方法。最后，本發(fā)明涉及此種藥物作為基礎(chǔ)治療劑的應(yīng)用。
在胃腸診斷如具有多種多樣的癥狀的消化不良、功能性胃腸不適、胃過敏和腸過敏的診斷中，由張力引起的胃腸運(yùn)動機(jī)能或能動性的不適當(dāng)調(diào)節(jié)居于突出地位。不僅可以出現(xiàn)痙攣，還可以出現(xiàn)伴隨有胃腸排空減少的無力性便秘，同時(shí)伴隨著如上腹部壓迫和疼痛、胃心疼痛、反胃、胃灼熱、過飽感覺、食道炎和胃炎以及甚至胃腸道潰瘍。
在治療中人們主要知道這樣一些化學(xué)藥物，這些藥物或者具有解痙抗膽堿能作用，或者是有副作用的化學(xué)促動劑(Prokinetika)和多巴胺拮抗劑。以植物為基礎(chǔ)的藥物人們也是熟知的。它所含的植物成分必須是Iberis amara全草的新鮮植物乙醇提取物與白芷(Angelicae radix)、Cardui mariae fructus、carvi fructus、白屈菜(Chelidonii herba)、甘草(Liquiritiae radix)、Matricariae flos、Melissae folium和menthae piperitae folium的乙醇藥物提取物的混合物。所以其中有相當(dāng)多數(shù)目的活性物質(zhì)強(qiáng)迫病人服用。
本發(fā)明的目的是提供一種以植物為基礎(chǔ)的藥物，其中含有有限數(shù)目的有效/內(nèi)含物質(zhì)，特別是提取物，這種藥物原則上在松弛的平滑肌，特別是腸道，可以增強(qiáng)張力。
此目的通過本發(fā)明已達(dá)到，即這種藥物含有Iberis amara，優(yōu)選是Iberis amara全草(花、種子、葉、莖和根)，特別是以植物提取物，作為唯一的活性載體。現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，這種植物的有效物質(zhì)在沒有任何其它幫助和有效物質(zhì)情況下不僅在預(yù)防方面而且在治療上對用于提高張力低下的平滑肌器官如胃腸道、膽囊、膀胱、靜脈和子宮的張力和能動性都是夠用的。因此先前為達(dá)到此作用所要求保留的附加植物有效物質(zhì)是非必需的，所以較之服用已知藥物明顯地減輕了病人的負(fù)擔(dān)。
本發(fā)明還進(jìn)一步驚奇地發(fā)現(xiàn)，除了含有(特別是以植物提取物形式)Iberis amara，優(yōu)選是Iberis amara全草(花、種子、葉、莖和根)外，如果還含有(特別是以植物提取物形式)一種或多種由Menthae piperitae folium、Matricariae flos、Carvi fructus、Melissae folium和甘草組成的一組物質(zhì)中的其它成分，作為唯一的活性載體，則提供了一種以植物為基礎(chǔ)的、對于張力減低或張力升高的平滑肌器官具有張力調(diào)節(jié)作用的藥物。本發(fā)明的這種藥物與前面提到過的已知的以植物為基礎(chǔ)的藥物相比較，顯然它們含有較少數(shù)目的植物原料。與已知藥物相比較，不存在白屈菜、Cardui maria fructus和白芷。因此，在一定情況下，在治療病人時(shí)可以放棄許多增加負(fù)擔(dān)的物質(zhì)。雖然如此，本發(fā)明藥物在預(yù)防和治療方面用于在平滑肌器官如胃腸道、膽囊、膀胱、靜脈和子宮疾病中調(diào)節(jié)張力和能動性時(shí)還是完全有效的，這些疾病都起因于，或者是各種原因引起的張力和能動性失調(diào)的結(jié)果。除Iberis amara全草之外，本發(fā)明藥物所采用的植物或其有效物質(zhì)首先具有解痙作用并且與Iberis amara協(xié)作充分地產(chǎn)生所希望的對張力降低或張力升高的平滑肌器官的張力的調(diào)節(jié)作用。本發(fā)明藥物可以作為一種原發(fā)的(原因的)或者繼發(fā)的治療劑，特別是用于伴有上述張力和能動性障礙(不論是在張力和動力過低還是過高的狀態(tài))的胃腸道不適。
按照本發(fā)明，它還包括以植物提取物的形式制備這種藥物，主要是由下述成分組成15-40%(體積)Iberis amara，10-30%(體積)Menthae piperitae，20-40%(體積)Matricariae，10-30%(體積)Carvi fructus，10-30%(體積)Melissae folium，和10-30%(體積)甘草。
本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)例，其特征在于植物提取物組成如下15%(體積)Iberis amara全草，10%(體積)Menthae piperitae folium，30%(體積)Matricariae flos，20%(體積)Carvi fructus，15%(體積)Melissae folium，和10%(體積)甘草。
在本發(fā)明范圍內(nèi)還包括植物提取物，尤其是Iberis amara，是一種新鮮植物提取物的情況。由此，可以提供給此藥物許多有效物質(zhì)，這些有效物質(zhì)在制備藥物提取物時(shí)在某些情況下可能不再完全存在并且因此也不再有效。對按本發(fā)明的方法以比先有技術(shù)少的數(shù)目存在的其它植物，也可以制備新鮮植物提取物，盡管通常都是從這些植物制備藥物提取物。
按照本發(fā)明，在新鮮植物提取物的情況下，浸漬或滲濾的植物與提取物之比約為3至7，優(yōu)選6克Iberis amara∶10克。在藥物提取物的情況下，按照本發(fā)明，藥物與提取物之比約為1.5至10，優(yōu)選3.5克10克。按照本發(fā)明，對于提取物來說，優(yōu)選使用的提取劑是最終濃度為30-40%(體積)的乙醇，其余為水。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，還包括生產(chǎn)藥物的方法，其特征在于提供上述本發(fā)明的藥物組合物，具體如上所述。
最后，在本發(fā)明范圍內(nèi)還包括本發(fā)明的藥物作為基礎(chǔ)治療劑的應(yīng)用。
總之，可以確定，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明權(quán)利要求1以及權(quán)利要求2至4的藥物與迄今在市場上可得到的藥物(STW5)具有相同的活性甚至較之活性更高，而與本發(fā)明權(quán)利要求2至4的藥物相比，STW5尚含有白屈菜、Cardui mariae fructus和白芷。
功能性胃腸不適是由多種因素引起的，本發(fā)明藥物對這種疾病在多部位起作用并與此相應(yīng)，已進(jìn)行了下面試驗(yàn)。
本發(fā)明進(jìn)一步的細(xì)節(jié)、特征和優(yōu)點(diǎn)可以從下面的描述、權(quán)利要求書以及附圖得知。其中

圖1說明本發(fā)明權(quán)利要求1的藥物對靜止的離體豚鼠回腸張力的影響;
圖2是表2的圖解說明;
圖3是表3的圖解說明;
圖4至7說明在所給出的不同濃度下，本發(fā)明權(quán)利要求2的藥物對組胺誘導(dǎo)的豚鼠回腸收縮(痙攣)的影響以及本發(fā)明權(quán)利要求2的藥物與已知以植物為基礎(chǔ)的藥物(STW5)的作用比較。
張力提高權(quán)利要求1的Iberis amara新鮮植物提取物(以下稱為STW6)對腸張力的影響是用典型的藥理學(xué)豚鼠回腸模型按照Magnus，R.所述的方法(Versuche am überlebenden Dünndarm von S
ugetieren，Ist communication，Pflügers Archiv Ges.Physiol.102，123-151，1904)在其中有Krebs-Henseleit基礎(chǔ)溶液的37℃恒溫器官浴中在通入95%O2/5%CO2氣的條件下進(jìn)行試驗(yàn)的，對靜止的和用乙酰膽堿刺激的回腸段都進(jìn)行了試驗(yàn)。
STW6在靜止的/松弛的(張力缺乏)的豚鼠回腸情況下引起一個(gè)依賴于劑量的基礎(chǔ)張力升高(圖1)，并且還引起一個(gè)完全可逆的自發(fā)的收縮。
STW6在僅用低濃度乙酰膽堿(2.5-160微克/升)刺激的腸(低張)情況下同樣引起一個(gè)依賴于劑量的張力升高。在較高的乙酰膽堿劑量(＞160-640微克/升)，在這種情況具有足夠的張力和收縮，STW 6不再起張力升高作用。
胃腸道能動性(新鮮植物提取物)進(jìn)一步用得自Alaska-Hoke的小豬(Minipigs)(體重20-25千克)進(jìn)行了Iberis amara新鮮植物提取物對胃腸道能動性影響的研究。在戊巴比妥鈉麻醉下對動物進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查并且在內(nèi)窺鏡觀察下將欲測試的物質(zhì)涂在胃粘膜上。
能動性借助探子和計(jì)時(shí)器來測定。此外，還測定了下列參數(shù)酸度，根據(jù)Lanza，F(xiàn).C.;Aspinall，R.L.;Swabb，E.A.等所發(fā)表的采用雙盲法，有安慰劑對照的條件下，用內(nèi)窺鏡觀察比較misoprostol和甲腈咪胺在甲苯酰吡酸所誘導(dǎo)的胃粘膜損傷中的細(xì)胞保護(hù)作用，misoprostol的臨床進(jìn)展消化性潰瘍和NSAID導(dǎo)致的胃病，芝加哥，1987年5月和Davenport(1964);組織組胺，根據(jù)Lorenz，W.;Reimann，H.J.等發(fā)表的一種測定人全血和血漿中組胺的靈敏和特殊的方法，Hoppe-Seyler′s Z.Physiol.Chem.353，911-920(1972);肥大細(xì)胞，根據(jù)Mohri，K.;Reimann，H.J.等發(fā)表的人的胃和十二指腸粘膜中組胺含量和肥大細(xì)胞，Agent and Actions 8(4)，372(1978);以及前列腺素(PGE2)，根據(jù)Moncada，S.;Herman，A.G.等發(fā)表的通過動脈壁溶解而差異形成前列環(huán)素(PGX或PGI2)，血管內(nèi)皮抗血栓形成性質(zhì)的說明，Thrombosis Research 11，323-344(1977)。
這項(xiàng)研究結(jié)果(表1)說明，Iberis amara不論是對于胃還是腸的能動性均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的提高。此外，由于本藥對由乙酰水楊酸激發(fā)的組織組胺釋放和肥大細(xì)胞增殖有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著性的抑制作用，所以它們具有細(xì)胞保護(hù)作用。
本發(fā)明權(quán)利要求2至9的藥物(也稱為STW 5-Ⅱ)與已知的以植物為基礎(chǔ)的藥物(STW 5)相比較具有減低數(shù)目的適于作為活性載體的成分，對于STW 5-Ⅱ的調(diào)節(jié)張力和能動性作用進(jìn)行了如下研究基礎(chǔ)張力提高按照Magnus的方法，采用典型的豚鼠回腸的藥理模型，證實(shí)STW 5-Ⅱ與STW 5相比較的基礎(chǔ)張力提高作用。在表2和表3以及附圖2和附圖3(附圖2和3分別是表2和表3的圖示說明)中表示出與用乙酰膽堿40微克/升誘發(fā)的收縮相比較的結(jié)果。
本發(fā)明藥物STW 5-Ⅱ在低張力腸段有明顯的提高張力作用，并且其作用較已知的藥物(STW 5)強(qiáng)。
解痙作用研究了藥物STW 5-Ⅱ?qū)M胺誘導(dǎo)的豚鼠回腸收縮(痙攣)的解痙作用并且與已知的老藥物在同一回腸段進(jìn)行了對比。
圖4至7所示的劑量一響應(yīng)曲線表明，STW 5-Ⅱ?qū)τ诮M胺誘導(dǎo)的豚鼠回腸收縮具有依賴于劑量的和統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的解痙作用。這種作用在所有劑量均可與老的藥物相對比，雖然其內(nèi)含物質(zhì)明顯減少。
胃腸道能動性(STW 5-Ⅱ)本發(fā)明權(quán)利要求2至9的藥物對于胃腸道能動性的影響是按照前面敘述的方法在得自Alaska-Hoke的小豬上進(jìn)行了研究。在給制劑之前和之后，除了測量胃和腸的能動性之外，還測定了pH，酸度，組織組胺，肥大細(xì)胞和前列腺素(PGE2)。
從表4的結(jié)果得知，權(quán)利要求2至9的藥物組合物以統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的方式提高低張力的胃和腸的能動性。本藥也以統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的方式抑制乙酸水楊酸激發(fā)的組胺釋放和肥大細(xì)胞增殖，這可作為一個(gè)抗炎作用和細(xì)胞保護(hù)作用的標(biāo)志。
此作用與已知的藥物(STW 5)的作用相比較(表5)可以明顯看出，權(quán)利要求1至9的藥物之效力明顯地較強(qiáng)。
對于5-脂氧合酶產(chǎn)物(LTB4)的影響不論是從花生四烯酸級聯(lián)產(chǎn)生的環(huán)氧化酶產(chǎn)物前列腺素(特別是PGE2)，還是脂氧合酶代謝產(chǎn)物白三烯(LTB4)，都視為體液炎癥介質(zhì)，對于以上物質(zhì)的抑制作用在潰瘍性胃腸消化不良疾病中是非常期望的。
本發(fā)明權(quán)利要求2至9的藥物對5-脂氧合酶產(chǎn)物(LTB4)的作用是在用鈣離子載體A23187刺激后通過在體外對激活的大鼠的多形核嗜中性粘細(xì)胞進(jìn)行高壓液相色譜(HPLC)而測定的。
如果將對照組產(chǎn)生的量作為100%，則對試驗(yàn)物質(zhì)組得到如下數(shù)值，以%平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(%×±SD)來表示STW5 : 89±19 11%STW6 : 96±7 4%STW5-II : 75±8 25%本發(fā)明權(quán)利要求2至9的藥物對5-脂氧合酶產(chǎn)物的抑制作用也比先有的產(chǎn)品強(qiáng)。
抗炎作用大鼠角叉菜膠水腫模型是國際上公認(rèn)的為發(fā)現(xiàn)臨床上重要的抗炎劑的藥理學(xué)方法。試驗(yàn)物質(zhì)在誘導(dǎo)水腫前1/2小時(shí)給予，對照動物接受溶劑(30%乙醇)。在誘導(dǎo)水腫前(0值)以及誘導(dǎo)水腫之后1、2、3、4和6小時(shí)用體積描記器測量爪體積。
試驗(yàn)物質(zhì)的抗炎作用通過下式計(jì)算%抑制＝100-( (V)/(K) ·100)V＝與0值之差的平均值;試驗(yàn)組K＝與0值之差的平均值;對照組得到了下面結(jié)果(%抑制)1 2 3 4 6小時(shí)-誘導(dǎo)水腫后-STW55毫升/千克體重: 24.0 20.6 25.0*37.5 38.7STW5-II5毫升/千克體重: 4.0 14.7 27.5*35.0*38.7*消炎痛4毫克/千克體重: 24.0 23.5 35.0*47.5*61.3**P≤0.05結(jié)果表明，本發(fā)明權(quán)利要求1或2的藥物在嚴(yán)重的炎癥期(誘導(dǎo)后3至6小時(shí))具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的抗炎作用，這種活性與老產(chǎn)品的作用處于相同的數(shù)量級并且可以與化學(xué)物質(zhì)消炎痛的作用相對比。
除了具有調(diào)節(jié)張力/能動性的雙重作用外，本發(fā)明藥物由于抑制環(huán)氧化酶和脂氧合酶產(chǎn)物，因而還具有顯著的抗炎能力，所述產(chǎn)物存在在因粘膜損傷(胃炎，結(jié)腸炎，潰瘍病等等)而引起的消化不良或功能性和與能動性有關(guān)的胃腸疾病(胃炎、結(jié)腸炎、潰瘍病等)中。
作為張力調(diào)節(jié)劑，權(quán)利要求1至9的以植物為基礎(chǔ)的藥物兼具解痙劑和致痙物(促動劑)的優(yōu)點(diǎn)并具有抗炎劑的特性。
表1Iberis Amara (STW6) n=6前后pH 1.8±0.1 1.6±0.2酸度 24±4 26±3組織組胺 33±4 36±4激發(fā) 34±4 24±2**肥大細(xì)胞 --- 62±6激發(fā) 59±3 45±4**PGE214±3 13±4激發(fā) 10±2 10±3胃能動性 5±3 8±2*腸能動性 10±4 14±3**=p<0.05**=p<0.005
表2基礎(chǔ)張力升高試驗(yàn)物質(zhì) STW 5-II濃度 試驗(yàn) 試驗(yàn) 試驗(yàn) 試驗(yàn) 試驗(yàn) 試驗(yàn)(毫升/升) 1 2 3 4 5 61.25 0.0 0.0 0.0 0.5 0.0 0.02.5 2.0 0.1 0.4 0.6 0.1 0.05.0 1.0 0.2 1.1 1.2 0.0 0.710.0 2.0 0.3 2.1 3.4 0.2 1.520.0 3.0 0.4 5.4 6.0 0.4 2.340.0 3.0 0.6 5.1 6.0 0.3 1.9乙酰膽堿40微克/升 10.1 14.6 11.7 14.0 12.7 8.6平均值濃度 平均值 均值標(biāo)準(zhǔn)誤差 數(shù)目(毫升/升) (SEM)1.25 0.08 0.08 62.5 0.53 0.28 65.0 0.70 0.19 610.0 1.58 0.45 620.0 2.92 0.89 640.0 2.82 0.87 6乙酰膽堿40微克/升 11.95 0.86 6
表3試驗(yàn)物質(zhì) STW 5濃度 試驗(yàn) 試驗(yàn) 試驗(yàn) 試驗(yàn) 試驗(yàn) 試驗(yàn)(毫升/升) 1 2 3 4 5 61.25 0.3 0.0 1.8 0.1 0.3 0.32.5 0.3 0.0 2.6 0.0 0.8 0.75.0 0.3 0.2 2.4 0.1 0.8 0.510.0 0.2 0.1 3.2 0.1 1.7 1.120.0 0.2 0.0 2.6 0.3 0.9 1.240.0 0.1 0.0 0.8 0.1 0.1 0.0乙酰膽堿40微克/升 11.8 6.3 12.1 9.9 12.2 5.9平均值 均值標(biāo)準(zhǔn)誤差濃度 平均值 (SEM) 數(shù)目(毫升/升)1.25 0.47 0.25 62.5 0.73 0.36 65.0 0.72 0.32 610.0 1.07 0.46 620.0 0.87 0.36 640.0 0.18 0.11 6乙酰膽堿40微克/升 9.70 1.09 6
表4Fol. Melissae 組合物 STW 5-II n=6Fruct. CarviFlor. ChamomillaeIberis amaraFol. Menthae pip.
前后pH 1.4±0.2 2.2±0.4酸度 22±4 29±5組織組胺 32±5 37±6激發(fā) 36±6 30±7*肥大細(xì)胞 64±6 61±3激發(fā) 68±7 54±6*前列腺素(PGE2) 10±4 17±3**激發(fā) 13±4 12±4胃能動性 5±2 11±3**腸能動性 10±2 11±3**
表5已知產(chǎn)物 (STW5)前后pH 1.4±0.3 1.9±0.4酸度 26±5 29±4組織組胺 37±5 32±4激發(fā) 34±5 24±6**肥大細(xì)胞 61±4 58±5激發(fā) 58±5 44±5**前列腺素(PGE2) 12±3 15±4激發(fā) 14±2 12±3胃能動性 6±4 9±4腸能動性 9±4 14±權(quán)利要求
1.對于張力缺乏或張力減低的平滑肌器官具有增強(qiáng)張力作用的以植物為基礎(chǔ)的藥物的生產(chǎn)方法，其特征在于，它提供了一種組合物，其中含有Iberis amara，優(yōu)選Iberis amara全草(花、種子、葉、莖和根)，特別是以植物提取物或它的內(nèi)含物質(zhì)，作為唯一的活性載體。
2.對于張力減低和張力升高的平滑肌器官具有調(diào)節(jié)張力作用的以植物為基礎(chǔ)的藥物的生產(chǎn)方法，其特征在于，它提供了一種組合物，其中含有Iberis amara，優(yōu)選Iberis amara全草(花、種子、葉、莖和根)，特別是作為植物提取物，或它的內(nèi)含物質(zhì)，和下列一組物質(zhì)中的一種或多種其它成分，優(yōu)選是以植物提取物形式，作為唯一的活性載體，所述一組物質(zhì)由下列物質(zhì)組成Menthae piperitae folium，Matricariae flos，Carvi fructus，Melissae folium，和甘草。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，以植物提取物的形式提供了一種組合物，其中約含15-40%(體積)Iberis amara，10-30%(體積)Menthae piperitae，20-40%(體積)Matricariae，10-30%(體積)Carvi fructus，10-30%(體積)Melissae folium，和10-30%(體積)甘草。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其特征在于，以植物提取物的形式提供了一種組合物，其中約含15%(體積)Iberis amara全草，10%(體積)Menthae piperitae folium，30%(體積)Matricariae flos，20%(體積)Carvi fructus，15%(體積)Melissae folium，和10%(體積)甘草。
5.按照權(quán)利要求1至4的方法，其特征在于，作為植物提取物，使用一種新鮮的植物提取物，特別是Iberis amara。
6.按照權(quán)利要求1至5的方法，其特征在于，在新鮮的植物提取物的情況下，使用大約3至7，優(yōu)選6克10克的浸漬或滲濾的植物與提取物的比例。
7.按照權(quán)利要求1至6的方法，其特征在于，在藥物提取物的情況下，使用大約1.5至5，優(yōu)選3.5克10克的藥物與提取物的比例。
8.按照權(quán)利要求1至7的方法，其特征在于，用一種最終濃度為30-40%(體積)、其余為水的乙醇作為提取劑。
9.通過權(quán)利要求1至8中至少一項(xiàng)的方法得到的藥物作為基礎(chǔ)治療劑的應(yīng)用。
全文摘要
對于張力缺乏或張力減低的平滑肌器官具有增強(qiáng)張力作用的以植物為基礎(chǔ)的藥物。本藥含有Ibcris amara，優(yōu)選Iberis amara全草(花、種子、葉、莖和根)，特別是以植物提取物成它的內(nèi)含物質(zhì)，作為唯一的活性載體。
文檔編號A61P13/02GK1069656SQ92108850
公開日1993年3月10日 申請日期1992年7月29日 優(yōu)先權(quán)日1991年7月29日
發(fā)明者S·N·奧克彭尼伊 申請人:施泰格瓦爾德藥品工廠有限公司