專利名稱：硝酸甘油橡皮膏及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于經(jīng)皮膚給予硝酸甘油的皮膚橡皮膏，由一種載體膜和一種以交聯(lián)丙烯酸酯共聚物為基料含硝酸甘油的膠粘質(zhì)組成。該橡皮膏還包括一層保護膜，在使用橡皮膏之前，即將其貼到皮膚上之前將保護膜撕下來。
已經(jīng)公開了許多用于經(jīng)皮膚給予硝酸甘油的橡皮膏。例如，DE2135533和DE3315272就描述了多層結(jié)構(gòu)并可控制生物活性物質(zhì)輸出的橡皮膏。按照不同的機理釋放硝酸甘油，有的由一種單層貯器通過一種控制膜(DE2135533)，有的則通過多層貯器的特別構(gòu)造(DE3315272)。由于多層皮膚膏由于制造復雜而相當昂貴，人們近年來開發(fā)了除載體膜外只由一層拼成的橡皮膏。為了容納足夠量的硝酸甘油，并能夠再向皮膚輸出足夠量的硝酸甘油，人們開發(fā)了有不同活性物質(zhì)容量、活性物質(zhì)輸出和在皮膚的粘附性等性質(zhì)的各種自貼式膠粘質(zhì)。作為例子，這里列舉GB-A2095108、DE-OS3231400、GB-A2086224、EP-A0062682、EP85903926.5、EP86902978.5、EP0285550.EP0272562、US4608249和DE-PS3200369。按照所用的材料和交聯(lián)度的不同，這些橡皮膏具有各種不同的硝酸甘油容量和輸出能力，并表現(xiàn)出不同的皮膚粘附能力。不同的皮膚承受性同樣起重要的作用。有些橡皮膏含有用來提高經(jīng)表皮傳質(zhì)能力的輔助材料(稱為吸收加速劑)。
本發(fā)明的任務(wù)是制造一種經(jīng)皮膚給予硝酸甘油的皮膚橡皮膏，其特征在于使用了一種粘合劑，該粘合劑不僅有盡可能高的硝酸甘油容量，而且也有高輸出能力，因此對于每天所必需的釋放量可保持小的橡皮膏釋放面積，并由此使得橡皮膏的成本盡可能低。同時，通過使用特殊的膠粘劑，應該簡化制造過程，減低成本并省去添加吸收加速劑。這種配藥過程的簡化同時可減少皮膚刺激和/或膠粘質(zhì)中硝酸甘油濃度不可控變化的危險性，這種危險在吸收加速劑由膠粘質(zhì)滲透進皮膚時可伴隨發(fā)生。
本發(fā)明的用于經(jīng)皮給予硝酸甘油的皮膚橡皮膏由一層載體薄膜、一層以交聯(lián)丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物為基料的含硝酸甘油的膠粘質(zhì)和一層通常可撕去的保護膜構(gòu)成，其特征在于，如下這樣制備含硝酸甘油的膠粘質(zhì)，第一階段，使由21至40%(重量)醋酸乙烯酯、55至70%(重量)丙烯酸C2-8-烷基酯和3至10%(重量)的丙烯酸C2-4-羥基烷基酯組成的混合物(混合物中為100%(重量)的單體)在一種有機溶劑中進行一種游離基的聚合，然后在第二階段使一種常見交聯(lián)劑在一種有機溶劑中和對于所需的橡皮膏用途必要量的硝酸甘油必要時在一種有機溶劑中相混合，最后在第三階段使得到的混合物及一定的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物在一附加階段加熱交聯(lián)并除去所加的有機溶劑及溶劑混合物，通過以特殊的方式對特定的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物進行追補和附加交聯(lián)，使含有的硝酸甘油“裝入”膠粘質(zhì)中。丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物的相對粘度為3.0至4.2。
優(yōu)選使單體混合物除醋酸乙烯酯外還含有2-乙基己基丙烯酸酯和羥基乙基丙烯酸酯。優(yōu)選使特殊的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物與一種尤其是占共聚物重量0.3至3%(重量)的由聚鈦酸丁酯和/或乙酰丙酮化鈦組成的鈦酸酯進行如下的交聯(lián)。
制備本發(fā)明的橡皮膏工藝的特征在于，將對于橡皮膏所需用途必要量的硝酸甘油和含有一種交聯(lián)劑或常見混合交聯(lián)劑的一種由21至40%(重量)醋酸乙烯酯、55至70%(重量)丙烯酸C2-8-烷基酯和3至10%(重量)丙烯酸C2-4-羥基烷基酯組成的單體混合物進行游離基聚合后得到的共聚物的溶液以所需的厚度涂到橡皮膏的保護層上，加熱脫去溶劑或混合溶劑，并附加交聯(lián)這種特殊的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物。
優(yōu)選方法的特征在于，使丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物、硝酸甘油和交聯(lián)劑溶于一種溶劑中，該溶劑含有20至40%(重量)的乙醇或一種乙醇-甲醇混合物，并有一種40至60%的由特定的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物、交聯(lián)劑和硝酸甘油組成的混合固體組分。
實施例本發(fā)明經(jīng)皮膚使用硝酸甘油的皮膚橡皮膏的制備方法，其數(shù)量說明以附著面積為100m2為基準。
在強烈混合條件下，向16.00Kg 40%(G/G)的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物溶液中緩慢加入4.00Kg油狀形式的硝酸甘油。隨后攪拌使混合均勻。在這種膠粘溶液中形成一種20%(G/G)的硝酸甘油溶液。
丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物這樣制得從112g醋酸乙烯酯、270g 2-乙基己基丙烯酸酯、20g羥基乙基丙烯酸酯、1.4g偶氮二異丁腈和407g醋酸乙酯的總量中，向115g醋酸乙酯加入112g醋酸乙烯酯、39g2-乙基己基丙烯酸酯、3g羥基乙基丙烯酸酯和0.5g偶氮二異丁腈，加熱至回流。在恒定回流條件下，在4小時時間內(nèi)加入這些組合的剩余部分。聚合結(jié)束后，將混合物冷卻至室溫。得到的膠粘聚合物溶液在25℃時的粘度為5300mpa.s，用一種Brookfield粘度計測量，溶液的固體組分占47.9%，相比粘度為3.1。
向該溶液中加入1.35乙酰丙酮鈦和足量的乙醇或乙醇-醋酸乙酯混合物，以使將產(chǎn)物中的固體含量調(diào)節(jié)到40%。
例1將上述含20%(G/G)硝酸甘油的膠粘溶液涂到一層100μm厚的硅酮化的聚酯薄膜上，使其在除去溶劑后得到一層單位面積重量為92g/m2的膜片。用一層19μm厚的聚酯薄膜覆蓋該膜片，并沖割成接觸面積為16qcm的橡皮膏(

圖1和2)。一塊這樣制備的重420mg的皮膚橡皮膏含有55mg硝酸甘油。
為了評價在活體外的活性物質(zhì)釋放性能，將一塊沖割面積為3.14qcm的橡皮膏在一個改性的Franz擴散小室內(nèi)(見Chien，Yie W.，今日藥品23卷，11期(1987)625-646頁)固定到無毛鼠的皮膚標本上。
緊接著用18.00ml等張的磷酸鹽緩沖液(32±0.5℃)無氣泡地澆灌到小室中，并恒溫在32±0.5℃。在2，4，6和24小時后，將該釋放介質(zhì)換成新鮮的、恒溫到32±0.5℃的溶液。對取出的溶液進行HPLC色譜分析(＝高效液相色譜分析)(文獻Pharm.Biol.4，32(1981))，測定其硝酸甘油含量。圖3為用這種方法測出的16qcm大的橡皮膏的釋放曲線。
平均硝酸甘油釋放率(±S.D.)為(n＝3)
2小時后 2.32±0.56mg/16qcm4小時后 4.42±1.00mg/16qcm6小時后 6.43±1.33mg/16qcm24小時后 18.74±2.43mg/16qcm例2向上述含20%(G/G)硝酸甘油的膠粘溶液再加入0.8%(G/G)乙酰丙酮鈦(制造商Dynamit Nobel(荷蘭，B.V.，在異丙醇中形成的75%(G/G)的溶液)，以聚丙烯酸酯膠粘溶液中40%(G/G)的固體組分另加硝酸甘油為基準計算，并均化該混合物。將該溶液涂到一層100μm厚的硅酮化聚酯膜上，使得脫除溶劑后得到一層單位面積重量為93g/m2的膜片。用一層19μm厚的聚酯膜覆蓋該膜片，并沖割成接觸面積為16qcm的橡皮膏(圖1和2)。這樣制成的一塊重量為420mg的皮膚橡皮膏含55mg硝酸甘油。
相應于例1中的方法進行活性物質(zhì)釋放。對應的釋放曲線同樣在圖3中示出。
平均硝酸甘油釋放率(±S.D.)為(n＝3)2小時后 0.54±0.20mg/16qcm4小時后 1.20±0.37mg/16qcm6小時后 1.78±0.53mg/16qcm24小時后 6.60±1.56mg/16qcm例3將上述含20%(G/G)硝酸甘油的膠粘溶液涂到100μm厚的硅酮化聚酯膜上，除去溶劑后，得到一層單位面積重量為64g/m2的膜片。用一層19μm厚的聚酯膜覆蓋該膜片，并沖割成接觸面積為16qcm的橡皮膏(圖1和2)。這樣制成的一塊重360mg的皮膚橡皮膏含40mg硝酸甘油。按例1的方法進行活性物質(zhì)釋放。圖3同樣示出了得到的相應的釋放曲線。
平均的硝酸甘油釋放率(±S.D.)為(n＝3)2小時后 1.27±0.29mg/16qcm4小時后 2.48±0.48mg/16qcm6小時后 3.56±0.60mg/16qcm24小時后 10.79±0.82mg/16qcm。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮膚給予硝酸甘油的皮膚橡皮膏的制備方法，橡皮膏由一層載體膜、一層以丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物為基料含硝酸甘油的膠粘質(zhì)和一層用前可撕去的保護膜組成，其特征在于，使一種由21至40%(重量)醋酸乙烯酯、55至70%(重量)丙烯酸C2-8-烷基酯和3至10%(重量)丙烯酸C2-4羥基烷基酯(以所用單體混合物重量為100%)組成的單體混合物在一種有機溶劑中進行游離基聚合，將制得的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物的含對于所需橡皮膏應用必要量硝酸甘油和一種交聯(lián)劑的溶液以所需的厚度涂到橡皮膏的保護膜上，加熱除去溶劑或溶劑混合物，使特定的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯進行交聯(lián)，然后蓋上載體膜，并將橡皮膏切成和/或沖割成所需的大小。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，丙烯酸C2-4-羥基烷基酯是羥乙基丙烯酸酯。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是，除2-羥基乙基丙烯酸酯以外的丙烯酸C2-8-烷基酯是丙烯酸乙酯。
4.權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其特征是，交聯(lián)劑是一種鈦酸酯或一種鈦酸酯混合物。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其特征是，用0.3至3%(重量)的鈦酸酯或鈦酸酯混合物進行交聯(lián)，這些重量百分數(shù)是以含交聯(lián)劑的、通過游離基聚合得到的共聚物的重量為基準計算的。
6.權(quán)利要求4和5中之一所述的方法，其特征是，交聯(lián)劑是乙酰丙酮鈦和/或聚鈦酸丁酯。
7.權(quán)利要求1至6中一或多項所述的方法，其特征是，使特定的丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物、硝酸甘油和交聯(lián)劑共同溶于一種溶劑混合物中，該混合物含有20至40%(重量)乙醇或乙醇-甲醇混合物，其由特定丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物、交聯(lián)劑和硝酸甘油組成的固體組分占40至60%(重量)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮膚給予硝酸甘油用的皮膚橡皮膏，除了一層載體膜和一層可撕去的保護膜以外，由一種以交聯(lián)丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物為基料并含硝酸甘油的膠粘質(zhì)組成，其用于聚合的單體混合物含有21至40％(重量)醋酸乙烯酯、55至70％(重量)丙烯酸C
文檔編號A61P9/08GK1072093SQ9210569
公開日1993年5月19日 申請日期1992年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1991年6月10日
發(fā)明者狄特·布特尼爾, 寒寧·諾白爾多夫, 汗-米·沃爾夫, 萊尼爾·赫夫曼, 萊·麥科尼, 羅·皮·克來恩 申請人:舒沃茨藥物股份公司, Lts羅曼特拉貝系統(tǒng)兩合股份公司