專利名稱：新的核苷磷脂衍生物、它們的制法及其作為抗病毒藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新的核苷磷脂衍生物、它們的制備方法以及它們作為抗病毒藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明的新的核苷磷脂衍生物是具有下式的化合物，以及它們的互變異構(gòu)體及其與無機(jī)酸和堿、有機(jī)酸和堿一起生成的生理上可接受的鹽，
其中R1為含有8～15個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，并且該烷基可任意地由1個或多個選自以下一組的基團(tuán)取代苯基、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基亞硫?；駽1-C6烷基磺?；?，
R2為含有8～15個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，并且該烷基可任意地由1個或多個選自以下一組的基團(tuán)取代苯基、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷基磺酰基;
R3為氫原子或羥基;
R4和R5在所有的情況下均為氫原子，或者取代基R4和R5之一為鹵原子、羥基、氰基或疊氮基，或者R3和R4可以代表在C-2′和C-3′之間的一個另外的鍵，n為0、1或2，B代表一個下述基團(tuán)1.
其中R6為氫或鹵原子，或?yàn)樽疃嗪?個碳原子的烷基;
2.
其中R7為氫或鹵原子，或?yàn)樽疃嗪?個碳原子的烷基;
3.
其中R8為氫或鹵原子、羥基或氨基，或?yàn)樽疃嗪?個碳原子的烷基基;
4.
其中R9為氫原子或氨基;
R10為氫或鹵原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基，或者為可由1個或2個C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基C2-C6烷基和/或C2-C6環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳基烷基取代的氨基，并且在芳基或雜芳基部分可任意地由1個或多個羥基、甲氧基或烷基或由鹵素取代，或者R10為可由一個或兩個烷基或烷氧基任意取代的烯丙基;
由于通式(Ⅰ)化合物含有不對稱碳原子，因此本發(fā)明還包括所有具有旋光性的化合物以及這些化合物的外消旋混合物。
在J.Biol.Chem.，265，6112/1990中敘述了脂核苷酸的制備和作為抗病毒藥物的應(yīng)用。但是，文獻(xiàn)中只有用脂肪酸酯與已知核苷類化合物(如AZT和ddC)偶聯(lián)的二肉豆蔻酰磷脂酰和二棕櫚酰磷脂酰類化合物合成和研究的報道。
在J.Med.Chem.，33，1380/1990中敘述了硫醚類脂類與胞苷二磷酸酯的核苷共軛物，該類化合物具有抗腫瘤作用，并可以用于腫瘤學(xué)。
在Chem.Pharm.Bull.，36，209/1988中敘述了具有抗白血病作用的5′-(3-SN-磷脂酰)-核苷類化合物，及其在具有轉(zhuǎn)移酶作用的磷脂酶D存在下從相應(yīng)核苷和膽堿磷酸的酶合成。
尤其是在Tetrahedron Lett.，28，199/1987和Chem.Pharm.Bull.，36，5020/1988中還敘述了脂核苷酸的酶合成。
本發(fā)明的化合物還具有有價值的藥理作用。尤其是本發(fā)明化合物適用于治療和預(yù)防由DNA病毒〔例如單純皰疹病毒、細(xì)胞巨化病毒、乳多空病毒、水痘-帶狀皰疹病毒和愛潑斯坦-巴爾病毒)和RNA病毒(例如披膜病毒)，特別是由反錄病毒(例如腫瘤病毒HTLVⅠ和Ⅱ)以及慢病毒維斯那和人免疫缺陷病毒HIV1和2所引起的感染。
通式(Ⅰ)化合物似乎尤其適用于治療人體中反錄病毒HIV感染的臨床癥狀，例如持續(xù)性淋巴腺增殖腫大(簡稱PGL)、艾滋病相關(guān)綜合癥(簡稱ARC)的早期以及典型的臨床愛滋病。
令人驚奇的是，我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通式(Ⅰ)化合物在特異病毒DNA和RNA轉(zhuǎn)錄的時期可以抑制DNA和RNA病毒的增殖，該類化合物通過抑制逆轉(zhuǎn)錄酶而影響反錄病毒的增殖(參見Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，1911/1986和Nature，325，773/1987)。尤其具有治療意義的是它們具有抑制HIV病毒(引起免疫缺陷疾病-艾滋病)的作用。目前，只有3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(見公布的聯(lián)邦德國專利說明書DE-A-3608606)被允許用于AIDS患者的治療。但是，在被治療的患者中大約50%由于3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷對骨髓的某些毒副作用而不得不輸血。通式(Ⅰ)化合物決沒有這些缺點(diǎn)。后者具有抗病毒作用，而在作為藥物的劑量下沒有細(xì)胞毒的副作用。
本發(fā)明化合物及其藥用制劑還可以與治療和預(yù)防上述感染的其他藥物一起應(yīng)用。這些藥物包括用于治療或預(yù)防HIV感染或者伴有相應(yīng)癥候群的疾病的其它藥劑，如3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷，2′，3′-二脫氧核苷類，如2′，3′-二脫氧胞苷、2′，3′-二脫氧腺苷和2′，3′-二脫氧肌苷，無環(huán)核苷類如無環(huán)鳥苷，干擾素類如A-干擾素，腎排泄抑制劑如4-(二丙基氨磺?；?苯甲酸，核苷運(yùn)輸抑制劑如潘生丁，以及免疫調(diào)節(jié)劑如白介素Ⅱ，或刺激因子如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞因子。本發(fā)明化合物與所述的其他藥物可以以單一制劑或二個獨(dú)立的制劑服用，或者可以在不同的時間服用，以便獲得協(xié)同作用。
作為通式(Ⅰ)化合物可能的鹽，特別優(yōu)選的有磷酸酯基團(tuán)的堿金屬鹽、堿土金屬鹽和銨鹽。作為堿金屬鹽，較好的有鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽。作為堿土金屬鹽，特別好的有鎂鹽和鈣鹽。本發(fā)明的銨鹽應(yīng)理解為含有銨離子的鹽，該銨離子可被最多4個含有最多4個碳原子的烷基和/或芳烷基并且最好是芐基取代。取代基可以是相同的，或者是不同的。
通式(Ⅰ)化合物可以含有堿性基團(tuán)，并且尤其是氨基，應(yīng)用合適的酸可以將它們轉(zhuǎn)變成酸加成鹽。為此目的可以應(yīng)用的酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸或甲磺酸。
在通式(Ⅰ)中，R1優(yōu)選為直鏈的C10-C14烷基，它們還可以由C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代。特別是，R1可以為癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基或十四烷基。作為R1的C1-C6烷氧基取代基，較好的是甲氧基、乙氧基、丁氧基和己氧基。如果R1由C1-C6烷硫基取代，那么它們尤其可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基或己硫基，n為0、1或2。
R2優(yōu)選為直鏈的C10-C14烷基，它們也可以由C1-C6烷氧基或者由C1-C6烷硫基取代。特別是，R2可以為癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基或十四烷基。作為R2的C1-C6烷氧基取代基，較好的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和己氧基。
如果R2由C1-C6烷硫基取代，那么它們尤其可以是甲硫基、乙硫基、丁硫基或己硫基。
在所有的情況下R4和R5最好為氫原子，或者這兩個取代基中之一最好為氰基或疊氮基或者為鹵原子，例如氟、氯、溴或碘。
特別優(yōu)選的化合物是其中R3和R4為氫原子，R5為氰基或疊氮基或氟原子，或者R5為氫原子，而R3和R4代表在C-2′和C-3′之間的另一鍵的式(Ⅰ)化合物。
在通式(Ⅰ)的堿基B中，取代基R6和R7優(yōu)選為氫原子或甲基、乙基、丙基或丁基，或者為鹵原子，如氟、氯、溴或碘。特別優(yōu)選的R6或R7是氫、氯或溴原子，或者為甲基或乙基。
取代基R8優(yōu)選是氫原子、甲基、乙基、丙基或丁基、氨基或鹵原子，如氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選氯或溴原子。
R10優(yōu)選為氫、氟、氯或溴原子、C1-C6烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或己氧基)、C1-C5烷硫基(尤其是甲硫基、乙硫基、丁硫基或己硫基)，或者是可以由下述基團(tuán)一或二取代的氨基C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丁基或己基)、羥基-C2-C5烷基(例如羥乙基、羥丙基、羥丁基或羥己基)、C3-C6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、芳基(最好為苯基)或芳烷基(尤其是芐基)，其中芳基和芳烷基可任意地由1個或多個下述取代基取代羥基或甲氧基、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或己基)或鹵原子(例如氟、氯或溴)。上述氨基也可以由雜芳基烷基或雜芳基(例如特別是噻吩基、呋喃基或吡啶基)取代。雜芳基烷基應(yīng)理解為尤其是噻吩甲基、呋喃甲基和吡啶甲基。
在上述通式(Ⅰ)的脂核苷酸中，優(yōu)選的偶合核苷類化合物包括2′，3′-二脫氧-3′-疊氮尿苷2′，3′-二脫氧肌苷2′，3′-二脫氧鳥苷2′，3′-二脫氧胞苷2′，3′-二脫氧腺苷3′-脫氧胸苷2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫-N6-(0-甲基芐基)-腺苷2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫-N6-(2-甲基丙基)-腺苷2′，3′-二脫氧-3′-疊氮基鳥苷-3′-脫氧-3′-疊氮基胸苷2′，3′-二脫氧-3′-氟-5-氯尿苷
3′-脫氧-3′-氟胸苷2′，3′-二脫氧-3′-氟腺苷-2′，3′-二脫氧-3′-氟-2，6-二氨基嘌呤核苷2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫胞苷3′-脫氧-2′，3′-二脫氫胸苷3′-脫氧-3′-疊氮基胸苷。
通式(Ⅰ)化合物可以按照下述方法之一進(jìn)行制備1.于惰性溶劑(如甲苯)中，在磷酰氯、磷酸酯和叔氮堿(如吡啶或三乙胺)存在下，使通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)，
其中R1、R2和n的定義同上，
其中R3′為氫原子或?yàn)橛靡话愕难醣Ｗo(hù)基保護(hù)的羥基，在所有的情況下R4′和R5′均為氫、鹵原子、疊氮基或氰基，或者R4′和R5′之一為用一般的氧保護(hù)基保護(hù)的羥基，或者R3′和R4′代表一個另外的鍵，B的定義同上，在水解之后，如果需要，可以用核苷化學(xué)中常用的方法脫去上述氧保護(hù)基;或者2.在惰性溶劑(如氯仿)中，在磷脂酶D和合適的緩沖劑存在下，使通式(Ⅳ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，
其中R1、R2和n的定義同上，在通式(Ⅲ)中R3′、R4′、R5′和B的定義同上，在反應(yīng)進(jìn)行之后，如果需要，可以用核苷化學(xué)中常用的方法脫去上述氧保護(hù)基。
制備通式(Ⅱ)和(Ⅳ)化合物的方法在Lipids，22，947/1987和公布的聯(lián)邦德國專利說明書DE-A-3039629中已有敘述。
制備通式(Ⅲ)化合物的方法已有敘述，例如在公布的歐洲專利說明書EP-A-0，286，028和國際專利說明書WO 90/08147中已經(jīng)敘述。
類似于通式(Ⅰ)化合物的化合物在公布的歐洲專利說明書EP-A-0，350，287中已經(jīng)敘述。但是，僅敘述了丙三醇的1，2-二酯。
用于治療病毒感染的含有通式(Ⅰ)化合物的藥物可以以液體或固體制劑形式通過經(jīng)腸或非經(jīng)胃腸的途徑服用。因此，可以應(yīng)用一般的服用劑型，例如片劑、膠囊劑、糖丸劑、糖漿劑、溶液劑或懸浮劑。作為注射劑介質(zhì)，最好用水，水中含有在注射溶液劑中常用的添加劑，例如穩(wěn)定劑、增溶劑和緩沖劑。該類添加劑包括例如酒石酸鹽和檸檬酸鹽緩沖液、乙醇、配合物形成劑(如乙二胺四乙酸及其無毒的鹽)以及調(diào)節(jié)粘稠度用的高分子量聚合物(如液態(tài)聚氧乙烯)。作為注射溶液劑的液體媒介物質(zhì)必須是無菌的，并且最好是裝在安瓿中。固體載體物質(zhì)包括淀粉，乳糖，甘露糖醇，甲基纖維素，滑石，高度分散的硅酸，高分子量的脂肪酸(如硬脂酸)，明膠，瓊脂，磷酸鈣，硬脂酸鎂，動物和植物脂肪，高分子量固體聚合物，如聚乙二醇等。適用于口服給藥的組合物，如果需要，可以含有芳香劑和/或甜味劑。
劑量隨各種因素而定，如給藥的方式、種屬、年齡和各人的健康狀況。本發(fā)明化合物通常服用的劑量為每天每千克體重0.1～100mg，0.2～80mg較好。最好將每天劑量分成2～5次服用，在該情況下每次服用有效物質(zhì)含量為0.5～500mg的片劑1～2片。該片劑也可以是延效的，在該情況下服用的次數(shù)可以減為每天1～3次。延效片劑的有效物質(zhì)含量可以為2～1000mg。也可以通過連續(xù)輸注的方式給予有效物質(zhì)，在該情況下每天5～1000mg的劑量通常是足夠的。
除了在下述實(shí)施例中提到的化合物和在權(quán)利要求書中陳述的所有定義的取代基通過組合得到的化合物之外，在本發(fā)明的定義中下述化合物也是優(yōu)選的。
1.(2′，3′-二脫氧-3′-氟-5-氯尿苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯2.(3′-脫氧-3′-疊氮基胸苷)-5′-磷酸(3-十二烷基亞硫酰基-2-癸氧基)-丙基酯3.(3′-脫氧-3′-疊氮基胸苷)-5′-磷酸(3-十二烷基磺?；?2-癸氧基)-丙基酯4.(2′，3′-二脫氧胞苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯5.(2′，3′-二脫氧肌苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯6.(2′，3′-二脫氧鳥苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯7.(2′，3′-二脫氧腺苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯8.(3′-脫氧胸苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯9.(3′-脫氧-2′，3′-二脫氫胸苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯10.(3′-脫氧-3′-氟胸苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯11.(2′，3′-二脫氧-3′-疊氮基鳥苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯12.(2′，3′-二脫氧-3′-氟-2，6-二氨基嘌呤-核苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯
13.〔2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫-N6-(2-甲基丙基)腺苷〕-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯14.〔2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫-N6-(0-甲氧芐基)-腺苷〕-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯15.(2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫胞苷)-5′-磷酸(3-癸硫基-2-十二烷氧基)-丙基酯16.(2′，3′-二脫氧-3′-氟腺苷)-5′-磷酸(3-十一烷硫基-2-十二烷氧基)-丙基酯17.(2′，3′-二脫氧-3′-疊氮基尿基)-5′-磷酸(3-癸基磺?；?2-十二烷氧基)-丙基酯18.(2′，3′-二脫氧胞苷)-5′-磷酸(3-癸硫基-2-癸氧基)-丙基酯19.(2′，3′-二脫氧肌苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-十二烷氧基)-丙基酯20.(3′-脫氧-3′-疊氮基胸苷)-5′-磷酸(3-十四烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯21.(3′-脫氧-3′-疊氮基胸苷)-5′-磷酸(3-十五烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯22.(2′，3′-二脫氧肌苷)-5′-磷酸(3-十三烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯23.(2′，3′-二脫氧肌苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-辛氧基)-丙基酯為了詳細(xì)說明本發(fā)明，給出以下實(shí)施例。
實(shí)施例1a
(3′-脫氧-3′-疊氮基胸苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯于0℃在氮?dú)夥障?，?.25g(3mmole)3-十二烷硫基-2-癸氧基丙-1-醇和1.2ml(8.6mmole)三乙胺的40ml無水乙醚溶液中滴加0.42ml(4.5mmole)磷酰氯，隨后攪拌45min。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，再滴加800mg(3mmole)3′-脫氧-3′-疊氮基胸苷(AZT)在15ml無水乙醚和20ml無水甲苯混合液中的溶液，接著攪拌回流6h(TLC監(jiān)測)。
冷卻后向反應(yīng)混合物中加入50ml水，將混合物劇烈攪拌2h，然后分出有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。用二氯甲烷/甲醇(9∶1 V/V)為洗脫劑，將殘余物經(jīng)硅膠60制備柱層析純化。得540mg(為理論值的24%);mp.187℃(熔結(jié))，220～223℃(分解，變成棕色);31P-NMR＝0.59ppm。
實(shí)施例1b(3′-脫氧-3′-疊氮基胸苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯按與Chem.Pharm.Bull.，36，5020/1988所述類似的方法，將2mmole AZT和5000U磷脂酶D懸浮于4ml乙酸鈉緩沖液/氯化鈣中，并與6mmole 3-十二烷硫基-2-癸氧基丙基-1-磷酸單膽堿酯的160ml氯仿溶液混合，加熱至45℃并保持8h。然后反應(yīng)混合物用無水硫酸鈉干燥，于真空下除去溶劑。殘余物與實(shí)施例1a一樣經(jīng)柱層析純化。產(chǎn)率為理論值的51%。所得產(chǎn)物與實(shí)施例1a相同(具有相同的mp.，TLC，1H-和31P-NMR)。
實(shí)施例2(3′-脫氧-3′-疊氮基胸苷)-5′-磷酸(3-十一烷硫基-2-十一烷氧基)-丙基酯按與實(shí)施例1a類似的方法制備;產(chǎn)率為理論值的27%;mp.218～222℃(分解)。
實(shí)施例3〔2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫-N6-(0-甲基芐基)-腺苷〕-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯將680mg(1.37mmole)磷酸(3-十二烷硫基-2-癸基)-丙基酯置于20ml無水吡啶中，并與337mg(1mmole)2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫-N6-(0-甲基芐基)-腺苷混合，加入1.37g(6.7mmole)DCC后在環(huán)境溫度下攪拌24h(TLC監(jiān)測)。然后在真空下除去吡啶，將殘余物懸浮于乙醚中，過濾出不溶解的尿素。從濾液中蒸除溶劑，用二氯甲烷/甲醇(95∶5 V/V)為洗脫劑，經(jīng)硅膠60柱層析純化殘余物。得220mg(為理論值的26%);Rf＝0.68(二氯甲烷/甲醇/水 13∶5∶0.8 V/V/V)。
實(shí)施例4(3′-脫氧-3′-疊氮基胸苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯按與實(shí)施例3類似的方法，將13.5g磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯、5.4g AZT和27g DCC置于350ml無水吡啶中，在室溫下攪拌30h，用上述方法純化，得到相應(yīng)的脂核苷酸，產(chǎn)率為理論值的62%(分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例1相同)。
實(shí)施例5(3′-脫氧胸苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯按類似于實(shí)施例3的方法，將1.3g磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯、500mg 3′-脫氧胸苷和2.6g DCC置于40ml無水吡啶中，在環(huán)境溫度下攪拌24h，并經(jīng)層析純化，得到相應(yīng)的脂核苷酸，產(chǎn)率為理論值的51%;Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇/水 12∶5∶0.8 V/V/V)。
實(shí)施例6(2′，3′-二脫氧肌苷)-5′-磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯按類似于實(shí)施例3的方法，將1.3g磷酸(3-十二烷硫基-2-癸氧基)-丙基酯、500mg 2′，3′-二脫氧肌苷和2.6g DCC置于40ml無水吡啶中，在環(huán)境溫度下攪拌40h，并經(jīng)層析純化，得到相應(yīng)的脂核苷酸，產(chǎn)率為理論值的61%;Rf＝0.38(二氯甲烷/甲醇/水 13∶5∶0.8 V/V/V)。
權(quán)利要求
1.具有通式(Ⅰ)的化合物、它們的互變異構(gòu)體以及它們與無機(jī)酸、有機(jī)酸和堿形成的各種生理上可接受的鹽，
其中R1為含有8～15個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，并且該烷基可以任意地由1個或多個選自以下一組的基團(tuán)取代苯基、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基磺?；駽1-C5烷基磺?；?，R2為含有8～15個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烷基，并且該烷基可以任意地由1個或多個選自以下一組的基團(tuán)取代苯基、鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷基磺?；籖3為氫原子或羥基，R4和R5各自為氫原子，或者取代基R4和R5之一為鹵原子、羥基、氰基或疊氮基，或者R3和R4可以代表在C-2′和C-3′之間一個另外的鍵，n為0、1或2，B代表一個下述基團(tuán)1.)
其中R6為氫或鹵原子，或?yàn)楹凶疃?個碳原子的烷基，2.)
其中R7為氫或鹵原子，或?yàn)楹凶疃?個碳原子的烷基，3.)
其中R8為氫或鹵原子、羥基或氨基，或?yàn)楹凶疃?個碳原子的烷基，4.)
其中R9為氫原子或氨基，R10為氫或鹵原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基，或者為由1個或2個C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基-C2-C6烷基和/或C3-C6環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳基烷基取代的氨基，其中在芳基和雜芳基部分可以任意地由1個或多個羥基、甲氧基或烷基或鹵原子取代，或者R10為可任意地被1個或2個烷基或烷氧基取代的烯丙基。
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為C10-C14烷基。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2為C8-C12烷基。
4.按照上述權(quán)利要求中任意一項所述化合物，其中下式基團(tuán)
系選自以下一組基團(tuán)中的一個2′，3′-二脫氧-3′-疊氮基尿苷，2′，3′-二脫氧肌苷，2′，3′-二脫氧鳥苷，2′，3′-二脫氧胞苷，2′，3′-二脫氧腺苷，3′-脫氧胸苷，2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫-N6-(0-甲基芐基)-腺苷，2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫-N6-(2-甲基丙基)-腺苷，2′，3′-二脫氧-3′-疊氮基鳥苷-3′-脫氧-3′-疊氮基胸苷，2′，3′-二脫氧-3′-氟-5-氯尿苷，3′-脫氧-3′-氟胸苷，2′，3′-二脫氧-3′-氟腺苷-2′，3′-二脫氧-3′-氟-2，6-二氨基嘌呤-核苷，2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫胞苷，3′-脫氧-2′，3′-二脫氫胸苷和3′-脫氧-3′-疊氮基胸苷。
5.按照權(quán)利要求1～3中任意一項所述的化合物，其中R2為癸基，R1為十二烷基，下式基團(tuán)
系選自以下一組基團(tuán)中的一個2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫-N6-(0-甲基芐基)-腺苷，3′-脫氧-3′-疊氮基胸苷，3′-脫氧胸苷和2′，3′-二脫氧肌苷。
6.按照權(quán)利要求1所述的上面已具體舉例說明的化合物。
7.以本身已知的方法制備權(quán)利要求1所述通式(Ⅰ)化合物的方法，其中(1)于惰性溶劑中，在磷酰氯和磷酸酯及叔氮堿存在下，使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，在水解進(jìn)行后，如果需要，用核苷化學(xué)中常用的方法將氧保護(hù)基脫去，
其中R1、R2和n的定義同權(quán)利要求1，
其中R3′為氫原子或用已知的氧保護(hù)基保護(hù)的羥基，R4′和R5′各自為氫、鹵原子、疊氮基或氰基，或者取代基R4′和R5′之一為用已知氧保護(hù)基保護(hù)的羥基，或者R3′和R4′代表一個另外的鍵，B的定義同權(quán)利要求1，或者(2)于惰性溶劑中，在磷脂酶D和合適的緩沖劑存在下，使通式(Ⅳ)化合物與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，在反應(yīng)進(jìn)行之后，如果需要，可以用核苷化學(xué)中常用的方法將氧保護(hù)基脫去，并且如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)變成生理上可接受的鹽，
其中R1、R2和n與權(quán)利要求1中的定義相同，在通式(Ⅲ)中的R3′、R4′和R5′具有上述給定的意義，B與權(quán)利要求1中的定義相同。
8.制備權(quán)利要求1所述通式(Ⅰ)化合物的方法，該方法基本上如上文所述和舉例說明。
9.按照權(quán)利要求7或8制備的權(quán)利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物。
10.含有至少一種權(quán)利要求1～6中任意一項所述化合物和常用載體及輔助物質(zhì)的藥物。
11.權(quán)利要求1～6中任何一項所述化合物在生產(chǎn)用于治療病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的通式I所示的核苷類磷脂衍生物、它們的互變異構(gòu)體以及它們與無機(jī)酸、有機(jī)酸和堿形成的各種生理上可接受的鹽，本發(fā)明還提供了制備上述通式I化合物的方法，以及含有通式I化合物的藥物。式I中各基團(tuán)的定義如說明書中所述。
文檔編號A61P31/12GK1059149SQ9110581
公開日1992年3月4日 申請日期1991年8月20日 優(yōu)先權(quán)日1990年8月20日
發(fā)明者H·齊爾希, H·萊納特, A·默頓斯, D·赫爾曼 申請人:曼海姆泊靈格股份公司