專利名稱：用作c的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-取代的17β-(環(huán)丙基氨基)雄甾-5-烯-3β-醇及其它的相關(guān)化合物，還涉及應(yīng)用上述化合物治療與雄性激素有關(guān)病癥的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及下述通式的一組化合物
式中R是氫或甲基;R1是氫、C1-4的烷基或環(huán)丙基;且Q是
式中Z是＝O、β-OH或β-OZ′，其中Z′是1-10個(gè)碳原子的鏈烷?；蛉〈腃2-4鏈烷?；?，其中的取代基是環(huán)戊烷或苯;Y′是氫或鹵素;且Y″是甲基或鹵素。在上面的結(jié)構(gòu)式中，Z是二價(jià)的基團(tuán)，在這些定義中Z僅是單一取代基(β)，第二個(gè)價(jià)鍵被氫占有。含1-10個(gè)碳原子的鏈烷?；鶊F(tuán)實(shí)例有乙?；⒈；⒍□；凸秕；?取代的C2-4鏈烷?；鶊F(tuán)實(shí)例是環(huán)戊烷丙?；捅奖；Ｉ鲜鰞?yōu)選的鹵原子是氟、氯或溴。優(yōu)選的化合物Q結(jié)構(gòu)為Ⅰ，更具體地說，這些化合物中Q為結(jié)構(gòu)Ⅰ且Y′和Y″都是鹵素。更為優(yōu)選的化合物是那些Q為結(jié)構(gòu)Ⅰ且Y′和Y″都是氟。
對于本發(fā)明來說，上述化合物與適于藥用的酸形成酸加成鹽與上述胺的效果相同。這些鹽可以是無機(jī)酸的鹽、有機(jī)羧酸鹽和有機(jī)磺酸鹽。無機(jī)酸有氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和其它的酸;有機(jī)羧酸有乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、順丁烯二酸、丁二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸和二羥基馬來酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、肉桂酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、苯乙醇酸和其它的酸;有機(jī)磺酸有甲磺酸和P-甲苯磺酸。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，具體實(shí)例的化合物如下17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯-3β-醇。
4，4-二氟-17β-(1-甲基環(huán)丙基氨基)雄甾-5-烯-3β-醇。
3β-乙酰氧基-17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯。
4，4-二氟-17β-〔N-甲基(環(huán)丙基氨基)〕雄甾-5-烯-3β-醇。
17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯-3-酮。
17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氯雄甾-5-烯-3β-醇。
17β-(環(huán)丙基氨基)-4β-氟雄甾-5-烯-3β-醇。
17β-(環(huán)丙基氨基)-4β-甲基雄甾-5-烯-3β-醇。
17β-(環(huán)丙基氨基)-4-氟雄甾-4-烯-3-酮。
17β-(環(huán)丙基氨基)-4-甲基雄甾-4-烯-3-酮。
使用一種氫化物還原劑還原適當(dāng)?shù)溺摅w化合物亞胺或烯胺，可以方便地制備本發(fā)明的化合物，其采用的化合物是3-羥基或3-鏈烷?；u基-△5甾族化合物。這里的起始物是亞胺，這個(gè)反應(yīng)可如下用圖解反應(yīng)式說明
在這種情況，用氫化物還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，優(yōu)選的是在醇溶劑中的硼氫化鈉試劑。為了得到含有酯化了的3-羥基基團(tuán)化合物，把上述胺與芐酯基氯反應(yīng)，得到相應(yīng)的N-芐酯基化合物。而后，把該化合物?；?，例如用乙酐?；?，得到相應(yīng)的3-乙酰氧基甾族化合物。用溴化氫和乙酸處理或者通過催化轉(zhuǎn)移氫化處理，除去N-芐酯基保護(hù)基團(tuán)。另一方面，3-乙酰氧基團(tuán)或一些其它的保護(hù)氧基團(tuán)，如3-(2-四氫吡喃氧)基團(tuán)在17-亞氨基團(tuán)被引入之前能存在于甾核上。在上述所有情況里，產(chǎn)物是一種二級胺，通過使用甲醛和甲酸的Eschweiler-Clarke反應(yīng)處理或用甲醛溶液和硼氫化鈉反應(yīng)處理，二級胺可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-甲基化合物。在此，3-羥基以一種四氫吡喃醚酯的形式存在，這些保護(hù)基團(tuán)可以通過常規(guī)的步驟除去。即酯基團(tuán)可以通過堿水解除去，醚能用稀酸處理除去。
那些R1是C2-4烷基的化合物可從17-環(huán)丙基氨基甾族化合物中獲得。例如，用乙酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的乙酰胺，再用氰基硼氫鈉還原，得到N-乙基化合物。在上述與酰氯反應(yīng)也得到3-酯的情況里，還原反應(yīng)后，通過堿水解該化合物，如用碳酸鉀、甲醇和四氫呋喃組合物，或用酸水解化合物，如用氫氯酸，能除去這種酯基團(tuán)。在后者得到氫氯化物的鹽。
通過奧本諾爾(Oppenauer)氧化作用，使用異丙醇鋁可以任意地把上述所得的3-羥基-△5-化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的3-酮-△5-化合物。
在本方法中使用的亞胺起始物，可以通過適當(dāng)?shù)?-取代的3-氧化的雄甾-5-烯-17酮與適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基胺在甲醇中回流反應(yīng)得到。當(dāng)亞胺生成后在脫水劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，以便從反應(yīng)混合物中除去水。對于在起始物產(chǎn)物中使用的“3-氧化的”一詞意味著起始產(chǎn)物在3-位能含有一個(gè)游離羥基團(tuán)，或者該羥基團(tuán)能以與最多6個(gè)碳原子的鏈烷酸形成一種酯的形態(tài)存在，或者該3-羥基團(tuán)可以是一種保護(hù)的醇基團(tuán)，如四氫吡喃氧基團(tuán)。
在二氯甲烷中，從相應(yīng)的醇，通過使用氯鉻酸吡啶鎓鹽氧化作用，能夠得到上一段中涉及的17-酮。尤其是，使用這種方法氧化4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯-17β-醇，得到4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯-17-酮。為了得到4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯-17β-醇，可使4，4-二氟-17β-羥基雄甾-3-酮在三乙胺存在下與二氯甲烷中的酰氯反應(yīng)，得到相應(yīng)的17-乙酸酯，然后用在乙醇中的硼氫化鈉還原該17-乙酸酯，得到相應(yīng)的3β-羥基化合物。在二氯甲烷中使該3β-羥基化合物與二氫吡喃和氯化氫反應(yīng)，得到相應(yīng)的3-(2-四氫吡喃氧)化合物。在二噁烷和水的混合物中，使用氫氧化鋰水解上述化合物，得到所需的4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯-17β-醇。采用類似的步驟，可以得到在4-位僅有一個(gè)甲基或鹵素取代基的化合物。
當(dāng)最初的還原反應(yīng)在烯胺上進(jìn)行時(shí)，可以使用硼烷或硼氫化鈉這樣的硼氫化物作為還原劑。通過脫氫表雄甾酮與二環(huán)丙胺這樣的適當(dāng)二級胺縮合制得所需要的烯胺起始物。在這種方法中，所得的最終醇產(chǎn)物可被適當(dāng)?shù)乃狒；?，如被乙酸酐?；?，得到相?yīng)的3-乙酰氧基化合物，或把該醇通過奧本諾爾氧化作用，能夠氧化生成相應(yīng)的3-酮-△5-化合物。
本發(fā)明化合物用作C17-20甾族化合物裂解酶的抑制劑。C17-20甾族化合物裂解酶催化C21甾族化合物孕烯酮和孕酮，使它轉(zhuǎn)變成C19甾族化合物脫氫表雄甾酮和雄甾烯二酮，它是雄性激素、睪酮和5α-二氫睪酮的前體。因此，使用本發(fā)明的化合物抑制C17-20裂解酶可以降低雌酮，也可以降低雄性激素的形成。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療與各種雄性激素有關(guān)的病癥。因此，本發(fā)明也包括一種治療與雄性激素有關(guān)病癥的方法，包括對患病癥的個(gè)體服用一種有效量的本發(fā)明化合物。更具體地說，本發(fā)明的化合物在治療前列腺癌、良性前列腺增生、男性脫發(fā)和婦女男性化現(xiàn)象和女性多毛癥上是有用的。本發(fā)明化合物在治療與雌性激素有關(guān)的病癥，如與雌性激素有關(guān)的乳房癌上也是有用的。
現(xiàn)已充分確定，在治療多種前列腺癌中，降低血清睪酮水平是有用的。在臨床實(shí)踐中，通過睪丸切除術(shù)或者通過二乙基乙烯雌酚的處理治療前列腺癌，但是手術(shù)常出現(xiàn)生理不適現(xiàn)象，而后者服藥會帶來多種副作用。因而，另一種減少睪丸激素的方法是很需要的，并且這種方法可以通過服用本發(fā)明化合物來實(shí)現(xiàn)。前列腺癌的程度是與雄性激素有關(guān)的，本發(fā)明的化合物能阻斷雄性激素來源并且對于這種病況是一種適宜的處理方法。
使用來自人體或?qū)嶒?yàn)室動物的C17-20甾族化合物裂解酶的微粒體制劑確定本發(fā)明化合物作為C17-20甾族化合物裂解酶抑制劑的活性;為此目的，人體實(shí)驗(yàn)可以從睪丸切除術(shù)治療中獲得。使用NADPH并且在5×10-8M至3×10-6M濃度范圍間的供試化合物來培養(yǎng)這種裂解酶。隨著接觸暴露在供試化合物的時(shí)間，采用酶活性下降建立的抑制的時(shí)間關(guān)系決定該酶的抑制程度。抑制的時(shí)間關(guān)系通常指該酶的不可逆的滅活作用，在保持天然酶活性的條件下，通過透析分離通過不能恢復(fù)酶活性特定地建立了不可逆性。
在治療前述的各種與雄性激素有關(guān)的病癥中，把本發(fā)明的化合物口服到要治療的患者可以得到所要求的特定效果。服用化合物的量可以在很寬的范圍內(nèi)變化且可為任意的有效量。根據(jù)治療的對象和要治療的具體條件和疾病的程度，服用化合物有效量每公斤體重每天約為0.625至62.5mg，優(yōu)選的是5mg到30mg。每單位口服劑量可含有25到500mg本發(fā)明的化合物。另外，本發(fā)明化合物也可以通過非腸道途徑或通過植入管用藥。
在實(shí)際使用本發(fā)明的方法中，最好把活性成分組配在組合物中，這種組合物含有藥用載體，和大約5%至90%重量的環(huán)丙基氨基甾族化合物或它的一種藥用鹽?！八幱玫妮d體”一詞意指已知的藥用賦形劑，它在配制動物體內(nèi)用藥的藥學(xué)活性化合物上有用，它基本上無毒且在使用條件下不敏感。該組合物可以用已知技術(shù)制成片劑或膠囊并且在用于制備所需的特定類型組合物時(shí)，可以含有已知的適宜的賦形劑。采用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)方法，如在一般的教科書中Remingtons Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司Easton，Pennsylvania，可以找到配制組合物適宜的藥用載體。
以下的實(shí)施例是本發(fā)明的例證，但它們不是以任何方式解釋為限制本發(fā)明。
實(shí)施例1對于在175ml環(huán)丙基胺和150ml甲醇混合溶液中的21g的4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯-17-酮溶液加入5g的分子篩?；亓鞣磻?yīng)混合物48小時(shí)，冷卻到室溫，通過硫酸鎂過濾。用乙酸乙酯洗滌硫酸鎂，在減壓條件下，從合并的濾液中除去溶劑，得到17-(環(huán)丙基亞氨基)-4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯。
實(shí)施例2對于在200ml干燥乙醇中的9.1g的17-(環(huán)丙基亞氨基)-4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯溶液加入2g的硼氫化鈉。室溫條件下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后在減壓下從該混合物中除去100ml溶劑。隨后用稀乙酸驟冷反應(yīng)混合物，用600ml水稀釋，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液PH到14。把水混合物用600ml一份的乙酸乙酯提取3次，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)提取液。減壓除溶劑，得到所要的白色固態(tài)的17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯。在二噁烷中使用催化量的氫氯酸處理產(chǎn)物，除去四氫吡喃基保護(hù)基團(tuán)。該物具有如下的結(jié)構(gòu)式
實(shí)施例3根據(jù)在實(shí)施例1中描述的過程，使4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯-17-酮與1-甲基環(huán)丙基胺反應(yīng)，生成4，4-二氟-17-(1-甲基環(huán)丙烷基亞氨)-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯-3β-醇。用硼氫化鈉還原該產(chǎn)物，根據(jù)實(shí)施例2描述的過程除去四氫吡喃基團(tuán)，得到4，4-二氟-17β-(1-甲基環(huán)丙基氨基)雄甾-5-烯-3β-醇。
實(shí)施例4把17-(環(huán)丙基亞氨基)-4，4-二氟-3-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯-3β-醇在堿存在下(吡啶)與過量的乙酸酐反應(yīng)，接著除去過量的酸酐和乙酸，得到3β-乙酰氧基-17-(環(huán)丙基亞氨基)-4，4-二氟-3-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯。用硼氫化鈉還原這個(gè)酯并根據(jù)實(shí)施例2描述的過程，除去四氫吡喃基團(tuán)，得到3β-乙酰氧基-17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯。以相似的方法，使用適當(dāng)?shù)乃岬穆然?，可以制?β-(環(huán)戊烷丙酰氧基)-17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯和3β-(苯丙酰氧基)-17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄烷-5-烯。
實(shí)施例5對于在10ml的甲酸和5ml甲醛的混合物中，加入1.4g的17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯-3β-醇。加熱回流混合物5小時(shí)，真空條件下使混合物體積減至7.5ml，加入10ml50%(W/W)的氫氧化鈉溶液。分離出水層，用乙酸乙酯提取水層并把合并的有機(jī)溶液在硫酸鎂上干燥。真空除去溶劑，把殘留物用快速色譜法提純，得到4，4-二氟-17β-〔N-甲基(環(huán)丙基氨基)〕雄甾-5-烯-3β-醇。
實(shí)施例6在80ml甲苯中的1.5g17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯-3β-醇溶液，濃縮到起始體積的75%，加入20ml的環(huán)己酮。把混合物濃縮到原體積的75%，加入1.5g異丙醇鋁。把反應(yīng)混合物回流45分鐘，冷卻至室溫，在混合物中加入50ml的水和5ml的濃鹽酸。然后用11g氫氧化鈉處理溶液，并分離兩相。用50ml乙酸乙酯提取水相，合并有機(jī)提取物，并在硫酸鈉上干燥。真空條件下除去溶劑，用己烷/乙酸乙酯結(jié)晶殘留物，得到17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯-3-酮。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物
式中R是氫或甲基；R1是氫、C1-C4烷基或環(huán)丙基；且Q是
式中Z是=0、β-OH或β-OZ′，其中Z′是1-10個(gè)碳原子的鏈烷?；蛉〈腃2-4鏈烷?；?，其中取代基是環(huán)戊烷或苯；Y′是氫或鹵素；且Y″是甲基或鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種化合物，它的通式是
式中Z是＝O、β-OH或β-OZ′，其中Z′是1-10個(gè)碳原子的鏈烷?；蛉〈腃2-4鏈烷?；?，其中的取代基是環(huán)戊烷或苯;R是氫或甲基;R1是氫或C1-4烷基;Y′是鹵素;且Y″是甲基或鹵素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的一種化合物，它的通式是
式中Z是＝O、β-OH或β-OZ′，其中Z′是1-10個(gè)碳原子的鏈烷?；蛉〈腃2-4鏈烷?；?，其中的取代基是環(huán)戊烷或苯基;R是氫或甲基;R1是氫或C1-4烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的一種化合物是17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯-3β-醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的一種化合物是17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-4-烯-3-酮。
6.一種治療與雄性激素有關(guān)病癥的方法，其中包括對患病的個(gè)體服用一種有效量的下式化合物
式中R是氫或甲基;R1是氫，C1-4烷基或環(huán)丙基，且Q是
式中Z是＝O、β-OH或β-OZ′，其中Z′是1-10個(gè)碳原子的鏈烷酰基或取代的C2-4鏈烷?；?，其中的取代基是環(huán)戊烷或苯;Y′是氫或鹵素;且Y″是甲基或鹵素。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求6的治療與雄性激素有關(guān)病癥的方法，其中包括對患病的個(gè)體服用一種有效量的下式化合物
式中Z是＝O、β-OH或β-OZ′，其中Z′是1-10個(gè)碳原子的鏈烷?；蛉〈腃2-4鏈烷?；?，其中的取代基是環(huán)戊烷或苯基;R是氫或甲基;R1是氫或C1-4烷基;Y′是鹵素;且Y″是甲基或鹵素。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求6的治療與雄性激素有關(guān)病癥的方法，其中包括對患者服用有效量的17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯-3β-醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-取代的17β-(環(huán)丙基氨基)雄甾-5-烯-3β-醇及其它的相關(guān)化合物，以及應(yīng)用上述化合物治療與雄性激素有關(guān)病癥的方法。通過適宜的甾體亞胺或烯胺的氫化物還原反應(yīng)，制備這些化合物。
文檔編號A61K31/13GK1050196SQ90107580
公開日1991年3月27日 申請日期1990年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1989年8月15日
發(fā)明者米切爾·R·安埃拉斯羅, 湯姆斯·R·布勞姆 申請人:默里爾多藥物公司