專利名稱：具有抗癌作用的新型藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗癌作用的新型藥物制劑及其制備方法，具體地說，本發(fā)明涉及以生藥為主要成分的具有抗癌作用的新型藥物制劑及其制備方法。
白頭翁(Pursatilla Koreana Nakai;一名白頭翁日本翁草Pursatilla Cerunua桃紅色翁草P.davurica;西譯翁草P.ratensis)為已知物質(zhì)，自生于南朝鮮及世界各地，它的根在中藥中作為消炎、水簾及止血藥用于治療痢疾，并且據(jù)查明其中含有銀蓮花素及原白頭翁素和皂草苷等，而銀蓮花素和原白頭翁素具有下結(jié)構(gòu)
銀鏈花素的前體物質(zhì)為原白頭翁素，二者均溶于水、醇、氯仿和二氯乙烷。威靈仙(Clematidis Radix)也含有銀蓮花素、銀蓮花腦、皂草苷等，在中藥中作為痛癥劑、利尿劑和通經(jīng)劑使用。已知榆皮(Ulmaceae屬的樹皮)含有粘液和單寧，沒有發(fā)現(xiàn)含有其他成分，在中藥中作為緩和劑和粘著藥使用。杏仁(Armeniacae Semen)含有扁桃苷、脂肪油、苦杏仁酶等，作為鎮(zhèn)咳劑、軟膏基劑或注射藥用溶劑使用。人參在東方自古以來被稱為靈藥，最近據(jù)報(bào)告它具有制癌效果，已知人參含有人參皂草苷，粘油，falcarinol panaxy、β-sistonterol。已知甘草(Glycyrrhiza uralensis fischer et de candolle)含有甘草甜、甘草根亭、甘草定(licorcidin)、甘草根糖苷等，并且是廣泛用于鎮(zhèn)咳、去痰、發(fā)汗、胃炎等的生藥。
本發(fā)明人經(jīng)過長期研究發(fā)現(xiàn)白頭翁和/或威靈仙的根具有卓越的抗癌效果這樣的出乎意料的事實(shí)，由此完成了本發(fā)明。因此本發(fā)明目的在于提供一類藥物制劑及其制造方法，所說的藥物制劑中含有白頭翁粉末、威靈仙粉末或其混合物或提取物，或者向其中加入藥學(xué)補(bǔ)助成分(例如，賦形劑，抗氧化劑，保存劑，助溶劑，崩解劑，潤滑劑，粘合劑，溶劑等)制成錠劑、膠囊、注射劑、軟膏、糖漿劑和其他能給藥的劑型。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一個(gè)令人意外的事實(shí)，即將白頭翁和/或威靈仙作為主劑，如果何其中加入由榆皮、杏仁、人參和甘草中選出的一種以上生藥粉末，白頭翁根和/或威靈仙根的抗癌效果有極明顯的提高。因此，本發(fā)明的另一目的在于提供以白頭翁和/或威靈仙的根作為主劑，在其中加入以由榆皮、杏仁、人參和甘草中選出的一種以上生藥材作為補(bǔ)助劑制成的藥物制劑及其制備方法。
本發(fā)明中使用的生藥量以干藥粉量計(jì)為白頭翁0-10重量份，威靈仙0-10重量份(但是，二者不能同時(shí)為零)，人參0-5重量份，甘草0-5重量份，榆皮0-5重量份和杏仁0-3重量份，以及相當(dāng)于這些量的提取物。上述各成分也可以加入通常使用量的由生藥許用的通常的賦形劑，抗氧化劑，保存劑，助溶劑，崩解劑，潤滑劑，粘合劑和溶劑中選出的一種以上補(bǔ)助劑。
本發(fā)明中使用的各種生藥，既可以使用干燥后直接制成的細(xì)粉，也可使用在水、低級醇、氯仿、二氯甲烷和其他能溶解該有效成分的溶劑中于0℃至所用溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下浸出30分鐘到24小時(shí)后，使溶劑揮發(fā)得到的提取物，而且也可以將這種提取物溶解于水、醇或其混合溶劑中使用。
在以水作溶劑的情況下，提取后也可以不經(jīng)蒸發(fā)水制備提取物操作直接作為藥物制劑使用。提取這些有效成分時(shí)，既可以分別提取各種生藥，也可以將兩種以上生藥混合一同提取提取物。這樣制成細(xì)粉的生藥和提取物可以與下列補(bǔ)助劑結(jié)合使用作為賦形劑的乳糖、各種淀粉、白糖、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸鈣、硅酸鋁、硫酸鈣、碳酸鈣等無機(jī)鹽;作為粘合劑的砂糖、葡萄糖、淀粉、明膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、乙基纖維素、藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、取乙烯吡咯烷酮、溶性纖維素;作為崩解劑的淀粉、羧甲基纖維素、甲基纖維素、結(jié)晶纖維素;作為潤滑劑的硬脂酸鎂、硬脂酸鈣;作為保濕劑的甘油、丙二醇、山梨糖醇;作為保存劑的苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯芐烷銨之類的陽離子表面活性劑、氯丁醇、脫水乙酸鈉、硫酸多粘菌素B;作為助溶劑的水溶性醇及衍生物、各種表面活性劑;作為抗氧化劑的亞硫酸鈉、雕白粉、抗壞血酸;作為等滲劑的氯化鈉，石旋糖;作為無痛化劑的芐基醇、氯丁醇;作為軟膏基劑的凡士林、液體石蠟、聚乙烯復(fù)合軟膏、聚硅氧烷類、豬脂、各種植物油、蠟、精制羊毛脂等。
本發(fā)明的藥物制劑，含有相當(dāng)于干燥一天的0.5-10g白頭翁和/或威靈仙粉末或其提取物的藥物制劑一天投與1-10次。
以下通過實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明的方法。
實(shí)施例1將干燥的白頭翁4g，干燥的榆皮2g，干燥的人參2g和干燥的甘草1g精細(xì)粉碎混勻后，每1.5g密裝于用乙烯樹脂涂覆的紙袋中。
實(shí)施例2將干燥的白頭翁4g、干燥威靈仙2g、人參2g和甘草2g制成細(xì)粉并均勻混合后，每1.5g密裝在用乙烯樹脂涂覆的紙袋中。
實(shí)施例3在約60℃下使粉末狀白頭翁6.26g在90ml精制水中加熱攪拌約60分鐘。將得到的混合物在3500轉(zhuǎn)/分的離心分離器中分離約30分鐘，再將得到的分離液(約50ml)在低于60℃的低溫?zé)o菌箱中過濾后，在無菌狀態(tài)下，加入氯化鈉，制成等滲液后，再用細(xì)菌過濾器過濾后，在無菌狀態(tài)下，每2.5ml液體密裝于3ml的針?biāo)幑苤校瞥勺⑸鋭?br> 實(shí)施例4將粉末狀的白頭翁4g，干燥的榆皮2g，干燥的人參2g和干燥甘草1g在90ml精制水中于約80℃下攪拌60分鐘。同時(shí)補(bǔ)充蒸發(fā)量的精制水。將混合物在室溫下冷卻，將混合物用3500轉(zhuǎn)/分的離心分離器中分離約30分鐘，得到約46ml的清液。向其中加入氯化鈉調(diào)節(jié)成等滲液后，在低溫?zé)o菌箱中按常法過濾后，再用細(xì)菌過濾器過濾，在無菌狀態(tài)下裝入2ml的針?biāo)幑苤斜４嬗陔姳渲小?br> 實(shí)施例5將粉末狀的白頭翁62.6g，人參31.3g、甘草10g放入900ml的精制水中，于約60℃下抽提60分鐘，同時(shí)補(bǔ)充蒸發(fā)量的精制水。將得到的提取液過濾后，將濾液濃縮，得到約26.4g提取物。
實(shí)施例6將粉末狀干燥威靈仙6g、人參3.13g、杏仁2g和甘草1g加入到90ml40%乙醇中，在約40℃下攪拌抽提120分鐘。將混合物用3500轉(zhuǎn)/分的離心分離器分離得到約40ml的提取液，將其濃縮得到約2.5g提取物。
實(shí)施例7將下列溶液用常規(guī)方法裝入2ml針?biāo)幑苤泻?，進(jìn)行滅菌。
實(shí)施例5中得到的提取物 130mg偏亞硫酸氫鈉 3.0mg對羥基苯甲酸甲酯 0.8mg對羥基苯甲酸丙酯 0.1mg加生理食鹽水 2ml實(shí)施例8將下列各成分用常規(guī)方法制成相當(dāng)270mg的錠劑。
實(shí)施例5中得到的提取物 200mg結(jié)晶纖維素 50mg羥丙基纖維 17mg硬脂酸鎂 3mg實(shí)施例9用常規(guī)方法制備含有下列成分的膠囊制劑。
實(shí)施例5中得到的提取物 200mg滑石 10mg膠體二氧化硅 5mg乳糖 85mg實(shí)施例10實(shí)施例5中得到的提取物 1000mg砂糖 2000mg對羥基苯甲酸甲酯 20mg對羥基苯甲酸丙酯 5mg甘油 20mg糖精鈉 10mg橙香 (適量)用常規(guī)方法加入精制水制成100ml的口服液。
實(shí)施例11實(shí)施例6中得到的提取物 1.5mg黃蓍膠 1mg甘油 2ml精制水 適量總量 50ml將上述成分?jǐn)嚢韬?，于室溫下放?4小時(shí)，得到擦劑。
實(shí)施例1(急性毒性實(shí)驗(yàn))實(shí)驗(yàn)動物體重為20-25g的dd小鼠。
實(shí)施方法將在實(shí)施例3中制備的藥劑經(jīng)口、皮下注射和靜脈注射給藥。觀察給藥72小時(shí)后動物是否死亡。結(jié)果示于表Ⅰ中。
實(shí)施例2(急性毒性實(shí)驗(yàn))實(shí)驗(yàn)動物體重為120-130g的Sprague Dawley大白鼠。
實(shí)驗(yàn)方法將在實(shí)施例3中制備的藥劑經(jīng)口、皮下注射、和靜脈注射給藥。觀察給藥72小時(shí)后動物是否死亡。結(jié)果示表示Ⅱ中表Ⅰ本發(fā)明組合物對小鼠的急性毒性
表Ⅱ本發(fā)明組合物對大白鼠的急性毒性
試驗(yàn)例3(對Sarcoma180的抗癌效果)實(shí)驗(yàn)動物體重為20-25g的dd小鼠(雄性)。
實(shí)驗(yàn)方法向?qū)嶒?yàn)動物注射Sarcoma180癌細(xì)胞5×10個(gè)。7天后每隔5天皮下注射一次0.3ml實(shí)施例3的藥劑。30天后殺死動物取出癌組織稱量重量。附帶地從外觀上觀察本發(fā)明的組合物給藥后第10天和第20天癌組織的大小。各實(shí)驗(yàn)組使用5-10個(gè)動物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于表Ⅲ和表Ⅳ中。
表Ⅲ給小鼠皮下注射本發(fā)明組合物對Sarcoma 180的抗癌效果
試驗(yàn)例4(志愿者人體給藥實(shí)驗(yàn))對象徐玄錫(當(dāng)時(shí)18歲)(忠南扶系郡南面馬清里)病名頸部淋巴腺癌診斷1973年7月18日，忠南醫(yī)大附屬醫(yī)院。
給藥期間1973年9月20-1974年3月5日。
實(shí)施例4的制劑1日一次，一次2ml肌肉注射一個(gè)月，其后一日注射兩次，給藥后2個(gè)月第10天發(fā)現(xiàn)癌組織消失，之后繼續(xù)給藥3個(gè)月零5天。治療三年后，忠南醫(yī)大附屬醫(yī)院判定痊愈。
試驗(yàn)例5(志愿者人體給藥實(shí)驗(yàn))對象李根培(當(dāng)時(shí)66歲)(慶兆義城郡丹福面定安3洞793號)病名肺癌診斷1987.9.29，(啟明大附屬東山醫(yī)院)。
給藥期間1988.4.8-1988.11.23(7個(gè)月零15天)。
用實(shí)施例7的注射劑1日一次肌肉注射。1988年12月5日判定癌細(xì)胞消失(啟明大學(xué)東山醫(yī)院)。


圖1為本發(fā)明的制劑給藥前的X-射線照片。
圖2為給藥3個(gè)月后的X-射線照片。
圖3為治療結(jié)束后的X-射線照片。
從上述照片可以看出來發(fā)明的制劑對肺癌有優(yōu)異的治療效果。
試驗(yàn)例6(志愿者人體給藥實(shí)驗(yàn))對象林廬贊(當(dāng)時(shí)63歲)(忠北清川郡南伊面石管193號)病名擴(kuò)散胃癌診斷1988.3.15(忠南大學(xué)醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)。
給藥期間1988.4.8-1989.4.30(12個(gè)月22天)。
用實(shí)施例3的注射劑1日一次肌肉注射、血管注射和口服2.2ml，給藥1個(gè)月后見效約20%。給藥3個(gè)月時(shí)，見效30%。到給藥5個(gè)月末，不見好轉(zhuǎn)也不見惡化。從5個(gè)月起增加內(nèi)服藥的給藥量，注射量同前，到6個(gè)月迅速治愈80%，到9個(gè)月時(shí)恢復(fù)正常。10個(gè)月以后只1日一次靜脈注射給藥。1989，3.25日判定痊愈(大田中央X-射線科)。
試驗(yàn)例7(志愿者人體給藥)對象金德相(當(dāng)時(shí)46歲)(釜山市東來區(qū)社稷2洞90-20號)。
病名擴(kuò)散胃癌診斷1988年3月8日(釜山仁濟(jì)大學(xué)醫(yī)院)給藥期間1988年4月3日-1989年2月3日(10個(gè)月)。
從1988年3月3日起用實(shí)施例7的注射劑1日一次肌肉注射，同時(shí)少量口服給藥20天起肌肉注射改為血管注射。給藥3個(gè)月見效60%。給藥5個(gè)月見效80%。5個(gè)月后增加內(nèi)服劑用量，8個(gè)月給藥后全部癥狀恢復(fù)正常。注射給藥9個(gè)月，之后的1個(gè)月只服用內(nèi)服劑。
以上實(shí)驗(yàn)可以證明本發(fā)明的藥物制劑具有卓越的抗癌效果。
權(quán)利要求
1.一種抗癌制劑，該制劑是將0-10重量份白頭翁和0-10重量份威靈仙(但是，二成分不同時(shí)為零)制成的粉末，或向其中中加入由常用的賦形劑，抗氧化劑、保存劑、助溶劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑和溶劑中選出的一種以上添加劑制成的。
2.一種抗癌制劑，該制劑是通過將0-10重量份白頭翁、0-10重量份威靈仙(但是，二成分不同時(shí)為零)制成粉末，向其中加入作為補(bǔ)助生藥的人參0-5重量份、甘草0-5重量份、榆皮0-5重量份、杏仁0-3重量份后制成的粉末，或向其中加入由常用的賦形劑、抗氧化劑、保存劑、助溶劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑和溶劑中選出的一種以上添加劑制成的。
3.一種抗癌制劑，該制劑是通過將從0-10重量份的白頭翁和0-10重量份的威靈仙(但是，二成分不同時(shí)為零)提取的提取液，或者是從這些提取液中提出提取物，再向其中加入由常用的賦形劑、抗氧化劑、保存劑、助溶劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑和溶和溶劑中選出的一種以上添加劑制成的。
4.一種抗癌制劑，該制劑是通過首先將白頭翁(0-10重量份)、威靈仙(0-10重量份)(但是，二成分不同時(shí)為零)和作為補(bǔ)助成分的人參(0-5重量份)、甘草(0-5重量份)榆皮(0-5重量份)、杏仁(0-3重量份)加入到溶劑中，進(jìn)行提取，直接得到的提取液，或者從這些提取液提出提取物，再向其中加入由常用的賦形劑、抗氧化劑、保存劑、助溶劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、溶劑中選出的一種以上添加劑制成的。
5.如權(quán)利要求3或4所述的抗癌制劑，其中所用的溶劑選自水、醇、鹵代烴及其混合物。
6.如權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的抗癌制劑，其中該制的劑型選自散劑、錠劑、膠囊、糖漿劑、懸浮劑、丸劑、軟膏劑和坐劑。
7.如權(quán)利要求3或4所述的抗癌制劑，其中該制劑的劑型選自注射劑、散劑、錠劑、膠囊、糖漿劑、懸浮劑、丸劑、軟膏劑和坐劑中。
全文摘要
具有卓越抗癌作用的新型藥物組合物，其中含有白頭翁(Pursatilla Radix)和/或威靈仙(ClematidisRadix)，以及由榆皮(Ulmaceae Species的樹皮)、杏仁、人參和甘草中選出的一種以上選擇性成分和一種以上常用的藥物賦形劑。
文檔編號A61K36/00GK1049973SQ9010746
公開日1991年3月20日 申請日期1990年9月4日 優(yōu)先權(quán)日1989年9月4日
發(fā)明者金松培 申請人:金松培