專利名稱：造影介質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及造影介質(zhì)，特別是非離子型X-射線造影介質(zhì)。
造影介質(zhì)可在醫(yī)學(xué)成象(例如X-射線、核磁共振和超聲成象)過程中施用，以增加受驗(yàn)者(一般為人體或不是人類的動(dòng)物體)影象的對(duì)比度。對(duì)比度增加使人們能更清晰地觀察或鑒定不同的器官、細(xì)胞組織類型或軀體腔隙。在X-射線成象中，造影介質(zhì)是通過改變其所分布的軀體部位的X-射線吸收特性而起作用的，在核磁共振成象中影象是由原子核(一般是水的氫核)的共振信號(hào)產(chǎn)生的，核磁共振造影介質(zhì)一般是通過改變?cè)雍说奶赜械乃沙跁r(shí)間T和T而起作用的;而超聲造影介質(zhì)則是通過改變聲音的速度和造影介質(zhì)所分布的軀體部位的密度而起作用的。
但是很明顯，象造影介質(zhì)這樣的物質(zhì)的應(yīng)用在很大程度上取決于其毒性和其對(duì)被施用的受驗(yàn)者可以產(chǎn)生的其它有害作用。由于這種造影介質(zhì)通常用于診斷目的，而不是為了取得直接的治療效果，因此研制新造影介質(zhì)時(shí)一般都希望其對(duì)細(xì)胞或軀體的各種生物機(jī)能產(chǎn)生的影響盡可能地小，這樣一般就會(huì)使動(dòng)物毒性小且有害的臨床效果也弱。
造影介質(zhì)的毒性和有害作用是由其組分，例如造影劑及其組分(例如離子型造影劑的離子)和溶劑或載體以及代謝物引起的。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)影響造影介質(zhì)的毒性和有害作用的主要因素如下
-造影劑的化學(xué)毒性，-造影介質(zhì)的重量克分子滲透壓濃度，以及-造影介質(zhì)的離子組分(或缺乏離子組分)。
例如在冠狀動(dòng)脈血管造影中，將造影介質(zhì)注入循環(huán)系統(tǒng)，會(huì)對(duì)心臟的機(jī)能產(chǎn)生多種嚴(yán)重的影響，因此要嚴(yán)格限制某些造影介質(zhì)在血管造影中的應(yīng)用。
進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血管造影時(shí)，有造影介質(zhì)的團(tuán)塊而不是血液短時(shí)間流過循環(huán)系統(tǒng)，由于造影介質(zhì)和被其暫時(shí)取代的血液在化學(xué)性質(zhì)和生理化學(xué)性質(zhì)方面有差異，這就產(chǎn)生一些不希望有的結(jié)果，例如心律失常、QT-prolongation，特別是發(fā)生心室纖維性顫動(dòng)和使心臟的收縮力減小。
造影介質(zhì)一般分成兩類，所謂離子型造影介質(zhì)和非離子型造影介質(zhì)。在這些造影介質(zhì)中，處于溶液中的造影劑分別呈離子狀態(tài)或分子或粒子狀態(tài)。
大部分常用的X-射線造影介質(zhì)用含碘物質(zhì)作造影劑(碘的原子量較高，因而對(duì)X-射線來說具有較大的截面)。
例如用于血管造影的造影介質(zhì)的碘濃度可高達(dá)250～450毫克碘/毫升，在該濃度下，比值為1.5的離子型造影劑(例如泛影酸鹽、腦影酸鹽、5-乙酰胺基-N-(Z-羥乙基)-2，4，6-三碘異酞氨酸鹽、碘酰胺和甲泛影鈉)的重量克分子滲透壓濃度為正常的人血漿的5～9倍;比值為3的離子型造影劑(例如ioxaglate或比值為3的非離子型造影劑(例如甲泛影酰胺，iopromide，iopentol，iopamidol和iohexol)的重量克分子滲透壓濃度約為具有同樣碘濃度的、比值為1.5的離子型造影劑的1/2，而比值為6的非離子型造影劑(例如iotrolan和iodixanol)的重量克分子滲透壓濃度約為具有同樣碘濃度的、比值為1.5的離子型造影劑的1/4。使用比值為6的非離子型造影劑時(shí)其碘濃度甚至可以達(dá)到使其具有低滲性質(zhì)的程度，這樣可添加正常血漿離子和其他常用滲透活性劑以使其具有與正常血漿等滲的性質(zhì)。
上段中所述的“比值為3”是指碘原子與造影劑粒子(即離子或分子)的比例為3。比值為1.5的離子型造影劑和比值為3的非離子型造影劑一般含有1個(gè)三碘苯基部分，而比值為3的離子型造影劑和比值為6的非離子型造影劑一般則含有2個(gè)三碘苯基部分。
例如，X-射線造影介質(zhì)在其碘濃度達(dá)到例如250毫克碘/毫升的情況下通常將具有高滲性質(zhì)。這種高滲性引起滲透效應(yīng)，例如使水從紅細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及心臟和血管的肌肉細(xì)胞中流出。水的流失使紅細(xì)胞變得僵硬，而且高滲性、化學(xué)毒性和不適宜的離子成分會(huì)分別或一起使肌肉細(xì)胞的收縮力減小并使小血管擴(kuò)張，結(jié)果使血壓降低。
因此一般都希望在等滲性或已呈高滲性的造影介質(zhì)中加入離子，因?yàn)榉駝t會(huì)產(chǎn)生高滲性或使高滲性進(jìn)一步提高，從而增加滲透副作用。
但是，如上所述，影響造影介質(zhì)的毒性和有害作用的一個(gè)重要因素是造影介質(zhì)中的離子成分或完全沒有離子。因此離子型造影介質(zhì)必須含有碘化離子(通常為陰離子)的平衡離子(一般為平衡陽離子)。人們對(duì)這些離子型造影介質(zhì)的陽離子組分已進(jìn)行了大量的研究，雖然大批供應(yīng)的陽離子多為鈉(Na+)和(或)葡甲胺(Meg+)，但也可包括血漿離子，如鈣、鉀和鎂。
例如，雖然一般都認(rèn)為增加鈉離子濃度會(huì)使心肌收縮力的減小變得更為嚴(yán)重，但Almén用蝙蝠冀靜脈進(jìn)行試驗(yàn)測(cè)定造影介質(zhì)對(duì)平滑肌的收縮性的影響，試驗(yàn)結(jié)果(參閱AcfaRadiologicaDiagnosis17439-448(1976))說明缺乏正常血漿濃度的正常血漿陽離子(即鈉、鉀、鎂和鈣)會(huì)對(duì)肌肉的收縮性產(chǎn)生不良的影響。Simon等人對(duì)以泛影酸鹽為基礎(chǔ)的離子型造影介質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)果(AJR114810-816(1972))有力地說明當(dāng)造影介質(zhì)的鈉離子濃度遠(yuǎn)低于正常血漿的水平(例如低于70毫摩爾/升)時(shí)，進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血管造影時(shí)就有發(fā)生心室纖維性顫動(dòng)的危險(xiǎn)。進(jìn)一步的研究還概括地提出心室纖維性顫動(dòng)是在造影介質(zhì)中鈉離子濃度低到約3.2～2.6毫摩爾/升以下時(shí)發(fā)生的。(參閱Morris在InvestigativeRadiology23.S127-S129(1988)上發(fā)表的文章)。的確，人們一直擔(dān)心使用非離子型造影介質(zhì)時(shí)心室纖維性顫動(dòng)的發(fā)生率會(huì)高得不能接受(參閱Piao等人在InvestigativeRadiology23466-470(1988)上發(fā)表的文章)。
還發(fā)現(xiàn)在含有鈉和葡甲胺陽離子的離子型造影介質(zhì)中加入鈣和鎂離子能減少造影介質(zhì)對(duì)血腦障壁的影響，而且也能使動(dòng)物的劇烈的靜脈毒性減小。
雖然研究工作已表明將血漿離子加入X-射線造影介質(zhì)能改變這種造影介質(zhì)的生物效應(yīng)，但如上所述，人們?nèi)怨J(rèn)在高滲性組分中加入任何離子都會(huì)使其高滲性進(jìn)一步提高，結(jié)果將使?jié)B透效應(yīng)增加。因此，雖然上述文獻(xiàn)指出，在非離子型造影介質(zhì)中加入低濃度鈉離子能使該造影介質(zhì)引發(fā)心室纖維性顫動(dòng)的危險(xiǎn)性減少，并指出在該造影介質(zhì)中加入正常血漿濃度的正常血漿陽離子能使不希望有的肌肉細(xì)胞收縮力的減小變得少一些，但該文獻(xiàn)所指出的造影介質(zhì)的最佳陽離子含量與本技術(shù)領(lǐng)域不一致。
以前的研究也表明，造影介質(zhì)中含有鈉離子能減少紅細(xì)胞聚集體在人的血液中的形成并能使紅血球聚集作用減少。因此Zucker等人(見InvestigativeRadiology23S340-S345(1988)提出，可在非離子型X-射線造影介質(zhì)iohexol中加入NaCl，使該造影介質(zhì)中鈉的濃度達(dá)15毫摩爾/升，以減少紅細(xì)胞聚集體，同時(shí)又不會(huì)使重量克分子滲透壓濃度的增加達(dá)到不能接受的程度。
因此文獻(xiàn)中有關(guān)造影介質(zhì)的最佳陽離子成分的介紹是有些不一致和矛盾的。從滲透毒性的觀點(diǎn)來看，如果添加陽離子會(huì)產(chǎn)生高滲性或增加高滲性，那是禁忌的，但從避免心室纖維性顫動(dòng)的觀點(diǎn)來看，加入至少約3.2毫摩爾/升的鈉被認(rèn)為是合乎需要的。此外，從避免肌肉收縮力降低過多的觀點(diǎn)來看，上述Almen的著作指出要添加正常血漿濃度的正常血漿離子，但Kozeny等人的著作(見Am.HeartJ.109290(1984))卻提出，增加造影介質(zhì)中的鈉離子濃度會(huì)增加該造影介質(zhì)的降低收縮力效應(yīng)(影響肌肉收縮性的負(fù)效應(yīng))。
現(xiàn)在我們已十分驚奇地發(fā)現(xiàn)，在造影介質(zhì)中加入鈉離子，并使其濃度保持在較窄的范圍內(nèi)，即保持在20以上至60毫摩爾鈉/升、較好的是25～40毫摩爾/升、更好的是26-36毫摩爾鈉/升、最好是大約27-30毫摩爾/升的范圍內(nèi)，能減少非離子型造影介質(zhì)的有害作用。
本發(fā)明的一部分在于這樣的令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即在造影介質(zhì)中加入較低濃度的鈉離子能使造影介質(zhì)的降低收縮力效應(yīng)小于不含鈉離子的同種造影介質(zhì)，雖然正如大家所知道的那樣，較高濃度的鈉離子則會(huì)使收縮力降低得更多。本發(fā)明一部分也是源于這樣的發(fā)現(xiàn)，即在上述鈉離子濃度范圍內(nèi)，各種形式的紅細(xì)胞聚集作用均達(dá)到最佳狀態(tài)。在這些范圍內(nèi)，可看作是正常紅細(xì)胞的聚集性的指示器的已知二維聚集體緡錢狀紅血球簇的形成達(dá)到最佳狀態(tài)，而在鈉離子濃度較低的情況下，紅細(xì)胞聚集體的形成增多，在鈉離子濃度較高的情況下，紅血球聚集體的形成增多。而且上述范圍內(nèi)的鈉離子濃度足以避免在低鈉離子濃度情況下遇到的那種心室纖維性顫動(dòng)的危險(xiǎn)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種造影介質(zhì)，該造影介質(zhì)包含一種分布在生理上可接受的含水載體介質(zhì)中的非離子型造影劑(最好是碘化X-射線造影劑)，其特點(diǎn)是所述的造影介質(zhì)中的鈉離子濃度為20以上(例如20.1或20.1以上)至60毫摩爾/升，較好的是25-40毫摩爾/升，更好的是26-36毫摩爾/升，最好是27-30毫摩爾/升，但當(dāng)所述的造影劑為ioversol時(shí)，所述的造影介質(zhì)所含鈉離子的濃度必須為26-36毫摩爾/升，最好為27-34毫摩爾/升。
在上段中提到了非離子型X-射線造影劑ioversol，這是根據(jù)Ralston等人所公開的含有ioversol和12.4、25.6、38.5、77和144毫摩爾/升鈉離子的試驗(yàn)性溶液(參閱InvestigativeRadiology23;S140-S143(1988))。Ralston等人研究了鈉對(duì)ioversol引起心室纖維性顫動(dòng)的可能的影響，并發(fā)現(xiàn)在ioversol中加入鈉一般能減少試驗(yàn)所用發(fā)生自發(fā)的心室纖維性顫動(dòng)的傾向。但Ralston等人的研究結(jié)果并沒有提出最佳的鈉濃度范圍為20-60毫摩爾/升，更不用說該最佳范圍中尤以27-30毫摩爾/升為佳了。
事實(shí)上本發(fā)明在于確定以下事實(shí)由于使非離子型X-射線造影介質(zhì)中鈉離子濃度達(dá)到20以上至60毫摩爾/升的范圍而使重量克分子滲透壓濃度提高所帶來的積極因素勝過其消極影響，其積極因素有-心室纖維顫動(dòng)發(fā)生率比低于此鈉濃度的情況下低;
-收縮力的降低比高于此鈉濃度和低于此鈉濃度的情況下都少;
-形成的紅細(xì)胞脆聚集體比低于此鈉濃度情況下少;
-形成的紅血球聚集體比高于此鈉離子濃度情況下少;
-形成的緡錢狀紅血球簇比低于此鈉離子濃度和高于此鈉離子濃度的情況下都多。
本發(fā)明尤其適用于含有比值為3的造影劑(例如前面提到的一些例子)的X-射線造影介質(zhì)。
本發(fā)明的造影介質(zhì)含碘化造影劑時(shí)，該造影劑在造影介質(zhì)中的濃度宜至少達(dá)到100毫克碘/升，例如150-500毫克碘/升，最好為200-350毫克碘/升。而且，當(dāng)要求在可能的情況下應(yīng)把等滲性偏差減少到最低限度時(shí)，本發(fā)明的造影介質(zhì)的重量克分子滲透壓濃度一般宜小于1滲透壓克分子/公斤水，最好為850滲透壓毫克分子/公斤水或小于此數(shù)。
鈉離子可很方便地以具有生理上可接受的平衡離子的鈉鹽的形式引入本發(fā)明的造影介質(zhì)中。特別適合的平衡離子包括血漿陰離子如氯合物、磷酸鹽和碳酸氫鹽離子。但是，鈉，至少是一部分鈉，也可以生理上可接受的螯合劑鹽(例如乙二胺四乙酸鈉或乙二胺四乙酸鈣二鈉)的形式加入(例如在不影響血漿中鈣平衡的條件下在總的鈉離子濃度中占0.5-1.5毫摩爾鈉/升)。除鈉離子外，其他生理上可接受的陽離子也可加到本發(fā)明的造影介質(zhì)中。因此本發(fā)明的造影介質(zhì)的制造是很方便的。只要把鈉鹽(或是固體或已是溶液)或含鈉的鹽的混合物或其溶液加到現(xiàn)有的造影介質(zhì)中即可。
進(jìn)一步看，本發(fā)明也提供一種制備造影介質(zhì)的方法，該方法包括使一種非離子型造影劑與一種鈉離子源混合(也可以混合前先在一種生理上可接受的含水載體介質(zhì)中分散)，需要的話并將所得的混合物稀釋，這樣就制得鈉離子濃度為20以上至60毫摩爾/升或26-36毫摩爾/升的造影介質(zhì)，其中所述的造影劑為ioversol。
本發(fā)明的造影介質(zhì)特別適合于在血管內(nèi)施用，尤其適用于心臟成象。因此本發(fā)明還提供用一種非離子型造影劑和一種生理上可接受的鈉鹽或其在一種生理上可接受的溶劑(例如注射用水)中的溶液制備本發(fā)明的用于心臟成象的造影介質(zhì)的方法。
要指出的是，從初步的結(jié)果來看，目前我們認(rèn)為在含有本發(fā)明造影介質(zhì)的iodixanol或iohexol中分別加入0.3-0.6毫摩爾Ca++/升或大約0.2毫摩爾Ca++/升能進(jìn)一步改善其性能。同樣，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，使造影介質(zhì)進(jìn)行氧合作用(例如氧飽和)對(duì)改善其性能也是有效的。
現(xiàn)在參照下面的實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，但本發(fā)明并不限于實(shí)施例所述的內(nèi)容。附圖中

圖1-3是說明注入iohexol或iopentol(加有鈉或未加鈉)后兔子心臟的收縮力的減小與鈉離子濃度的關(guān)系。
在非離子型造影介質(zhì)中加入鈉對(duì)心臟收縮力的影響的研究試驗(yàn)用兔子心臟系取自己用乙基戊基巴比通(MebumalVet.ACO)進(jìn)行靜脈麻醉和肝素化(Heparin，KabiVitrum，1000IU/Kg)的雄兔和雌兔(重2.2-4.2公斤)。迅速取出心臟、肺和主動(dòng)脈，置于一含有溫度為4℃或37℃的、加有11.0毫摩爾/升葡萄糖和12.0毫摩爾/升蔗糖的充氧Krebs溶液的碗中。然后在90厘米水柱的壓力下按照Langendorff的方法將心臟裝到一聚乙烯導(dǎo)管上。將37℃下被95%氧和5%二氧化碳的混合物飽和的Krebs溶液灌注到該心臟中。
使灌注液從一容器經(jīng)兩個(gè)通過三通閥與主動(dòng)脈導(dǎo)管相連接的平行塑料管在主動(dòng)脈入口的上方送入降主動(dòng)脈。轉(zhuǎn)動(dòng)三通閥使其中一個(gè)塑料管與主動(dòng)脈導(dǎo)管不再相通。然后將試驗(yàn)溶液注入關(guān)閉的管中，而與此同時(shí)灌注液則從另一管中流過。然后轉(zhuǎn)動(dòng)三通閥，使灌注液停止流入主動(dòng)脈導(dǎo)管，而試驗(yàn)溶液則開始流入。
將一應(yīng)變片(Dept.ofMedicalTechnologyMalmoGeneralHospital)縫到左心室腔壁上，以測(cè)量心肌層的收縮力。用Mingograph800(Elemaschonander)進(jìn)行記錄。測(cè)量注入造影介質(zhì)后的最小手縮力作為收縮力，算出其與每次注入前的收縮力的百分比。
進(jìn)行了以下的研究1.用NaCl儲(chǔ)液稀釋Iohexol(300毫克碘/毫升)，使碘濃度達(dá)150毫克碘/毫升。儲(chǔ)液所含的鈉的濃度應(yīng)使最終造影介質(zhì)含0、19.25、38.5、57.75、77或154毫摩爾鈉/升。在15個(gè)心臟的每個(gè)心臟中分別注入6種造影介質(zhì)，注入次序不限，每次注入量均為7.5毫升，這就是說總共注入90次。
2.以固體NaCl的形式將0.29或77毫摩爾鈉/升加入到iohexol(300毫克碘/毫升)和iopentol(300毫克碘/毫升)中。在15個(gè)心臟的每個(gè)心臟中分別注入6種造影介質(zhì)，注入次序不限，每次注入量約為5毫升，即總共注入90次。
3.以固體NaCl的形式將0、19.25、38.5、57.75或77毫摩爾鈉/升加入iopentol(350毫克碘/毫升)中。在15個(gè)心臟的每個(gè)心臟中分別注入5種造影介質(zhì)，注入次序不限，每次注入量約為5毫升。
造影介質(zhì)是在37℃下注入的，每隔10分鐘注入一次。
用Wilcoxon秩檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
小于0.05的p值被認(rèn)為是有效的。
將7.5毫升加有0、19.25、38.5、57.75、77和154毫摩爾/升鈉離子(以氯化鈉的形式加入)的iohexol(150毫克碘/毫升)注入15個(gè)心臟后觀察到的收縮力的減小(中位數(shù)減少和四分位數(shù)間距)示于圖1中。所有造影介質(zhì)均使收縮力減小，但使人驚奇的是在鈉離子濃度約為20-60毫摩爾/升的情況下減小量較少。
將加有0.29和77毫摩爾/升鈉離子(以氯化鈉的形式加入)的iohexol(300毫克碘/毫升)或iopentol(300毫克碘/毫升)注入15個(gè)心臟后觀察到的收縮力的減小(仍是中位數(shù)減少和四分位數(shù)間距)示于圖2中。含有29毫摩爾/升鈉離子的造影介質(zhì)引起的收縮力的減小比不含鈉或含77毫摩爾/升鈉離子的造影介質(zhì)引起的收縮力的減小少得多。
將5毫升加有0、19.25、38.5、57.75和77毫摩爾/升鈉離子(以氯化鈉的形式加入)的iopentol(350毫克碘/毫升)注入13個(gè)心臟后觀察到的收縮力的減小(中位數(shù)減少和四分位數(shù)間距)示于圖3中。
在造影介質(zhì)中加入鈉對(duì)血細(xì)胞聚集作用的影響的研究對(duì)于在本發(fā)明的造影介質(zhì)中加入鈉離子對(duì)血細(xì)胞的聚集作用所產(chǎn)生的影響進(jìn)行了如下的研究將1份人血加到3份含有iohexol(300毫克碘/毫升)和0.18、8、23.4、28.1、32.8或37.5毫摩爾/升鈉(以氯化鈉的形式加入)的造影介質(zhì)中。所用的人血系來自10-29個(gè)自愿供血者。測(cè)定了細(xì)胞聚集程度和緡錢狀紅血球簇的形成程度，不同鈉離子濃度的試驗(yàn)結(jié)果示于下面的表1-3中。就紅細(xì)胞聚集體而言可分為以下三類(a)聚集體很少(有0-20%紅細(xì)胞處于聚集體狀態(tài))，(b)有中等數(shù)量聚集體(有20-70%紅細(xì)胞處于聚集體狀態(tài))和(c)有許多聚集體(有70%以上的紅細(xì)胞處于聚集體狀態(tài))。
表1在將含有iohexol(300毫克碘/毫升)和0-37.5毫摩爾/升鈉離子的造影介質(zhì)加入后的2分鐘內(nèi)人血紅細(xì)胞的聚集作用。
Na離子濃度聚集體緡錢狀紅血所有細(xì)胞(毫摩爾/升)abc總數(shù)球簇分離0151518.811415123.4777128.1119532.81537.515試樣數(shù)＝15。所有15個(gè)自愿供血者的血均在每種鈉濃度的情況下進(jìn)行了試驗(yàn)。
表2加入含有iohexol(300毫克碘/毫升)和0-150毫摩爾/升鈉離子(以氯化鈉的形式加入)的造影介質(zhì)對(duì)2分鐘內(nèi)人血紅細(xì)胞聚集作用的影響。
Na離子濃度N聚集體緡錢狀紅血所有細(xì)胞(毫摩爾/升)abc總數(shù)球簇分離029292918.8155731528.11511437.510197510641501037N＝試樣數(shù)，即志愿供血者人數(shù)表3含有iohexol(300毫克碘/毫升)和0-150毫摩爾/升鈉離子(以氯化鈉的形式加入)的造影介質(zhì)對(duì)30分鐘內(nèi)人血紅細(xì)胞聚集作用的影響。
Na離子濃度N聚集體緡錢狀紅血所有細(xì)胞(毫摩爾/升)abc總數(shù)球簇分離0105382218.81537103228.11513237.510737510821501091N＝試樣數(shù)，即志愿供血者人數(shù)從以上這些表可以清楚地看出，在大約28.1毫摩爾/升鈉離子濃度下，生成的緡錢狀紅血球簇最多。
實(shí)施例1造影介質(zhì)組成Iohexol＊(300毫克碘/毫升)氯化鈉，使鈉離子濃度達(dá)28毫摩爾/升。
將固體氯化鈉溶于iohexol中以產(chǎn)生所需的鈉離子濃度。
＊Iohexol系NycomedAS產(chǎn)品，其商品名為OMNIPAQUE實(shí)施例2造影介質(zhì)組成Iohexol＊(300毫克碘/毫升-NycomedAS產(chǎn)品)蒸餾水氯化鈉溶液，使鈉離子濃度達(dá)32毫摩爾/升。
用蒸餾水將Iopentol(350毫克碘/毫升)的碘濃度稀釋至280毫克碘/毫升，此后將溶于蒸餾水中的氯化鈉加入，使碘濃度達(dá)200毫克碘/毫升，鈉離子濃度達(dá)32毫摩爾/升。
實(shí)施例3造影介質(zhì)組成Iohexol＊(300毫克碘/毫升)氯化鈉溶液，使碘濃度達(dá)150毫克碘/毫升，鈉離子濃度達(dá)26毫摩爾/升。
用氯化鈉的蒸餾水溶液稀釋Iohexol(市場(chǎng)上能買到的商品的名稱為OMNIPAQUE)，使碘濃度達(dá)150毫克碘/毫升，鈉濃度達(dá)26毫摩爾/升。
實(shí)施例4造影介質(zhì)組成Iohexol＊(300毫克碘/毫升)氯化鈉，使鈉濃度達(dá)28毫摩爾/升將氯化鈉溶于Ioversol(可從Mallinckrodt，Inc.買到)，使鈉濃度達(dá)28毫摩爾/升。
權(quán)利要求
1.一種制備造影介質(zhì)的方法，該方法包括使一種非離子型造影劑與一種鈉離子源混合(也可以混合前先在一種生理上可接受的含水載體介質(zhì)中分散)，需要的話并將所得的混合物稀釋，這樣就制得鈉離子濃度為20以上至60毫摩爾/升或26～36毫摩爾/升的造影介質(zhì)，其中所述的造影劑為ioversol。
2.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中用作所述的鈉離子源的是一種鈉鹽，該鈉鹽具有石蠟上可接受的平衡離子。
3.一種如權(quán)利要求1和2中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述的鈉離子源的用量要足以使所得的造影介質(zhì)中的鈉離子濃度達(dá)25～40毫摩爾/升。
4.一種如權(quán)利要求1和2中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述的鈉離子源的用量要足以使所得的造影介質(zhì)中的鈉離子濃度達(dá)26～36毫摩爾/升。
5.一種如權(quán)利要求1和2中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述的鈉離子源的用量要足以使所得的造影介質(zhì)中的鈉離子濃度達(dá)27～30毫摩爾/升。
6.一種如權(quán)利要求1～5中任一權(quán)利要求所述的方法，其中用作所述的造影劑的是比值為3或6的碘化X-射線造影劑。
7.一種如權(quán)利要求6所述的方法，其中用作所述的造影劑的是一種選自甲泛影酰胺、iopromide、iopentol、iopamidol、iohexol、ioversol、iofrolan和iodixanol的造影劑。
8.一種如權(quán)利要求6和7中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述的造影劑的用量要足以使得的造影介質(zhì)中的碘濃度至少達(dá)100毫克碘/毫升。
9.一種如權(quán)利要求1～8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中還有生理上可接受的陽離子與所述的造影劑和鈉離子混合。
10.一種如權(quán)利要求1～9中任器權(quán)利要求所述的方法，其中制備混合物和隨后可能根據(jù)需要進(jìn)行稀釋時(shí)要使制得的造影介質(zhì)的重量克分鐘滲透壓濃度小于1滲透壓克分鐘/公斤水。
11.用一種非離子型造影劑和一種生理上可接受的鈉鹽或其溶液制備如權(quán)利要求1所述的用于心臟成象的造影介質(zhì)。
12.一種用于診斷的X-射線成象的造影介質(zhì)，該造影介質(zhì)包括一種分布在生理上可接受的含水載體介質(zhì)中的非離子型造影劑，其特點(diǎn)是所述造影介質(zhì)的鈉離子濃度為20以上至60毫摩爾/升，但當(dāng)所述的造影劑為ioversol時(shí)，所述的鈉離子濃度必須為26～36毫摩爾/升。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有非離子型造影劑(例如非離子型碘化X—射線造影劑)的改進(jìn)的造影介質(zhì)，所述的改進(jìn)是通過加鈉以使鈉濃度達(dá)20～60毫摩爾/升而實(shí)現(xiàn)的。
文檔編號(hào)A61K49/04GK1045528SQ9010139
公開日1990年9月26日 申請(qǐng)日期1990年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月17日
發(fā)明者埃爾門·托斯坦, 巴斯·拉斯, 奧克桑道·歐丹 申請(qǐng)人:尼科姆德公司