專利名稱：新的△的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的△4-雄(甾)烯衍生物，制備該衍生物的方法和含該衍生物作為活性組分的藥學(xué)制劑。
由歐洲專利100，566和歐州專利申請149，499中已知△4-雄(甾)烯衍生物。這些衍生物顯示出抑制芳香酶的活性。
令人吃驚的是，現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)在描述含有3α-O或3-N取代基和/或16-C取代基的這些記載的出版物中，△4-雄(甾)烯類衍生物，顯示出改進(jìn)抑制芳香酶的活性。
因此本發(fā)明涉及△4-雄(甾)烯衍生物，它有如下結(jié)構(gòu)式
其中R1＝O、(αR5，βH)或N-O-R6;
R2＝H、(1-12C)烴基、-SH、-S-(1-12C)-烴基或(1-12C)酰基;
R3＝O或(αR7、βR8);
R4＝H或(1-12C)烴基;
R5＝OH、O-(1-12C)烴基或O-(1-12C)?；?
R6＝H或(1-12C)烴基;
R7＝H或(1-12C)烴基;和R8＝OH、O-(1-12C)?；騉-(1-12C)烴基，條件是，如果R4是H，R1不能是O。
上面所示的(1-12C)烴基團(tuán)可以是支鏈或是直鏈、飽和的或不飽和的烴基，例如甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、異丙基、環(huán)戊基、丙炔基、丁基、芐基、辛基、癸基、3-丙基己基、環(huán)己基和2，2-二甲基己基。最優(yōu)選的基團(tuán)有1-4個碳原子的烴基團(tuán)。對于R2、R4、R5和R8基團(tuán)來說，最優(yōu)選的烴基團(tuán)是1-4個碳原子的烷基團(tuán)。
上面所示的(1-12C)?；鶊F(tuán)是由支鏈的或直鏈的，飽和的或不飽和的羧酸衍生出來的?；鶊F(tuán)，例如由甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、三甲基乙酸、苯乙酸、環(huán)戊基丙酸、環(huán)辛基乙酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、己酸、壬酸和月桂酸衍生出來的?；鶊F(tuán)。最優(yōu)選的?；鶊F(tuán)含有1-4個碳原子。
最好，R2是H、(1-4C)烷基、-SH、-S-(1-4C)烷基或-S-(1-4C)?；蚏4是H或(1-4C)烷基和R5是OH或O-(1-4C)?；蚏6是H或(1-4C)烷基和R7是H或(1-4C)烴基和R8是OH或O-(1-4C)?；?br> 本發(fā)明也涉及藥物制劑，該制劑含上式Ⅰ的一個或多個化合物作為活性成分。這樣的制劑尤其適于抑制芳香酶的活性。因此根據(jù)本發(fā)明的這些化合物主要適于臨床適應(yīng)癥，要抑制和減少雌激素的生物合成。例如在婦女絕經(jīng)前和絕經(jīng)后預(yù)防或治療乳房癌和/或子宮粘膜癌和子宮內(nèi)膜異位，肥胖而引起的排卵停止，男子女性型乳房，自發(fā)的精子減少和前列腺增生的情況。
本發(fā)明的化合物用通常皮下、靜脈注射、肌肉注射、口服、腸道或局部方式給藥，并與藥學(xué)輔劑配制成片劑、丸劑、糖衣丸、粉劑、乳液、懸浮液、溶液、植入片、乳膏等形式。這樣的藥學(xué)劑量形式通過已知的蓋侖〔氏〕制劑(Galen)方法制備。
R4不是H的本發(fā)明的化合物，最好在有機(jī)溶劑中，在適宜堿存在下(如二異丙基氨基化鋰)，-70℃到25℃溫度，使兩個OH基團(tuán)被保護(hù)的雄(甾)-5-烯-3β，19-二醇-17-酮化合物與R4鹵化物反應(yīng)制備。鹵化物最好是碘化物。對于19-OH基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)最好是醚基團(tuán)，更好的是四氫吡喃基醚基團(tuán)，而對于3β-OH基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)最好是支鏈的酯基團(tuán)，如新戊酰基團(tuán)。這樣，得到在該甾族化合物骨架16-位上帶有R4基團(tuán)的相應(yīng)化合物。
隨后，除去3β-OH保護(hù)基團(tuán)。在酯保護(hù)基團(tuán)的情況中，在醇/水溶劑里，在氫氧化物存在下，例如在NaOH或KOH存在下反應(yīng)，除去保護(hù)基團(tuán)。氧化后，例如在奧盆諾爾(Oppenauer)氧化作用后，在有機(jī)溶劑里，例如在甲醇里，通過與一種酸反應(yīng)，例如與對-甲苯磺酸反應(yīng)除去19-OH保護(hù)基團(tuán)(產(chǎn)生3-酮，△4)。
在由此制得的16-R4-19-羥基雄(甾)-4-烯-3，17-二酮中，以已知的方法(參見已提到過的歐洲專利出版物)使該羥基隨后被-S-R2取代。為了制備其中R2是H、烴基基團(tuán)或?；衔?，與一種磺酰鹵反應(yīng)，把19-OH化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的19-磺酸鹽(用甲苯磺酰氯或甲磺酰氯反應(yīng)，因此產(chǎn)生相應(yīng)的19-甲苯磺酸酯或19-甲磺酸酯)。根據(jù)本發(fā)明19-磺酸酯與烴硫醇的金屬鹽或硫代羧酸金屬鹽反應(yīng)，分別產(chǎn)生19-烴硫醇或19-酰基硫代化合物。如果這最后的反應(yīng)用硫代乙酸鉀進(jìn)行，則得到19-乙酰硫代化合物，(通過水解)這可以適當(dāng)?shù)赜米髦苽湎鄳?yīng)的19-硫醇。該19-硫醇與烴基鹵反應(yīng)生成相應(yīng)的19-烴-硫代化合物。用類似于歐洲專利申請149，499中描述的方法，例如對巰基化合物氧化偶合或在堿介質(zhì)中與活潑的烷基化了的二硫化物反應(yīng)，該19-硫醇化合物也適于制備本發(fā)明的R2是-SH或-S-(烴)的化合物。
甾族化合物骨架16位有R4基團(tuán)，19位有-S-R2基團(tuán)的雄(甾)-4-烯-3，17-二酮化合物和相應(yīng)的R4是H的化合物用于引入非0的R1和R3基團(tuán)的起始產(chǎn)物1)在有機(jī)溶劑里與過量的還原劑反應(yīng)，例如在CH3OH/四氫呋喃混合物里與NaBH4反應(yīng)，能夠?qū)?α-OH。這樣生成相應(yīng)的3α-OH和17β-OH的化合物。
2)借助于不適宜量的NaBH4選擇性地還原17-0基團(tuán)(產(chǎn)生17β-OH)，隨后在有機(jī)溶劑里與NH2OR6·HCl反應(yīng)，形成引入3-N-O-R6基團(tuán)。所得化合物的氧化作用，如Moffat氧化作用，再生成17-0化合物。
3)用不適宜量的NaBH4選擇性地還原17-0基團(tuán)，隨后縮酮化3-0基團(tuán)(生成3-縮酮，△5-17β-OH)，緊接著進(jìn)行氧化作用(Moffat氧化作用)，與R7MgX(X＝鹵素)或R7Li反應(yīng)，并且進(jìn)行脫縮酮作用，例如在丙酮中用HCl脫縮酮，能引入R7不是H的17α-R7基團(tuán)。在這種方式中，得到19-S-R2-17α-R7-16-R4-雄(甾)-4-烯-17β-醇-3-酮化合物。進(jìn)一步用NaBH4還原產(chǎn)生相應(yīng)的3α-OH化合物，而與NH2OR6·HCl反應(yīng)生成相應(yīng)的3-N-O-R6化合物。
在該甾族化合物骨架19位含-S-R2-基團(tuán)的雄(甾)-4-烯-3，17-二酮化合物中，通過下述步驟可以在16位引入R4基團(tuán)。
1)用不適量的NaBH4還原17-0基團(tuán)，產(chǎn)生17β-OH基團(tuán)，隨后保護(hù)3-0基團(tuán)，例如通過與1，2-亞乙基二醇反應(yīng)，隨后通過例如Oppenhauer氧化作用，將17β-OH基團(tuán)變成17-0基團(tuán)。
2)在強(qiáng)堿介質(zhì)中與適宜的R4類似物反應(yīng)，例如與R4-鹵化物反應(yīng)，生成引入的R4基團(tuán)。
3)脫去3-0保護(hù)基團(tuán)的保護(hù)，產(chǎn)生19-S-R2-16-R4雄(甾)-4-烯-3，17-二酮。
制備3α-OH和17-0基團(tuán)的化合物，從3，17-二縮酮化合物開始，逐次地進(jìn)行部分還原(生成17β-OH)，用醚基團(tuán)保護(hù)17-OH基團(tuán)，氧化17-OH基團(tuán)，最后脫去3-OH基團(tuán)。
在通過上述方法制備本發(fā)明的化合物中，如果需要的話，通過已知的方法，例如分別與烴鹵化物或羧酸反應(yīng)或功能衍生物如酸酐反應(yīng)，接著可以醚化或酯化在3位和/或17位的羥基基團(tuán)。
基于以下實(shí)施例詳盡地解釋本發(fā)明。
實(shí)施例1在-40℃，將35.5ml1.55M丁基鋰的己烷溶液加到100ml的四氫呋喃中含8.9ml二異丙基胺的溶液中。隨后在-70℃，加入在200ml無水的四氫呋喃中含27g3β-新戊酰基-19-(四氫吡喃-2-基)雄(甾)-5-烯-3β-醇-17-酮的溶液中。攪拌15分鐘以后，把4ml甲基碘的四氫呋喃(THF)溶液加入。隨后繼續(xù)攪拌混合物5小時，使溫度慢慢地升到20℃。把該反應(yīng)混合物倒在2升水中，用乙酸乙酯提取。洗滌有機(jī)層，干燥并蒸出溶劑。使用硅膠色譜分離該殘?jiān)?甲苯/乙酸乙酯9∶1V/V)。這樣生成10.1g相應(yīng)的16-甲基化合物;Rf＝0.40(甲苯/乙酸乙酯7∶3)。
把24g KOH和200ml CH3OH/H2O(1∶1)加到在2升甲醇中含36g生成的16-甲基化合物溶液中。該混合物回流6小時，蒸發(fā)至約500ml，并倒在3升水中。用CH2Cl2萃取和洗滌后、干燥并蒸出有機(jī)層，用硅膠進(jìn)行色譜法分離(甲苯/乙酸乙酯7∶3)。這樣生成28g油狀的19-(四氫吡喃-2-基)-16-甲基雄(甾)-5-烯-3β-醇-17-酮;Rf＝0.41(甲苯/乙酸乙酯1∶1)。
把5.8g的上述生成化合物，3.75g異丙醇鋁、37ml環(huán)己酮和250ml無水的甲苯溶液回流1小時。反應(yīng)混合物冷卻，倒在1升5% NH4Cl溶液上。用乙酸乙酯提取洗滌后，干燥并蒸出有機(jī)層，用硅膠色譜法分離該殘?jiān)?甲苯/乙酸乙酯2∶1)。這樣生成5g 19-(四氫吡喃-2-基)-16-甲基雄(甾)-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.56(甲苯/乙酸乙酯1∶1)。
把1g對甲苯磺酸加到在300ml甲醇中含26g上述生成化合物的溶液里?；旌衔飻嚢?小時。隨后，加20ml飽和的NaHCO3溶液，把該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至約100ml，倒入500ml H2O中。萃取后，洗滌、干燥、蒸發(fā)，并用上面已經(jīng)描述過的方法進(jìn)行色譜分離，得到25g16-甲基-19-羥基雄(甾)-4-烯-3，17-二酮。
把19g甲苯磺酰氯加到在100ml吡啶中含19g上述生成的化合物溶液里。在室溫?cái)嚢?6小時后，加50ml冰水并在室溫?cái)嚢璋胄r。把該反應(yīng)混合物倒在500ml冰水里，并用乙酸乙酯進(jìn)行提取。洗滌后，干燥并蒸出有機(jī)層。使用硅膠(甲苯/乙酸乙酯8∶2)色譜法分離。這樣生成17g油狀的19-甲苯磺酰氧-16-甲基雄(甾)-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.60(甲苯/乙酸乙酯1∶1)。
在160ml二甲基甲酰胺中有16g上述生成化合物的溶液里通氮?dú)?6小時。隨后，加19g硫代乙酸鉀，并把該混合物在100℃加熱16小時。該混合物倒入1升水中之后，用乙酸乙酯提取、洗滌、干燥并蒸出有機(jī)層，用硅膠進(jìn)行色譜法分離。這樣生成6.7g19-乙酰硫代-16-甲基雄(甾)-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.45(甲苯/乙酸乙酯8∶2)。
以相應(yīng)的方式獲得相應(yīng)的16-乙基化合物。
實(shí)施例2把1.9g甲醇鈉加到在240ml甲醇中含實(shí)施例1得到的6g16-甲基化合物的溶液里。反應(yīng)混合物攪拌1小時，倒入1升水中，用乙酸中和，并用乙酸乙酯提取。用水洗滌提取的有機(jī)層、干燥和蒸出有機(jī)層。用硅膠色譜法分離產(chǎn)生3.1g19-巰基-16-甲基雄(甾)-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.55(己烷/乙酸乙酯1∶1);熔點(diǎn)130-132℃。
以相應(yīng)的方式獲得相應(yīng)的16-乙基化合物。
實(shí)施例3把0.14ml乙烷硫代磺酸乙酯和30mg氨基化鋰加到在5ml無水的四氫呋喃中含332mg實(shí)施例2中得到的16-甲基化合物的溶液里。15分鐘后把反應(yīng)混合物倒在20ml水里，用CH2Cl2提取。洗滌提取的有機(jī)層、干燥、蒸出有機(jī)溶劑。色譜分離殘?jiān)a(chǎn)生0.17g19-乙基二硫代-16β-甲基雄(甾)-4-烯-3，17-二酮(Rf＝0.52，己烷/乙酸乙酯1∶1，熔點(diǎn)98℃)和0.16g19-乙基二硫代-16α-甲基雄(甾)-4-烯-3，17-二酮(Rf＝0.43，己烷/乙酸乙酯1∶1熔點(diǎn)89℃)。
以相應(yīng)的方式Rf＝0.52己烷/乙酸乙酯1∶1)得到相應(yīng)的16β-甲基化合物，m.p98℃。
以相應(yīng)的方式得到相應(yīng)的16α-乙基(Rf＝0.40甲苯/乙酸乙酯9∶1，m.p89℃)和16β-乙基化合物。
以相應(yīng)的方式得到19-乙基硫代-16α-乙基雄(甾)-4-烯-3，17-二酮和相應(yīng)的16β-乙基化合物。
實(shí)施例4在-5℃把1.9gNaBH4加到在400ml THF和450ml CH3OH中含37.8g19-乙基二硫代雄(甾)-4-烯-3，17-二酮溶液里。反應(yīng)混合物在0℃攪拌0.5小時，隨后用50%乙酸中和。接著把它倒在3升水里，并用CH2Cl2提取。用硅膠色譜法分離，由此得到的產(chǎn)物(己烷/乙酸乙酯6∶4)。這樣產(chǎn)生了25g無色油狀的19-乙基二硫代雄(甾)-4-烯-17β-醇-3-酮。
以類似的方式，由在實(shí)施例1、2和3中分別地制備的化合物作起始物，得到以下諸化合物19-乙酰硫代-16-甲基雄(甾)-4-烯-17β-醇-3-酮;
19-乙酰硫代-16-乙基雄(甾)-4-烯-17β-醇-3-酮;
19-巰基-16-甲基雄(甾)-4-烯-17β-醇-3-酮;
19-巰基-16-乙基雄(甾)-4-烯-17β-醇-3-酮;
19-乙基二硫代-16α-甲基雄(甾)-4-烯-17β-醇-3-酮;
19-乙基二硫代-16β-甲基雄(甾)-4-烯-17β-醇-3-酮;
19-乙基二硫代-16α-乙基雄(甾)-4-烯-17β-醇-3-酮;和19-乙基二硫代-16β-乙基雄(甾)-4-烯-17β-醇-3-酮。
實(shí)施例5把3.3g NH2OH·HCl加到在8ml吡啶中含1.5g19-乙基二硫代雄(甾)-4-烯-17β-醇-3-酮的溶液里。該反應(yīng)混合物在80℃攪拌2小時，隨后倒入100ml水里。用2NHCl把溶液酸化到pH為4，并且隨后用CH2Cl2提取。有機(jī)層用水洗滌、干燥并蒸發(fā)。用醚處理后，得到1.6g3-肟-19-乙基二硫代雄(甾)-4-烯-17β-醇，該產(chǎn)物是順式和反式肟的混合物熔點(diǎn)125-133℃;Rf＝0.3(己烷/乙酸乙酯1∶1)。
用硅膠通過色譜法分離純化(甲苯/乙酸乙酯85∶15)，并且從異丙醚中結(jié)晶得順式和反式肟順式肟m.p149℃;Rf＝0.36(甲苯/乙酸乙酯1∶1)，反式肟m.p118℃;Rf＝0.53(甲苯/乙酸乙酯1∶1)。
以類似的方法制備在實(shí)施例4中提到的16烷基3-肟諸化合物。
實(shí)施例6把1.14g二環(huán)己基碳化二亞胺和0.4ml吡啶加到在4.8g無水二甲亞砜和4.8ml無水的甲苯混合物中含有0.72g3-肟基-19-乙基二硫代雄(甾)-4-烯-17β-醇的溶液里。冷卻該混合物，并在5℃滴加0.17ml二氯乙酸。在5-10℃攪拌0.5小時后，向該物滴加0.2ml甲醇，隨后加在3ml甲醇中含0.4g草酸二水合物的溶液。緊接著在半小時后把30ml乙醚加到該混合物中。過濾該沉淀物，并用10%NaHCO3的水溶液洗滌，用水洗滌。隨后有機(jī)層干燥，蒸出有機(jī)溶劑。用硅膠色譜法分離該殘?jiān)?己烷/乙酸乙酯8∶2)。這樣生成了0.4g3-順式-肟基-19-乙基二硫代雄(甾)-4-烯-17-酮;熔點(diǎn)91-95℃，〔α〕20D＝+266(C＝0.5;二惡烷)和3-反式-肟基-19-乙基二硫代雄(甾)-4-烯-17-酮。
以類似的方式制備在實(shí)施例5中提到的16-烷基17-酮的諸化合物。
實(shí)施例7在與實(shí)施例4相似的方式中，從19-甲基硫代雄(甾)-4-烯-3，17-二酮制備相應(yīng)的17β-醇。隨后，通過1，2-亞乙基二醇、原甲酸三乙酯和催化量的酸把3-酮基進(jìn)行縮酮化，同時與4.5的雙鍵重排成5，6位。Moffat氧化作用后，逐次進(jìn)行與丙炔-MgBr反應(yīng)和通過HCl/丙酮的脫縮酮化作用，得到19-甲基硫代-17α-(丙炔-1-基)雄(甾)-4-烯-3α，17β-醇-3-酮。以實(shí)施例4類似的方式用過量的NaBH4進(jìn)行還原作用，產(chǎn)生19-甲基硫代-17α-(丙炔-1-基)雄(甾)-4-烯-3α，17β-二醇。
以相應(yīng)的方式制備19-乙基二硫代-17α-(丙炔-1-基)雄(甾)-4-烯-3α，17β-二醇(m.p105℃，并且在己烷/丙酮2∶1中，Rf＝0.29)和19-乙基二硫代-17α-(丙炔-1-基)16-甲基雄(甾)-4-烯-3α，17β-二醇。
實(shí)施例8把0.6g NaBH4加到在25ml THF和25ml甲醇混合物中含有6g19-甲基硫代雄(甾)-4-3，17-二酮的溶液里。半小時過后，加2ml丙酮，隨后加5ml50%的乙酸。攪拌1/2小時后，把該混合物倒在200ml5%NaHCO3的溶液里。隨后，用CH2Cl2提取該產(chǎn)物。洗滌后，干燥并蒸出有層層，用硅膠色譜法分離得到的殘?jiān)Ｔ谶@種方式中，得4.8g19-甲基硫代雄(甾)-4-烯-3α，17β-二醇，熔點(diǎn)85-87℃，Rf＝0.23(甲苯/乙酸乙酯7∶3)。
以相應(yīng)的方式制備19-乙基二硫代雄(甾)-4-烯-3α，17β-二醇，熔點(diǎn)106℃，Rf＝0.40(己烷/乙酸乙酯1∶1)，19-巰基雄(甾)-4-烯-3α，17β-二醇，Rf＝0.35(己烷/乙酸乙酯1∶1)〔α〕20D＝250°(二惡烷)，19-乙基二硫代-16α-甲基雄(甾)-4-烯-3α，17β-二醇，m.p146℃，Rf＝0.40(己烷/乙酸乙酯1∶1)，19-乙基二硫代-16β-甲基雄(甾)-4-烯-3α，17β-二醇，m·p.105℃，Rf＝0.40(己烷/乙酸乙酯1∶1)和19-乙基二硫代-17-(1-丙炔基)-雄(甾)-4-烯-3α，17β-二醇，m.p105℃，Rf＝0.29(己烷丙酮2∶1)。
實(shí)施例9把1ml丙酸酐和20mg4-二甲氨基吡啶加到在10ml吡啶中含有例8得到的1g19-甲基硫代化合物的溶液里。該混合物在50-60℃加熱4小時。倒進(jìn)100ml冰水后，攪拌15分鐘并用乙醚提取。洗滌該有機(jī)層、干燥，蒸出有機(jī)溶劑。用硅膠色譜法分離該殘?jiān)?。這樣生成1.1g19-甲基硫代雄(甾)-4-烯-3α，17β-二醇3，17-二丙酸酯，〔α〕20D＝-0.6°(C＝1，二惡烷)，Rf＝0.57(甲苯/乙酸乙酯10∶1)。
以類似的方法制備19-乙基二硫代-雄(甾)-4-烯-3α，17β-二醇3，17-二丙酸酯，〔α〕20D＝+20°(C＝1，二惡烷)，Rf＝0.45(甲苯/乙酸乙酯95∶5)。
實(shí)施例10正0-5℃，對在由250ml CH3OH和100ml DHF組成的混合物中含50g19-甲基硫代雄(甾)-4-烯-3，17-二酮的溶液里加2.3g NaBH4攪拌2小時后，完成反應(yīng)，加乙酸除去過量的氫化物。該反應(yīng)混合物又用1.5升水稀釋，并用乙酸乙酯提取該產(chǎn)物。
當(dāng)該有機(jī)層濃縮到很小體積時，把產(chǎn)物結(jié)晶，并且過濾分離，得33g19-甲基二硫代雄(甾)-4-烯-17β-醇-3-酮，Rf＝0.40(甲苯/乙酸乙酯6∶4)。
實(shí)施例11把含33g實(shí)施例10的產(chǎn)物，80ml乙二醇、800ml苯和400mg對甲苯磺酸溶液回流，同時用一個Dean-Stark分離器除去水。10小時后，該反應(yīng)完成，該混合物用10%NaHCO3溶液洗滌幾次。
干燥和濃縮后，在SiO2上色譜法分離該殘?jiān)?甲苯/乙酸乙酯85∶15)并從甲苯中結(jié)晶給出22g3，3-亞乙二氧基-19-甲基硫代雄(甾)-4-烯-17β-醇。Rf＝0.55(甲苯/乙酸乙酯6∶4)。
實(shí)施例12由18g實(shí)施例11的產(chǎn)物、750ml甲苯、22g異丙醇鋁和95ml環(huán)己酮組成的混合物回流1小時進(jìn)行氧化作用。然后加120g酒石酸鈉鉀，使混合物在50℃攪拌1/2小時。然后用水洗滌幾次，干燥有機(jī)層、濃縮。用二異丙醚處理該殘?jiān)?，固體產(chǎn)物過濾得15g3，3-亞乙二氧基-19-甲基硫代雄(甾)-4-烯-17-酮。Rf＝0.67(甲苯/乙酸乙酯6∶4)。
實(shí)施例13把在己烷溶液中的8ml15%BuLi溶液在0℃加到在50mlTHF中含2ml二異丙胺的溶液里，得到二異丙氨基化鋰，完成對實(shí)施例12產(chǎn)物的烷基化作用。在40℃將30mlTHF中含有5g實(shí)施例12產(chǎn)物的溶液加到上述溶液中。攪拌10分鐘后，加2ml碘乙烷。該混合物攪拌幾小時，然后加400ml水。用乙酸乙酯提取該含水的混合物，在硅膠上色譜法分離提純的產(chǎn)物，色譜法使用95∶5甲苯/乙酸乙酯做洗脫液。這樣得到1.3g3，3-亞乙二氧基-16β-乙基-19-甲基硫代雄(甾)-4-烯-17-酮(Rf0.57甲苯/乙酸乙酯8∶2)和1.1g16α-乙基異構(gòu)體(Rf0.50甲苯/乙酸乙酯8∶2)。
實(shí)施例140.6ml6N的HCl加在20ml丙酮中含1.1g實(shí)施例13的16α-乙基異構(gòu)體的溶液中。攪拌1小時后，用100ml水稀釋該混合物，并用乙酸乙酯提取。洗滌該有機(jī)相，干燥并濃縮。在硅膠上通過色譜分離法純化殘?jiān)眉妆?乙酸乙酯9∶1作洗滌液。由此得到的產(chǎn)物用二異丙醚處理，得720mg19-甲基硫代-16α-乙基-雄(甾)-4-烯-3，17-二酮，熔點(diǎn)83℃，〔α〕20D＝132°(C＝1;二惡烷)，Rf＝0.55(甲苯/乙酸乙酯7∶3)。
實(shí)施例15以類似的方法制備(在甲苯/乙酸乙酯7∶3中的Rf值，除非另有說明;在二惡烷里用C＝1確定旋光度);
19-甲基硫代-16β-辛基-雄(甾)-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.62，〔α〕20D＝+140，油;
19-甲基硫代-16α-辛基-雄(甾)-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.65，〔α〕20D＝+96°，油;
19-甲基硫代-16β-(2-丙烯基)-雄(甾)-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.55，〔α〕20D＝+182°，m.p.130℃;
19-甲基硫代-16α-(2-丙烯基)-雄(甾)-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.60，〔α〕20D＝+100°，m.p.122℃;
19-甲基硫代-16β-乙基-雄(甾)-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.49，〔α〕20D＝+179°，m.p.120℃;
19-甲基硫代-16α-甲基-雄(甾)-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.51，〔α〕20D＝+165°，m.p.144℃;
19-乙基硫代-16α-(2-丙烯基)-雄(甾)-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.50，〔α〕20D＝+100°，m.p.112℃;
19-乙基硫代-16α-甲基-雄(甾)-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.43，(甲苯/乙酸乙酯8∶2)，〔α〕20D＝+170°，m.p.102℃;
19-乙基硫代-16β-乙基-雄(甾)-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.42(甲苯/乙酸乙酯8∶2)，〔α〕20D＝+180°，m.p.73℃;
實(shí)施例16在80℃把在7ml吡啶中含1.5g19-乙基硫代-雄(甾)-4-烯-17β-醇-3-酮和3.3g甲氧基胺氫溴酸的溶液加熱2小時。
用50ml水稀釋該混合物，并用CH2Cl2提取。用2N鹽酸和水洗滌有機(jī)層幾次，干燥并濃縮。
在SiO2上色譜法分離該殘?jiān)?，用己?乙酸乙酯1∶1作洗脫液、得0.96g3-(E)-甲氧基亞氨基-19-乙基二硫代-雄(甾)-4-烯-17β-醇，(Rf＝0.36，己烷/乙酸乙酯1∶1)和0.4g乙-異構(gòu)體(Rf＝0.29己烷/乙酸乙酯1∶1)。
實(shí)施例171.5g吡啶與三氧化硫的復(fù)合物加到在10mlDMSO和2.6ml三乙胺的混合物中含0.95g3-(E)-甲氧基亞氨基-19-乙基二硫代雄(甾)-4-烯-17β-醇的溶液中。
攪拌半小時后，加2.3ml異丙醇，再攪拌15分鐘，完成上述之后，將該混合物倒入150ml水里。用乙酸乙酯提取該產(chǎn)物。洗滌該有機(jī)層，干燥并濃縮。在硅膠上通過色譜分離法純化該殘?jiān)?己烷/乙酸乙酯8∶2)。該產(chǎn)物從乙醚/己烷中結(jié)晶進(jìn)一步純化，得0.78g3-(E)-甲氧基亞氨基-19-乙基二硫代-雄(甾)-4-烯-17-酮，〔α〕20D＝+285°(C＝1，二噁烷)，m.p84-86℃。在類似方法中，得3-(Z)-甲氧基亞氨基-19-乙基二硫代-雄(甾)-4-烯-17-酮，〔α〕20D＝+280°(C＝1/2，二惡烷)，m.p.137-138℃，Rf＝0.50(己烷/乙酸乙酯1∶1)。
權(quán)利要求
1.具有下式的△4-雄(甾)烯衍生物
其中R1=O、(αR5，βH)或N-OR6；R2=H、(1-12C)烴基、-SH、-S-(1-12C)烴基或(1-12C)酰基；R3=O或(αR7，βR8)；R4=H或(1-12C)烴基；R5=OH、O-(1-12C)烴基或O-(1-12C)酰基；R6=H或(1-12C)烴基；R7=H或(1-12C)烴基；和R8=OH、O-(1-12C)酰基或O-(1-12C)烴基條件是如果R4是H，R1不是O。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征是R2＝H、(1-4C)烷基、-SH、-S-(1-4C)烷基或-S-(1-4C)?；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1到2的化合物，特征是R＝H或(1-4C)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3的化合物，特征是R5＝OH或O-(1-4C)?；?。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4的化合物，特征是R6＝H或(1-4C)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5的化合物，特征是R7＝H或(1-4C)烴基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6的化合物，特征是R8＝OH或O-(1-4C)酰基。
8.藥學(xué)上的制劑，包括權(quán)利要求1的一個或多個化合物作為活性物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制芳香酶活性的△
文檔編號A61P15/00GK1038648SQ8910310
公開日1990年1月10日 申請日期1989年3月24日 優(yōu)先權(quán)日1988年3月24日
發(fā)明者海里諾斯·簡·克羅斯特伯, 胡伯特·簡約佐夫·羅森 申請人:阿克佐公司