專利名稱:新的四氫化-β-咔啉衍生物及其制備方法
本發(fā)明是關(guān)于式(Ⅰ)的新的四氫化-β-咔啉衍生物或其鹽，和其制備方法。
其中R2是低碳烷基，和A)R1是羥甲基或羰基，R3和R4都是氫，X是鹵素，低碳烷基，低碳烷氧基，羥基或芐氧基，或者B)R1是氫，羰基-低碳烷基或式為-CH2OY基，Y是低碳烷基，低碳烷氧基或含氧的單環(huán)雜環(huán)基，R3是氫，羥基-低碳烷基或羰基，R4是氫或羥基-低碳烷基，和X是鹵素。
肝是一種器官，它具有各種各樣的功能，例如解毒作用，碳水化合物的新陳代謝作用，類脂化物的新陳代謝作用，蛋白質(zhì)的新陳代謝作用，產(chǎn)生和分泌膽質(zhì)，產(chǎn)生血液凝固因子，控制激素，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞，貯存生物組成的要素(例如脂肪，糖原、蛋白質(zhì)、維它命)等。由于各種原因，例如病毒、藥物、毒物、酒精、營養(yǎng)不良、肝血管機(jī)能障礙，膽汁導(dǎo)管堵塞等引起的這些功能的急性的或慢性的紊亂。這些肝功能的紊亂臨床上以病毒性肝炎、藥物引起的肝病、酒精性肝炎、聚積性肝炎的形式表現(xiàn)出來，由膽汁聚積，脂肪肝、黃膽病、肝硬化等引起肝損害。
式(Ⅰ)的四氫化-β-咔啉衍生物是用作肝疾病的治療劑或預(yù)防劑，因?yàn)樗鼈冇脕頊p輕或治愈和保護(hù)肝損害顯示出了優(yōu)良的活性。
本發(fā)明的包括通式(Ⅰ)的化合物的代表性例子中，R2是低碳烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)，和A)R1是羥甲基或羰基，R3和R4都是氫，和X是鹵素(例如氟、氧、溴或碘)，低碳烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)，低碳烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)，羥基或芐氧基，或者B)R1是氫，羰基-低碳烷基(例如羰基-甲基、羰基乙基、羰基丙基、羰基丁基)或式為-CH2OY的基，Y是低碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)，低碳原子的?；?例如乙?；?、丙?；蚨□；?或含氧的單環(huán)雜環(huán)基(例如四氫化吡喃基、二氫化吡喃基或四氫化呋喃基)，R3是氫，羥基-低碳原子的烷基(例如羥甲基、羥乙基、羥丙基或羥丁基)或羰基，R4是氫或羥基-低碳原子的烷基(例如羥甲基、羥乙基、羥丙基或羥丁基)和X是氫。
在式(Ⅰ)的最佳化合中R2是甲基或乙基，和A)R1是羥甲基或羰基，R3和R4都是氫，和X是氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羥基或芐氧基;或者B)R1是氫，羰基甲基或式為-CH2OY的基，Y是甲?；阴；蛩臍浠拎?，R3是氫，羥基甲基，羥基丙基或羰基，R4是氫或羥甲基和x是氫。
在化合物(Ⅰ)的鹽中，R1是羰基或羰基-低碳原子的烷基，或R3是羰基的也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；衔?Ⅰ)的鹽的合適的例子包括金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽)，銨鹽或有機(jī)胺鹽(例如三甲基胺、三乙基胺或二氨基乙醇鹽)。
當(dāng)R1、R3和R4中的無論那個(gè)不是氫的時(shí)候，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可以以8種異構(gòu)體的形式存在;當(dāng)R1、R3和R4中的一個(gè)是氫的時(shí)候，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可以以4種異構(gòu)體形式存在;或當(dāng)R1、R3和R4中的二個(gè)是氫的時(shí)候，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可以以二種異構(gòu)體的形式存在。
在任何情況下，所有的這些異構(gòu)體和/或它們的混合物都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明，化合物(Ⅰ)可以通過式(Ⅱ)的化合物或其鹽。
其中R1、R3、R4和X和上述定義相同，與二硫化碳和式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)來制備。
R2-X1(Ⅲ)其中X1是鹵素，R2和上述定義相同?；衔?Ⅱ)的鹽的例子包括草酸鹽，氫氯化物和氫溴化物。在化合物(Ⅲ)中X1是氯，溴或在反應(yīng)中優(yōu)先使用的碘。反應(yīng)在溶劑中在堿存在下最適宜進(jìn)行。堿的例子包括無機(jī)堿例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，堿金屬的碳酸鹽(例如碳酸鈉或碳酸鉀)和有機(jī)堿(例如三乙基胺，M-甲基-嗎啉或N，N-二環(huán)己基胺)。溶劑的例子包括烷醇類(例如甲醇或乙醇)，二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，二氧雜環(huán)己烷，四氫呋喃，水和它們的混合物。反應(yīng)進(jìn)行的最佳溫度為0到50℃，特別是10到30℃。
在本發(fā)明的化合物中，式(Ⅰ-a)的化合物
其中R1a是式為-OH2OYa的基，Ya是低碳烷基，和R2和上述定義相同，可以由式(Ⅳ)的化合物
其中R2和上述定義相同，與重氮基-低碳原子的鏈烷反應(yīng)制備。重氮低碳鏈烷的例子包括重氮甲烷，重氮乙烷，重氮丙烷和重氮丁烷。反應(yīng)可以在溶劑中在硅膠存在下進(jìn)行。乙醚，二氧雜環(huán)己烷，四氫呋喃等適宜作為劑溶。反應(yīng)進(jìn)行的最佳溫度為0到30℃。
式(Ⅰ-b)的化合物
其中R1b是式為-CH2OYb的基，Yb是低碳原子的?；蚏2和上述定義相同，可以由化合物(Ⅳ)和低碳原子的鏈烷酸或它的活潑的衍生物的反應(yīng)制備。低碳原子的鏈烷酸的活潑衍生物的例子包括酸酐(例如醋酸酐、丙酸酐或丁酸酐)和?；u(例如乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯或丁酰氯)?；衔?Ⅳ)和酸酐或?；u的反應(yīng)在溶劑中在酸接受體存在下最適宜進(jìn)行。例如酸接受體包括吡啶、三乙基胺、N-甲基嗎啉等。吡啶，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，氯仿、四氫呋喃等作為溶劑是合適的。當(dāng)吡啶用作溶劑的時(shí)候，它可以起酸接受體作用。當(dāng)酸酐作為活潑衍生物使用的時(shí)候，反應(yīng)在0到50℃溫度下進(jìn)行。另一方面，當(dāng)?；u作為活潑衍生物使用的時(shí)候，反應(yīng)在0到30℃溫度下最適宜進(jìn)行。
另外，化合物(Ⅳ)和低碳鏈烷酸的反應(yīng)在溶劑中在冷凝劑存在下最適宜進(jìn)行。例如冷凝劑包括N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺等。四氫呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二氧雜環(huán)己烷等作為溶劑是合適的。反應(yīng)在0到80℃的溫度下最適宜進(jìn)行。
而且，式(1-C)的化合物
其中R1c是式為-OH2OYc的基，Yc是含氧的單環(huán)雜環(huán)基，和R2是與上述定義相同的，可以由化合物(Ⅳ)和不飽和的含氧單環(huán)雜環(huán)化合物反應(yīng)制備。不飽和的含氧的單環(huán)雜環(huán)化合物的例子包括二氫吡喃、吡喃、二氫呋喃。反應(yīng)在溶劑中在酸催化劑存在時(shí)，可以進(jìn)行。酸催化劑的例子包括甲苯磺酸、氫氯酸、硫酸等。乙腈、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、乙醚、氯仿、二氯甲烷、苯等作為溶劑是合適的。反應(yīng)在0到50℃溫度下最適宜進(jìn)行。
在式(Ⅰ)的化合物中，R1是羰基或羰甲基或R3是羰基，如果需要的話，通過它們的化合物和無機(jī)或有機(jī)堿例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，堿土金屬的氫氧化物(例如氫氧化鈣)，氨，三烷基胺(例如三甲基胺或三乙基胺)或2-氨基乙醇反應(yīng)轉(zhuǎn)換成出的鹽。
按照反應(yīng)流程圖表示的方法可以制備起始化合物(Ⅱ)
其中R1、R3、R4和X和上述定義相同。
其中X2是鹵素，低碳烷基，低碳原子的烷氧基，羥基或芐氧基，和R5是乙醚的殘留物。
其中R11是羥甲基或羧基。
其中R6是乙醚的殘留物。
同時(shí)，按照反應(yīng)流程圖表示的方法也可以制備原料化合物(Ⅳ)
其中R6是乙醚的殘留物，和R2和X1和上述定義相同。
按照方法(A)，在溶劑(例如甲醇，乙醇，水或它們的混合物)中在20到100℃溫度下，通過化合物(Ⅴ)或其鹽(氫氯酸鹽，氫溴酸鹽、草酸鹽)與化合物(Ⅳ)反應(yīng)可以制備化合物(Ⅱ)。
按照方法(B)，在溶劑(例如四氫呋喃，二甲氧基乙烷、二氧雜環(huán)己烷、甲醇、乙醇或水)中在0到100℃溫度下，用還原劑(例如鋰鋁的氫化物或氫硼化鈉)還原化合物)(Ⅶ)或其鹽可以制備化合物(Ⅱ-a)。
按照方法(C)，在溶劑(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、含水乙醇、含水甲醇或醋酸)中，在催化劑(例如披鈀木炭、鈀黑、鈀-硫酸鋇或鉑氧化物)存在時(shí)，在20到80℃溫度下，在大氣壓或加壓下，通過還原化合物(Ⅷ)可以制備化合物(Ⅱ-b)。
按照方法(D)，化合物(Ⅱ-c)可制備如下。通過化合物(Ⅸ)和芐氧基碳酰氯在溶劑(例如甲醇)中，在酸接受體(例如三乙基胺)存在下，在5到10℃溫度反應(yīng)。通過化合物(Ⅹ)和對(duì)-苯甲磺酸在溶劑(例如吡啶)在5℃反應(yīng)。通過化合物(Ⅺ)和氰化鈉在溶劑(例如二甲基甲酰胺)中在5到30℃反應(yīng)。通過氯化氫在溶劑(例如甲醇)中在5℃處理化合物(Ⅻ)。通過堿(例如氫氧化鈉)在溶劑(例如含水的四氫呋喃)中水解化合物(ⅩⅢ)。和在溶劑(例如含水乙醇)中在催化劑(例如披鈀木炭)存在下，催化還原化合物(ⅩⅣ)。
按照方法(E)，通過用還原劑(例如鋰鋁的氫化物或氫硼化鈉)還原化合物(ⅩⅤ)〔化合物(ⅩⅤ)可用已知的方法，例如在J.Med、Chem、16，418(1973);Yakuga Ku Zassh;98，1635(1978);J、Org、Chem.，44，535(1979);J、AM、Chem.Soc、，102，6976(1980);J、Org、Chem.，46，164(1981)和J.Med、Chem.，25，1081(1982)中描述的那些方法制備〕或它的鹽(例如草酸鹽氫氯酸鹽，氫溴酸鹽)生成化合物(ⅩⅥ)，然后，用與化合物(Ⅱ)同二硫化碳和化合物(Ⅲ)反應(yīng)相同的方法使化合物(ⅩⅥ)同二硫化碳和化合物(Ⅲ)反應(yīng)，制備化合物(Ⅳ)。
眾所周知，致病的因素有各種各樣，它包括中毒性的肝損害，肝炎和脂肪肝。觀察這些疾病的主要變化是肝細(xì)胞壞死，間質(zhì)反應(yīng)和類脂化物聚積。進(jìn)一步的壞死取決于致病因素并且它可以分成中心小葉壞死、門靜脈周圍壞死和稀疏性小葉壞死。中心小葉壞死實(shí)驗(yàn)上是由四氯化碳產(chǎn)生的，而肝損害的程度通過測(cè)量肝的重量和用肉眼觀察肝的顏色決定。與間質(zhì)反應(yīng)有關(guān)的門靜脈周圍壞死和稀疏性小葉壞死是分別由烯丙醇和D-半乳糖胺引起的，而肝損害的程度通過測(cè)量谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶的活性(GPT)和血漿中谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶(GOT)的活性決定。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)或醫(yī)藥上可用的該化合物的鹽對(duì)治愈、預(yù)防和減輕各種肝疾病具有優(yōu)良的活性，特別是和中心小葉壞死有關(guān)的肝疾病;和門靜脈周圍壞死有關(guān)的肝疾病;和稀疏性小葉壞死及間質(zhì)反應(yīng)有關(guān)的肝疾病;脂肪肝;藥物引起的肝病和充血性肝炎。因此，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)或在醫(yī)藥上可用的該化合物的鹽用作包括人在內(nèi)的動(dòng)物肝疾病的治療劑和預(yù)防劑，例如用于治療或預(yù)防諸如肝炎，藥物引起的肝病，酒精肝炎，脂肪肝、黃疸肝炎以及最終癥狀的肝病例如肝硬化。而且，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)或在藥醫(yī)上可用的該化合物的鹽也顯示了刺激肝功能的活性。此外，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)或在醫(yī)藥上可用的該化合物的鹽具有抑制不希望產(chǎn)生的類脂過氧化物的活性。在哺乳動(dòng)物組織中類脂過氧化物的量隨年齡而增加和隨細(xì)胞滲透性發(fā)生的變化而引起細(xì)胞死亡和/或損害。此外，已經(jīng)提出類脂過氧化物在猝發(fā)性病中是主要的病源因素(Cf、Stroke，Vol、10，No.3，Pages 323-326(1979))。因此，化合物(Ⅰ)或在醫(yī)藥上可用的該化合物的鹽可以用來改善老年動(dòng)物組織中類脂過氧化物的量。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)或在醫(yī)藥上可用的該化合物的鹽作為藥用的時(shí)候，它們可以以口服或非腸道(例如靜脈注射，肌肉注射、或皮下注射)用藥方式?；衔?Ⅰ)或在醫(yī)藥上可用的該化合物的鹽的使用劑量可以根據(jù)病人的年齡、體重和狀態(tài)以及疾病的嚴(yán)重程度等變化，但是，劑量通常的在大約0.01到250mg/kg/日的范圍內(nèi)，最好在0.1到50mg/kg/日的范圍內(nèi)。在口服的用藥情況下，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)或在醫(yī)藥上可用的該化合物的鹽的最佳劑量大約在0.1到250mg/kg/日的范圍內(nèi)，特別是0.5到50mg/kg/日。
化合物(Ⅰ)或在醫(yī)藥上可用的該化合物的鹽可以用與通用的藥物載劑或稀釋劑摻和的通用的藥劑應(yīng)用，這些載劑或稀釋劑通常用于藥劑。例如載劑包括明膠、乳糖、葡萄糖、氯化鈉、淀粉、硬脂酸鎂、滑石，植物油等。藥劑可以是固態(tài)的制劑，例如片劑、糖衣片劑、丸劑或膠囊，或液態(tài)制劑，例如溶液、懸浮液或乳化液。這些制劑可以消毒。然而，各種輔助劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑，乳化劑或任何其它的添加劑可以選擇地加入制劑中。
本發(fā)明通過下面的一些實(shí)驗(yàn)，實(shí)施例和制備方法加以說明，但是，不應(yīng)當(dāng)解釋為本發(fā)明限制于此。
整個(gè)說明書和權(quán)利要求
中，術(shù)語“低碳烷基”、“低碳烷氧基”、和“低碳烷?；睉?yīng)分別解釋為1到4個(gè)碳原子的烷基，1到4個(gè)碳原子的烷氧基和1到4個(gè)碳原子的烷?；?。
實(shí)驗(yàn)1(預(yù)防急性的四氯化碳引起的肝損害)方法把試驗(yàn)化合物懸浮在0.5%羧甲基纖維素溶液中，然后懸浮液(試驗(yàn)化合物100mg/10ml/kg)以口服用藥方式引入ddY雄性小鼠(年齡5-6周，體重25-30g，一組3只小鼠)，動(dòng)物禁食。3小時(shí)后，把橄欖油中的四氯化碳溶液以50ml/5ml橄欖油/kg劑量口服引入受試小鼠。3小時(shí)后，試驗(yàn)化合物再次以上述的相同劑量引入受試小鼠。在服用四氯化碳24小時(shí)后，測(cè)量動(dòng)物體重，然后把動(dòng)物殺死。立即取出肝，稱重并用肉眼觀察。作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照試驗(yàn)，把0.5%羧甲基纖維素溶液和橄欖油口服地引入受試動(dòng)物代替試驗(yàn)化合物的懸浮液和四氯化碳溶液。除此之外，四氯化碳對(duì)照組給定四氯化碳溶液和0.5%羧甲基纖維素溶液。
試驗(yàn)化合物對(duì)肝損害的治療效果是根據(jù)下面的公式計(jì)算的相對(duì)的肝重量增加的抑制率(%)和肝的肉眼觀察來評(píng)價(jià)。術(shù)語“相對(duì)的肝重量”意思是100g體重的肝的重量(g)
表一(標(biāo)準(zhǔn))
附注AA“表示顯著有效的”，A，B和C表示“有效的”，D表示無效的。
結(jié)果下面的化合物對(duì)急性的四氯化碳引起的肝損害是顯著有效的。
表二
R1R2R3R4X 構(gòu)型CH2OH CH3H H 6-F 3SCH2OH CH3H H 6-Cl 3SCH2OH CH3H H 6-Br 3SCH2OH CH3H H 6-CH33SCH2OH CH3H H 8-CH33SCH2OH CH3H H 6-OH 3SCOOH CH3H H 6-F 3SCOOH CH3H H 6-CH33SCOOH CH3H H 6-OCH33SCOOH CH3H H 8-CH33SCH2COOH CH3H H H 3SH CH3COOH H H 3SH CH3CH2OH H H 3SH CH3CH2OH H H 3SH CH3O3H6OH H H 3S
續(xù)表二R1R2R3R4X 構(gòu)型H CH3H CH2OH H 4RSCH2OCOCH3CH3H H H 3SCH2OCH3CH3H H H 3S
CH3H H H 3S
實(shí)驗(yàn)2(對(duì)類脂過氧化物形成的預(yù)防效果)方法把0.1ml含3×10-3M的試驗(yàn)化合物的二甲亞砜溶液加入2.4ml0.067M磷酸鉀緩沖溶液(pH7.4)和0.5ml10%的小鼠腦組織均漿的混合物中(試驗(yàn)化合物的最終濃度10-4M)。37℃混合物保溫一小時(shí)，把1ml20%的三氯乙酸加入混合物中，而類脂過氧化物的形成由硫代巴土酸比色法測(cè)定(J、Robak，etal.，Biochem、Pharmacol.，Vol.25，Page 2233(1976))。試驗(yàn)化合物對(duì)類脂過氧化物形成的抑制率(%)根據(jù)下面的公式計(jì)算
附注＊管由裝試驗(yàn)化合物＊＊管內(nèi)裝等體積的二甲亞砜試驗(yàn)化合物溶液。
ΔOD以〔(在532nm處測(cè)量的光密度)-(在600nm處測(cè)量的光密度)〕計(jì)算。
結(jié)果試驗(yàn)化合物對(duì)類脂過氧化物形成的預(yù)防效果表示在表2中。
實(shí)施例10.22克(3S)-3-羥甲基-6-氟-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉溶解于2毫升二甲亞砜和1毫升水的混合物中。向其中加入0.17毫升三乙胺和0.07毫升二硫化碳。將這混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。向其中加入0.075毫升甲基碘，并將這混合物在室溫再攪拌6小時(shí)。將這反應(yīng)混合物倒入冰水中去，這水溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌、干燥、然后蒸發(fā)除去溶劑，從而得到295毫克淺黃色粉末狀的(3S)-3-羥甲基-6-氟-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉-2-硫代羧酸甲酯。收率95%〔α〕20b+132.0°(C＝0.5，甲醇)核磁共振譜(CDCl3，δ)2.68(S，3H，-CSSCH3)質(zhì)譜(m/e)310(M+)，262(M+-CH3SH)實(shí)施例2-7用與在例1中所描述的同樣方法，得到下列化合物
續(xù)表4
＊表中所列的化合物都是(3S)-異構(gòu)體。
實(shí)施例865毫克(3S)-6-氟-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉-3-羧酸溶于1毫升二甲基亞砜和0.5毫升水的混合物中。將0.02毫升二硫化碳和0.093毫升三乙胺加到上述混合物中，混合物在室溫下攪拌20分鐘。0.021毫升甲基碘加入混合物中，該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將水加入混合物，這水溶液用10%鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌、干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用硅膠薄層色譜法提純(溶劑;氯仿∶甲醇∶乙酸＝93∶6∶1)得到37毫克淺黃色粉末狀的(3S)-6-氟-2-(甲硫基)硫代羰基-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉-3-羧酸。
核磁共振譜(CDCl3，δ)2.68(S，3H，-CSSCH3)質(zhì)譜(m/e)324(M+)，276(M+-CH3SH)〔d〕20D+205.0°(C＝0.2甲醇)實(shí)施例9-13用與在例8中所述的同樣方法，得到下列化合物
實(shí)施例14610毫克(3S)-8-甲基-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉-3-羧酸甲酯溶于20毫升甲醇中，向其中加入2毫升10%氫氧化鈉水溶液。該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。1毫升10%氫氧化鈉水溶液和228毫克二硫化碳加到混合物中，該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，355毫克甲基碘加入此混合物中，混合物在同樣溫度下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)完成以后，將混合物蒸發(fā)除去溶劑。殘余物溶在水中，此水溶液用乙酸乙酯萃取。這含水層用10%鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌、干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。將乙醚和正己烷的混合物加到殘余物中，將沉淀物收集起來。得到200毫克白色粉末狀的(3S)-8-甲基-2-(甲硫基)硫代羰基-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉-3-羧酸。
核磁共振譜(CDCl3，δ)2.39(S，3H，
，2.68(S，3H，-CSSCH3)質(zhì)譜(m/e)320(M+)，272(M+-CH3SH)，實(shí)施例15將235毫克(3S)-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉-3-乙酸氫氯化物溶于2毫升二甲基亞砜中，將0.42毫升三乙胺和0.07毫升二硫化碳加到該混合物中，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，將0.07毫升甲基碘逐滴地加到混合物中。將混合物在室溫下再攪動(dòng)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)除去溶劑，殘余物溶于水中。這水溶液用5%鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。將含水乙醇加入殘余物中，收集沉淀物。得到102毫克白色的粉末狀的(3S)-2-(甲硫基)硫代羰基-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉-3-乙酸。
核磁共振譜(DMSO-d6，S)2.62(S，3H，CSSCH3)質(zhì)譜(m/e)320(M+)，272(M+-CH3SH)〔d〕20D+184.0°(C＝0.1，甲醇)實(shí)施例16用與在實(shí)施例15中所述的同樣方法，得到下列化合物。
實(shí)施例172.02克(1RS)-1-羥甲基-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉溶于10毫升二甲亞砜中。1.54毫升三乙胺和0.66毫升二硫化碳加入其中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將0.66毫升甲基碘逐滴滴入其中，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。攪拌后，將混合物蒸發(fā)除去溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，該溶液用水，5%鹽酸和水依次洗滌、干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物從含水乙醇中重結(jié)晶，從而得到1.8克淺黃色粉末狀的(1RS)-1-羥甲基-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉-2-硫代羧酸甲酯。
收率62%核磁共振譜(CDCl3，δ)2.68(S，3H，-CSSCH3)質(zhì)譜(m/e)292(M+)，244(M+-CH3SH)實(shí)施例18-19用與在例17中所述的同樣方法，得到下列化合物。
表7
＊)列于表7中的化合物都是外消旋(即1RS)體實(shí)施例20146毫克(4RS)-4-羥甲基-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉草酸酯，0.06毫升二硫化碳，0.06毫升甲基碘，0.14毫升三乙基胺和2毫升二甲基亞砜用和在實(shí)施例17中所述的相同方法處理。得到85毫克(4RS)-4-羥甲基-1，2，3，4-四氫化-β-葉啉-2-二硫代羧酸甲酯淺黃色粉末，收率58%。
核磁共振譜(CDCl3，δ)2.69(S，3H，-CSSCH3)質(zhì)譜(m/e)292(M+)，247(M+-H2O)實(shí)施例210.88克(3S)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-二硫代羧酸甲酯溶解在10毫升吡啶中。將0.43毫升乙酸酐加入該溶液中，混合物在室溫下攪拌13小時(shí)。在反應(yīng)完成以后，把反應(yīng)混合物倒入10%鹽酸中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌、干燥和蒸發(fā)除去溶劑，得到0.95克(3S)-3-乙酸基甲基-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉-2-二硫代羧酸甲酯，白色粉末，收率95%。
〔d〕20D+118.6°(C＝1.0，二噁烷)核磁共振譜(CDCl3，δ)1.99(S，3H，-OCOCH3)質(zhì)譜(m/e)334(M+)紅外光譜ν液體石蠟最大值(cm-1)3360，1735，1620實(shí)施例221.46克(3S)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-二硫代羧酸甲酯溶解在50毫升乙醚中。10克硅膠加入該溶液中，再將重氮甲烷(由20克N-甲基-N-亞硝基脲和60毫升40%氫氧化鉀水溶液制備)乙醚溶液滴加到該溶液中?；旌衔镌?℃攪拌10分鐘，再將相同量的硅膠和重氮甲烷的乙醚溶液加入該混合物中?；旌衔镌?℃再攪拌2小時(shí)。用過濾除去硅膠，濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜法提純(溶劑，正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)，得到315毫克(3S)-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-二硫代羧酸甲酯，白色粉末，收率21%。
〔d〕20D+114.4°(C＝1.0，CHCl3)核磁共振譜(CDCl3，δ)2.27(S，3H，-CSSCH3)，3.30(S，3H，-OCH3)質(zhì)譜(m/e)306(M+)實(shí)施例235.58克(3S)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-二硫代羧酸甲酯溶解在40毫升乙腈中。2毫升二氫化吡喃和30毫升對(duì)甲苯磺酸加入該溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。再加4ml二氫化吡喃，混合物在相同溫度下攪拌過夜。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)混合物以除去溶劑。殘余物溶解在乙酸乙酯中，依次用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌、干燥和蒸發(fā)以除去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法提純(溶劑，正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到2.63克(3S)-3-〔(四氫吡喃-2-基)氧代甲基〕-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉-2-二硫代羧酸甲酯。
熔點(diǎn)151-154℃(從正己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶得到的無色針狀物)核磁共振譜(CDCl3，δ)2.27(S，3H，-CSSCH3)，7.88(S，1H，-NH)質(zhì)譜(m/e)376(M+)紅外光譜ν液體石蠟最大值(cm-1)3640(N-H)(初始化合物的制備)制備1(1)0.93克5-氟-L-色氨酸甲酯氫氯化物溶解在14毫升甲醇中。0.52克35%甲醛加入該溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。將乙醚加入該混合物中，用過濾收集結(jié)晶的沉淀物，用乙醚洗滌，并干燥，得到0.66克(3S)-6-氟-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉-3-羧酸甲酯氫氯化物，無色針狀物，收率68%。
熔點(diǎn) 246-248℃核磁共振譜(二甲基亞砜-d6，δ)3.80(S，3H，-COOCH3)紅外光譜ν液體石蠟最大值(cm-1)1745(2)0.577克(3S)-6-氟-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉-3-羧酸甲酯氫氯化物，0.32克氫硼化鈉，20毫升乙醇和10ml水的混合物在室溫下攪拌21小時(shí)，然后，再回流3小時(shí)。反應(yīng)完成后，不溶的物質(zhì)用過濾除去，并用熱乙醇洗滌。濾液和洗滌液合并，再濃縮。水加入殘余物中，用過濾收集結(jié)晶的沉淀，并干燥，得到286毫克(3S)-3-羥甲基-6-氟-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉，無色針狀物，收率65%。
熔點(diǎn) 210-211℃(分解)質(zhì)譜(m/e)220(M+)制備2-6(1)用和在制備1-(1)中敘述的相同方法，得到下列化合物。
＊)列在表中的化合物都是(3S)-異構(gòu)體。
(2)用和制備1-(2)中敘述的相同方法，得到下列化合物。
(F)
表9
＊)列在表中的化合物都是(3S)-異構(gòu)體制備7198毫克(3S)-3-羥甲基-6-芐氧基-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉溶解在10毫升乙醇中。將300毫克10%披鈀木炭加入該溶液中，混合物在氫氣中在大氣壓力下進(jìn)行還原。反應(yīng)完成后，過濾混合物，濃縮濾液。殘余物用乙醚研制，得到73毫克(3S)-3-羥甲基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉，淺黃色粉末，收率53%。
質(zhì)譜(m/e)218(M+)制備8111毫克5-氟-L-色氨酸，50毫克35%甲醛，0.8毫升0.1N硫酸，0.4毫升乙醇和0.3毫升水的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。用過濾收集沉淀物，水水和乙醇洗滌，然后干燥。得到80毫克(3S)-6-氟-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉-3-羧酸，白色粉末，收率69%。
質(zhì)譜(m/e)234(M+)制備9-13
用和制備8中敘述的相同方法，得到下列化合物。
表10制備 化合物 (G) 收率 質(zhì)譜序號(hào) xX 構(gòu)型 (%) (m/e)(M+)9 6-Cl 3S 99 25010 6-CH33S 86 23011 6-OH 3RS 91 23212 6-OCH33S 81 24613
3S 97 322制備143.02克7-甲基-L-色氨酸甲酯溶解在20毫升甲醇中，將4毫升15%HCl-甲醇加入該溶液中?；旌衔镞M(jìn)行蒸發(fā)以除去溶劑。殘余物溶解在30毫升甲醇中，將2.86克35%甲醛加入該溶液中。混合物在室溫下攪拌一夜。混合物進(jìn)行蒸發(fā)以除去溶劑，將水加入殘余物中。用10%氨水調(diào)節(jié)該水溶液pH值到10，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，然后蒸發(fā)以除去溶劑。殘余物從氯仿中重結(jié)晶。得到2.0克(3S)-8-甲基-1，2，3，4-四氫化-β-咔啉-3-羥酸甲酯，淺黃色棱晶，收率63%。
熔點(diǎn) 146-148℃質(zhì)譜(m/e)244(M+)紅外光譜ν液體石蠟最大值(Cm-1)1710制備15(a)把5.09克L-色氨酸甲基酯氫氯化物溶于60毫升甲醇，再加入1.89克35%的福爾馬林，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。蒸餾去掉溶劑之后，得到的殘余物用甲醇重結(jié)晶。得到4.42克無色針狀(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯氫氯化物，收率82.9%，熔點(diǎn)250-253℃。
把上面得到的氫氯化物溶于水中，并用氨水處理，得到相應(yīng)的游離堿。
熔點(diǎn) 168-170℃，〔d〕20D-64.3°(C＝1.1，甲熔)。
(b)把15克(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯、6.99克NaBH4和225毫升80%乙醇的混合物在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，然后回流1.5小時(shí)。過濾掉不溶物并用熱乙醇洗滌。把濾液和洗滌液混合，并蒸餾去掉溶液。把40毫升水加到殘余物中，并攪拌該溶液40分鐘。過濾收集沉淀物，干燥，然后用乙醇重結(jié)晶。得到9.03克無色針狀(3S)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，收率79.4%，熔點(diǎn)191-193℃。
〔d〕20D84.6°(C＝1.0，甲醇)。
(C)把2.02克(3S)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉溶于24毫升甲醇，并把1.5毫升三乙基胺和1.8毫升芐氧羰基氯化物逐滴加到該混合物中。在5-10℃攪拌混合物3小時(shí)，然后蒸發(fā)除去溶劑。把殘余物溶于乙酸乙酯中。先后用水，0.5M檸檬酸溶液和水洗滌該溶液，干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。得到2.90克無色油狀(3S)-2-芐氧羰基-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，收率86%。
質(zhì)譜分析結(jié)果(m/e))336(M+)。
(d)把11.24克(3S)-2-芐氧羰基-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉溶于40毫升吡啶中。在5℃把7.01克對(duì)-甲苯磺酰氯逐滴加到該混合物中，并在同樣的溫度下攪拌混合物30分鐘。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，把殘余物溶于乙酸乙酯中，并用5%的鹽酸和水洗滌該溶液，干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。把殘余物溶于50毫升二甲基甲酰胺中，并把該溶液逐滴加到含有2.21克氰化鈉的40毫升二甲基甲酰胺的懸浮液中。此滴加是在5℃進(jìn)行的。在同樣的溫度下攪拌混合物2小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，把水加到殘余物中，該水溶液用乙酸乙酯抽提。用水洗滌提取物，干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠色層分離柱(溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)提純?cè)摎堄辔?。得?.78克淺紅色油狀(3S)-2-芐氧羰基-3-氰甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉，收率36%。
質(zhì)譜分析結(jié)果(m/e)345(M+)。
(e)把1.89克(3S)-2-芐氧羰基-3-氰甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉溶于30毫升甲醇。在5℃用氣體的氯化氫飽和該溶液，該飽和溶液在同樣的溫度靜置1小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)該溶液除去溶劑。把殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌該溶液，干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用硅膠色層分離柱(溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)提純。得到0.90克無色針狀(3S)-2-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-乙酸乙酯，收率43%，熔點(diǎn)174-176℃。
(f)把0.87克(3S)-2-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-乙酸甲酯溶于12毫升四氫呋喃中，并加5毫升1NNaOH。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)。蒸發(fā)該混合物除去溶劑，把殘余物溶于水中，該水溶液用乙酸乙酯抽提。用10%鹽酸酸化含水層，并用乙酸乙酯抽提。用飽和氯化鈉水溶液洗滌抽提物，干燥，然后蒸發(fā)除去溶劑。得到630毫克淺黃色粉狀(3S)-2-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-乙酸，收率75%。
質(zhì)譜分析結(jié)果(m/e)364(M+)。
(g)把0.55克(3S)-2-芐氧羰基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-乙酸溶于12毫升80%的含水乙醇中。0.5克10%Pd-C催化劑和3毫升10%的鹽酸加到該溶液中。在室溫常壓下用氫氣催化還原該混合物。過濾除去催化劑，并用乙醇洗滌。濾液和洗滌液混合，并蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶。得到290毫克淺黃色針狀(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-乙酸氫氯化物，收率72%，熔點(diǎn)233-235℃(分介)。
制備16(1)把2.04克3-氨基-(吲哚-3-基)丙酸甲酯氫氯化物溶于60毫升甲醇，再把0.83克35%的福爾馬林加入其中，該混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)后，把乙醚加入混合物中，過濾收集晶體沉淀物，干燥，從而得到2.04克無色針狀(4RS)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-4-羧酸甲酯氫氯化物。收率95%，熔點(diǎn)223-225℃。
上面得到的氫氯化物用6%碳酸鉀中和，得到相應(yīng)的游離堿，熔點(diǎn)172-174℃。
(2)把1.12克(4RS)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-4-羧酸甲酯溶于34毫升四氫呋喃，在5℃，把該溶液逐滴加到含0.365克鋰鋁氫化物的10毫升無水四氫呋喃懸浮液中。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔?.5小時(shí)。反應(yīng)后，把含水四氫呋喃加到混合物中，過濾除去不溶物。蒸發(fā)濾液除去溶劑。把殘余物溶于甲醇，并把0.73克乙二酸二水合物加入其中，在室溫靜置該混合物。過濾收集形成的結(jié)晶并干燥，從而得到1.17克淺黃色針狀(4RS)-4-羥甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉乙二酸鹽。收率83%，熔點(diǎn)226-227℃。
制備17把30.3克(3S)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫-溶于300毫升甲醇和80毫升水的混合物中、再加15.9克三乙胺和11.9克二硫化碳。在20℃攪拌混合物30分鐘。再逐滴加22.35克碘代甲烷。在20-25℃攪拌混合物1.5小時(shí)。攪拌后，把混合物蒸發(fā)除去溶劑。把殘余物溶于乙酸乙酯，用5%的鹽酸及水洗滌，干燥并蒸發(fā)除去溶劑。把殘余物用含水乙醇重結(jié)晶，從而得到42.0克無色針狀(35)-3-羥甲基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-二硫代羧酸甲酯。收率90%熔點(diǎn) 114-116℃;
〔d〕20D+159.0°(C＝1.0，甲醇);
核磁共振譜(CDCl3，δ)2.62(S，3H，-CSSCH3);
質(zhì)譜(m/e)292;(M+)，244(M+-CH3SH)。
權(quán)利要求
1.制備式(I)的四氫-β-咔啉衍生化合物或其鹽的方法，
其(I)式中R2是低碳烷基，或者A)R1是羥甲基或羧基，R3和R4都是氫，X是鹵素，低碳烷基，低碳烷氧基，羥基或芐氧基，或者B)R1是氫，羧基-低碳烷基或式為-CH2Oy的基，y是低碳烷基，低碳鏈烷酰基或一個(gè)含氧的單環(huán)的雜環(huán)基，R3是氫，羥基-低碳烷基或羥基，R4是氫或羥基-低碳烷基，X是氫，制備方法包括下面的一步或幾步a)式(Ⅱ)的化合物或其鹽與二硫化碳和式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)，得到化合物(I)，
(Ⅱ)式中R1，R3，R4和X的定義同上；(Ⅲ)式中X1是鹵素，R2的定義同上；或者b)式(Ⅳ)的化合物與選自由重氮基-低碳烷烴組成的一個(gè)基的化合物；低碳鏈烷酸或其活性衍生物；和一種不飽和的含氧的單環(huán)雜環(huán)化合物反應(yīng)得到式(I-d)的化合物，
(Ⅳ)式中R2的定義同上；
(I-d)式中y是低碳烷基，低碳鏈烷酰基或一個(gè)含氧的單環(huán)雜環(huán)基；和c)如果需要的話，進(jìn)一步把產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1制備化合物的方法，其中R2是甲基或乙基，或者A)R1是羥甲基或羧基，R3和R4都是氫，X是氟，氯，溴，甲基，甲氧基，羥基或芐氧基，或者B)R1是氫，羧甲基，或一個(gè)式為-CH2Oy的基，y是甲基，乙?；蛩臍溥拎?，R3是氫，羥甲基，羥丙基或羧基，R4是氫或羥甲基，X是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1制備的化合物的方法，其中R1是羥甲基或羧基;R2是低碳烷基;R3和R4都是氫;X是鹵素，低碳烷基，低碳烷氧基，羥基或芐氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1制備化合物的方法，其中R1是氫，羧基-低碳烷基或一個(gè)式為-CH2Oy的基;y是低碳烷基;低碳鏈烷?；蛞粋€(gè)含氧的單環(huán)的雜環(huán)基;R2是低碳烷基;R3是氫，羥基一低碳烷基或羧基;R4是氫或羥基一低碳烷基和X是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1～3制備化合物的鹽的方法，其中R1是羧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1～4制備化合物的鹽的方法，其中R1是羧基-低碳烷基或R3是羧基。
7.制備用于治療或預(yù)防肝疾病的藥劑的方法，其特征是將按照權(quán)利要求
1至6中任何一項(xiàng)所述方法制得的式(Ⅰ)化合物與可供藥用的載體或稀釋劑混合。
專利摘要
(Ⅰ)式的四氫-β-咔啉衍生物或其鹽，對(duì)減輕、治療和預(yù)防肝病有很好的作用，因此用做肝病的治療或預(yù)防劑，(Ⅰ)式中R
文檔編號(hào)A61K31/435GK85104455SQ85104455
公開日1986年12月10日 申請(qǐng)日期1985年6月11日
發(fā)明者飯島郁夫, 雑賀豊, 宮城島利一, 松岡雄三, 松本守 申請(qǐng)人:田道制藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan