專利名稱:一種治療胃病的組合物、制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療胃病的組合物，具體而言，是一種以土荊芥為原料制成的制劑及其制備方法；本發(fā)明還涉及該制劑在制備治療幽門螺旋菌感染引起的胃炎、胃潰瘍藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
胃病是臨床常見病、多發(fā)病、發(fā)病率高。自1983年Marshall和Warren在“柳葉刀”[Lancet]上報(bào)告，他們在人胃粘膜中培養(yǎng)出一種螺旋狀的嗜氧菌，命名為幽門螺旋菌(HelieobacterPylori簡稱HP)，并證明此菌與胃炎有關(guān)后，人們對人類上消化道疾病的認(rèn)識發(fā)生了革命(徐鈴，第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，1995，15(4)360-361.)。隨著研究的深入，人們逐漸認(rèn)證幽門螺旋菌是多種胃病的原因。如劉軍英等報(bào)道(劉軍英，馬彩蓮.實(shí)用醫(yī)技雜志，1998，5(7)542-544.)，同感染幽門螺旋菌有關(guān)的疾病有胃炎、胃癌、胃淋巴瘤、十二指腸病等；據(jù)國外科技動(dòng)態(tài)報(bào)道(國外科技動(dòng)態(tài)，2003，(4)44-45)，幽門螺旋菌(HP)可引起多種胃病，如慢性胃炎，繼而引發(fā)胃潰瘍或胃萎縮，甚至發(fā)展成胃癌。
基于此，人們開始研究治療幽門螺旋菌的藥物，目前臨床上應(yīng)用較多的是多種西藥的組合。如莫?jiǎng)χ医榻B了國外55組藥物組合的概況(莫?jiǎng)χ?，幽門螺旋菌感染的治療，中華消化雜志，1995，15(3)164.)；黃學(xué)銳等報(bào)道了奧美拉唑和抗生素的組合(黃學(xué)銳，常鶴齡.治療幽門螺旋菌型胃腸疾病藥物組合剖析，西北藥學(xué)雜志，1998，13(1)33-34.)。上述西藥主要是質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用抗菌藥物，副作用大且抗生素容易產(chǎn)生耐藥性和菌群失調(diào)。
中藥以副作用低而著稱，人們對中藥治療幽門螺旋菌作用進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)敏感度較高的中藥有黃連、大黃、黃柏、蒲公英、虎杖、大蒜、桂枝、丁香等(陳振民，中藥抗幽門桿菌的研究，遼寧中醫(yī)雜志，1995，22(10)472.)。土荊芥為藜科植物土荊芥(Chenopodium ambrosiodesL)的有果穗的全草，全草含揮發(fā)油(土荊芥油)0.4％-1％，油中主要成分為驅(qū)蛔素、對聚傘花素及其他萜類物質(zhì)如土荊芥酮、檸檬烯等；具有祛風(fēng)、殺蟲、通經(jīng)，止痛的功能；土荊芥在治療幽門螺旋桿菌引起的胃炎、胃潰瘍等方面的作用未見報(bào)道。另外，中國專利CN1052646C公開了土荊芥和水團(tuán)花(Adma Pilnlifera)配伍治療胃脘痛，水團(tuán)花生長在我國南部和西南部，由于自身習(xí)性問題，產(chǎn)量很低，原料藥材滿足不了市場所需。所以，開發(fā)出療效顯著且原料易得的治療胃病的中藥應(yīng)用于臨床具有深遠(yuǎn)的現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種原料易得，療效顯著，副作用小的治療胃病的組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供該組合物的制備方法。
本發(fā)明還提供了該組合物在制備治療幽門螺旋菌感染引起的胃炎、胃潰瘍藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案予以實(shí)施。
本發(fā)明的治療胃病的組合物，是以土荊芥為原料和藥劑學(xué)上接受的輔料制成的制劑。
所述的以土荊芥為原料制成是指以土荊芥為原藥材，經(jīng)過中藥學(xué)上認(rèn)可的加工方法，如加入適當(dāng)?shù)娜軇┙?、煎煮、回流、滲漉、蒸餾、超臨界流體萃取或者借助大孔吸附樹脂等分離手段獲得活性成分后加入藥劑學(xué)上接受的輔料制成。
優(yōu)選地，本發(fā)明的治療胃病的組合物是以土荊芥揮發(fā)油和藥劑學(xué)上接受的輔料制成的制劑。
其中，所述的土荊芥揮發(fā)油優(yōu)選滿足下列要求通過GC-MS分析，所得質(zhì)譜圖譜中含有以下兩個(gè)峰峰1保留時(shí)間8.0～9.5，碎片離子質(zhì)荷比為121，93；峰2保留時(shí)間9.0～10.0，碎片離子質(zhì)荷比為120，119，134；其分析條件如下樣品制備將土荊芥提取物溶解在乙酸乙酯溶液中；氣相條件色譜柱為HP-5MS 5％Phenyl Methyl Siloxane 60m×0.25mm×0.25μm彈性石英毛細(xì)管柱；升溫程序從80℃開始，經(jīng)歷100℃，150℃，升溫至300℃升溫程序結(jié)束；汽化室溫度250℃；載氣高純氦(99.999％)；載氣流速1.0mL/mim；進(jìn)樣量1μL(乙酸乙酯溶液)；分流比30∶1；質(zhì)譜條件離子源EI源；離子源溫度230℃；四極桿溫度150℃；倍增器電壓1781V；接口溫度280℃；質(zhì)量掃描范圍10-550amu。
優(yōu)選地，通過GC-MS分析，所得質(zhì)譜圖譜中還含有以下兩個(gè)峰
峰3保留時(shí)間10.0～20.5，碎片離子質(zhì)荷比為119，121，136；峰4保留時(shí)間15.0～20.5，碎片離子質(zhì)荷比為135，43，97。
更優(yōu)選地，通過GC-MS分析，所得質(zhì)譜圖譜中還含有以下兩個(gè)峰峰5保留時(shí)間5.5～15.5，碎片離子質(zhì)荷比為93，91；峰6保留時(shí)間12.5～20.0，碎片離子質(zhì)荷比為71，126，69，41。
本發(fā)明所述的土荊芥油以重量百分比計(jì)，優(yōu)選含有以下組分α-萜品烯15～35％ 對傘花烴15～25％。
更優(yōu)選地，本發(fā)明所述土荊芥油，以重量百分比計(jì)，含有以下組分α-萜品烯15～35％ 對傘花烴15～25％ 驅(qū)蛔素10～20％ α-萜品醇烯32～40％。
再優(yōu)選地，本發(fā)明所述土荊芥油，以重量百分比計(jì)，含有以下組分α-萜品烯20～30％ 對傘花烴18～22％ 驅(qū)蛔素12～18％ α-萜品醇烯32～35％。
還優(yōu)選地，本發(fā)明的土荊芥油，以重量百分比計(jì)，含有以下組分α-萜品烯22～25％ 對傘花烴19～21％ 驅(qū)蛔素13～15％ α-萜品醇烯32～33％。
進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明的土荊芥油，以重量百分比計(jì)，含有以下組分α-萜品烯15～35％ 對傘花烴15～25％ 驅(qū)蛔素10～20％ α-萜品醇烯32～40％γ-萜品烯0.5～0.7％ 檸檬烯0.6～0.8％。
最佳地，本發(fā)明的土荊芥提取油，以重量百分比計(jì)，含有以下組分α-萜品烯22～25％ 對傘花烴19～21％ 驅(qū)蛔素13～15％ α-萜品醇烯32～33％γ-萜品烯0.5～0.6％ 檸檬烯0.6～0.7％。
其中所述的制劑是藥劑學(xué)上接受的制劑，包括但不限于膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、注射液、滴注液、粉針劑、顆粒劑、片劑、沖劑、散劑、口服液、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、口含劑、顆粒劑、丸劑、膏劑、丹劑、噴霧劑、滴丸劑、口崩片、微丸、氣霧劑等。
最佳地，本發(fā)明的治療胃病的組合物為膠丸劑，由膠丸內(nèi)容物和囊材組成，所述的膠丸內(nèi)容物為土荊芥油和植物油。
其中所述的植物油是藥劑中可接受的植物油，如脫去固體脂肪酸的花生油、菜籽油、茶籽油等。
所述的土荊芥揮發(fā)油和植物油的重量比為1∶1～3；優(yōu)選重量比為1∶1～2；最佳重量比為1∶1。
所述的膠丸囊材包括明膠和增塑劑，其中增塑劑選自甘油、木糖醇、山梨醇、氫化玉米漿；優(yōu)選自甘油、木糖醇；最佳為甘油。
本發(fā)明的治療胃病的組合物，其制備方法包括以下步驟a.土荊芥經(jīng)常規(guī)提取方法提取有效成分；b.加入藥劑學(xué)上接受的輔料以常規(guī)制備方法制成制劑。
優(yōu)選地，本發(fā)明的治療胃病的組合物的制備方法包括以下步驟a.土荊芥經(jīng)常規(guī)提取方法得土荊芥油；b.加入藥劑學(xué)上接受的輔料以常規(guī)制備方法制成制劑。
所述的制劑是藥劑學(xué)上接受的制劑，包括但不限于膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、注射液、滴注液、粉針劑、顆粒劑、片劑、沖劑、散劑、口服液、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、口含劑、顆粒劑、丸劑、膏劑、丹劑、噴霧劑、滴丸劑、崩解劑、口崩片、微丸等。
更優(yōu)選地，本發(fā)明的治療胃病的組合物的制備方法包括以下步驟a.土荊芥經(jīng)過提取得土荊芥揮發(fā)油；b.加入植物油溶解稀釋土荊芥揮發(fā)油，得原料油；c.另取藥用明膠和增塑劑，于蒸餾水中溶解過濾，制成明膠溶液；d.將原料油與明膠溶液加入膠丸生產(chǎn)設(shè)備制成中制成內(nèi)含油狀液體的膠丸。
其中，步驟a中的土荊芥揮發(fā)油可以常規(guī)的揮發(fā)油提取方法制備，如水蒸汽蒸餾法、有機(jī)溶劑浸泡法(溶劑回流法)、同時(shí)蒸餾-萃取法(SDE)、超臨界二氧化碳萃取法、冷榨法等；優(yōu)選水蒸氣蒸餾法，超臨界二氧化碳萃取法；更優(yōu)選水蒸氣蒸餾法；最佳的，水蒸氣蒸餾提取土荊芥揮發(fā)油的步驟為將土荊芥種子或全草放入蒸餾鍋內(nèi)，在收集器內(nèi)通蒸汽，保持提取溫度85～100℃，蒸餾40min，收集揮發(fā)油。
其中，步驟c中的增塑劑選自甘油、木糖醇、山梨醇、氫化玉米漿；優(yōu)選自甘油、木糖醇；最佳為甘油。
最佳地，本發(fā)明的治療胃病的組合物的制備方法為a.將土荊芥種子或全草放入蒸餾鍋內(nèi)，在收集器內(nèi)通蒸氣，保持提取溫度85～100℃，蒸餾40min，收集揮發(fā)油；b.加入植物油溶解稀釋土荊芥揮發(fā)油，得原料油；c.取藥用明膠和適量甘油在60℃-100℃的蒸餾水中溶解，過濾，制成明膠溶液；d.將原料油與明膠溶液經(jīng)滴丸機(jī)制成內(nèi)含油狀液體的膠丸。
本發(fā)明的治療胃病的組合物可用于治療幽門螺旋菌感染引起的胃炎、消化性潰瘍等胃病。
本發(fā)明具有以下有益效果1.以土荊芥提取物為單一活性成分，解決了水團(tuán)花原料藥不足的問題；
2.生產(chǎn)工藝簡單、易行、容易控制質(zhì)量；3.副作用小，使用方便。
圖1 福建產(chǎn)土荊芥揮發(fā)油總離子流圖圖2 湖南產(chǎn)土荊芥揮發(fā)油總離子流圖圖3 陜西產(chǎn)土荊芥揮發(fā)油總離子流圖圖4 α-萜品烯(α-Terpinene)質(zhì)譜圖圖5 對傘花烴(p-Cymene)質(zhì)譜圖圖6 α-萜品醇烯(Terpinloene)質(zhì)譜圖圖7 驅(qū)蛔素(Ascaridole)質(zhì)譜圖以下通過試驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但不以任何形式對本發(fā)明構(gòu)成限制。
試驗(yàn)例一 土荊芥揮發(fā)油的GC/MS分析1.土荊芥揮發(fā)油的提取1.1.藥材藥材為新采集的福建產(chǎn)土荊芥，經(jīng)天±力制藥股份有限公司質(zhì)檢部鑒定為藜科藜屬植物土荊芥(Chenopodium ambrosioides L.)。湖南、陜西產(chǎn)土荊芥揮發(fā)油由天士力湖南及陜西藥材種植基地提供。
1.2.提取方法將土荊芥全草鮮品300g，切碎，常壓水蒸汽蒸餾，收集餾出液，直到?jīng)]有油滴餾出為止，分取上面的油層，用無水硫酸鈉干燥，得到具有特殊氣味的淺黃色揮發(fā)油約2.2mL，得油率約為0.75％。
2.儀器與試藥2.1.儀器氣質(zhì)聯(lián)用儀為HP6890/HP5973 GC/MS聯(lián)用儀(美國安捷倫公司)。
2.2.試藥乙酸乙酯(分析純，天津市化學(xué)試劑二廠)；無水硫酸鈉(分析純，天津市化學(xué)試劑二廠)；去離子水(天士力制藥股份有限公司制水車間制造)。
3.色譜條件3.1.氣相條件色譜柱為HP-5MS 5％Phenyl Methyl Siloxane 60m×0.25mm×0.25μm彈性石英毛細(xì)管柱；升溫程序從80℃開始，在80℃保持10分鐘，4℃/min升溫至100℃并保持5min，以5℃/min升溫至150℃并保持5min，然后以20℃/min升溫至300℃并保持2.5min，升溫程序結(jié)束；汽化室溫度250℃；載氣高純氦(99.999％)；載氣流速1.0mL/min；進(jìn)樣量1μL(乙酸乙酯溶液)；分流比30∶1。
3.2.質(zhì)譜條件離子源EI源；離子源溫度230℃；四極桿溫度150℃；電子能量70ev；發(fā)射電流34.6uA；倍增器電壓1781V；接口溫度280℃；質(zhì)量掃描范圍10-550amu。
4.實(shí)驗(yàn)步驟4.1.定性分析取土荊芥揮發(fā)油的乙酸乙酯溶液1μL，用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀分析鑒定，從總離子流圖中共檢測出70個(gè)色譜峰，通過HP MSD化學(xué)工作站檢索Nist98標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)譜圖庫，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，確認(rèn)了33種成分。
4.2.揮發(fā)油中各組分的比例通過HP MSD化學(xué)工作站數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，按峰面積歸一化法進(jìn)行計(jì)算，求得各化學(xué)成分在揮發(fā)油中的相對百分含量。
5.實(shí)驗(yàn)結(jié)果按照上述實(shí)驗(yàn)條件和步驟，所得福建、湖南、陜西產(chǎn)土荊芥的揮發(fā)油總離子流圖見圖1-圖3，共有組分鑒定結(jié)果見表1。
表1 土荊芥揮發(fā)油成分鑒定結(jié)果
試驗(yàn)例二 荊花胃康膠丸藥效學(xué)試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料1.受試藥荊花胃康1#(土荊芥水團(tuán)花3∶1)黃色油狀物，生產(chǎn)批號20040113。
荊花胃康2#(土荊芥油)黃色油狀物，生產(chǎn)批號20040129。
上述樣品均由天津天士力制藥股份有限公司提供，容量瓶密閉保存，臨用前用植物油稀釋配成所需濃度，供動(dòng)物灌胃給藥。
2.陽性對照藥雷尼替丁石家莊四藥股份有限公司生產(chǎn)，批號030836。
3.試劑3.1植物油福臨門天然谷物調(diào)和油，市售，生產(chǎn)批號03110405。
3.2乙酸天津市天河化學(xué)試劑廠生產(chǎn)，批號20030722。
3.3 2％印度墨汁北京市西中化工廠生產(chǎn)，批號980301。加5％阿拉伯膠溶液配成。
3.4幽門螺旋桿菌菌株國際標(biāo)準(zhǔn)菌株26695。
3.5培養(yǎng)基Columbia agar base，原產(chǎn)國，Oxoid England.
3.6抗生素鹽酸萬古霉素，多粘菌素B，兩性霉素B，Sigma公司產(chǎn)品。
3.7混合氣(5％氧氣、10％CO2、85％N2)北京普來克斯實(shí)用氣體有限公司提供。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物1.Km種小鼠，體重18-22(g)，雌雄各半。
2.Wistar種大鼠，體重160-220(g)，雌雄各半。
由天津藥物研究院動(dòng)物室生產(chǎn)提供，合格證號W-J津?qū)崉?dòng)質(zhì)R準(zhǔn)字001號。
上述動(dòng)物均飼養(yǎng)在有中央空調(diào)的觀察室(津?qū)嵲O(shè)施準(zhǔn)第012號，符合屏障級標(biāo)準(zhǔn))中。大、小鼠喂飼專用全價(jià)營養(yǎng)塊料(天津市華榮實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科技有限公司生產(chǎn))，飲自來水。
試驗(yàn)方法和結(jié)果1.對乙酸燒灼致大鼠胃潰瘍的影響本試驗(yàn)選用Wistar大鼠80只，雌雄各半，體重200-220g，隨機(jī)分為8組，每組10只。按表1所示劑量ig給藥，每天1次，連續(xù)13天，模型對照組ig給予同體積的植物油。于第3次給藥后2小時(shí)進(jìn)行造模。造模前禁食24小時(shí)，動(dòng)物乙醚麻醉，腹部剃毛消毒，劍突下沿正中線切一小口，將胃輕輕拉出，于近幽門腺胃部漿膜下注射40％乙酸10υl，將胃送回腹腔，縫合傷口。術(shù)后繼續(xù)給藥。于末次給藥后禁食24小時(shí)，烏拉坦麻醉處死動(dòng)物，剖開腹腔，取出整個(gè)胃，沿胃大彎剖開，用生理鹽水沖洗內(nèi)容物后，用精密卡尺測量潰瘍點(diǎn)的直徑，計(jì)算潰瘍面積；用微量注射器向潰瘍處注入墨汁至胃粘膜表面水平，記錄注入墨汁的體積，以潰瘍點(diǎn)的面積及注入墨汁的體積表示潰瘍的程度。結(jié)果(見表2)顯示，荊花胃康膠丸兩個(gè)樣品組動(dòng)物的潰瘍面積均縮小，注入的墨汁體積亦減少，表明藥物有顯著的促進(jìn)潰瘍愈合的作用，且二者相同劑量之間比較無明顯差異。
表2 荊花胃康膠丸2樣品對乙酸燒灼型胃潰瘍的影響 (
X±SD，n＝10)
與模型對照組比較*p＜0.05**p＜0.01***p＜0.0012.對大鼠幽門結(jié)扎型胃潰瘍的影響本試驗(yàn)選用Wistar大鼠80只，雌雄各半，體重160g左右，隨機(jī)分為8組，每組10只。按表2所示劑量ig給藥，每天1次，連續(xù)3天，模型對照組ig給予同體積植物油。于末次給藥后2小時(shí)(禁食48小時(shí))，乙醚麻醉動(dòng)物，腹部剃毛消毒，劍突下切一小口，將胃輕輕拉出，結(jié)扎幽門后將胃送回腹腔，縫合傷口。術(shù)后禁食禁水6小時(shí)，麻醉處死動(dòng)物，剖開腹部，結(jié)扎賁門，取出整個(gè)胃，沿胃大彎剖開，生理鹽水沖凈內(nèi)容物后，1％甲醛固定10分鐘，用精密卡尺測量潰瘍點(diǎn)的直徑，以每只大鼠各潰瘍點(diǎn)的面積之和，表示潰瘍大小，按Okabe法將潰瘍面積總和分為5個(gè)等級，作為潰瘍指數(shù)。結(jié)果(見表3)顯示，給藥各組潰瘍指數(shù)均顯著低于模型對照組，表明荊花胃康兩個(gè)樣品均能夠顯著地抑制幽門結(jié)扎型胃潰瘍的形成。
表3.荊花胃康膠丸對幽門結(jié)扎型胃潰瘍的影響 (
X±SD，n＝10)
與模型對照組比較*p＜0.05，**p＜0.01注潰瘍指數(shù)判定標(biāo)準(zhǔn)潰瘍指數(shù) 1 2 3 4 5潰瘍面積(mm2) 1～12 13～25 26～37 38～50 ≥50或胃穿孔面積小于1mm2潰瘍點(diǎn)，10個(gè)相當(dāng)潰瘍面積1mm23.對小鼠腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)的影響試驗(yàn)選用Km種小鼠80只，體重18-22(g)，雌雄各半，隨機(jī)分組，每組10只。按表3所示劑量分別ig給藥，每天1次，連續(xù)3天，對照組ig給予同體積的植物油。于末次給藥(藥前動(dòng)物禁食24小時(shí))后40分鐘，各組動(dòng)物灌胃給予濃度為2％的印度墨汁(用5％阿拉伯膠溶液配制)，對照組ig給予同體積5％阿拉伯膠溶液。20分鐘后脫頸處死小鼠，剖開腹部，輕輕取出并分離整個(gè)胃及小腸，平鋪于蠟板上，測量幽門到回盲部的長度，為小腸全長，再測量幽門到墨汁推進(jìn)前沿的長度為小腸推進(jìn)長度。以小腸推進(jìn)長度比上小腸全長計(jì)算推進(jìn)百分率，將各給藥組動(dòng)物的平均推進(jìn)百分率與對照組平均推進(jìn)百分率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)t檢驗(yàn)。結(jié)果(見表4)顯示，荊花胃康1#高劑量；2#高、中劑量的腸推進(jìn)百分率顯著低于對照組，表明藥物有明顯的抑制腸運(yùn)動(dòng)功能，兩個(gè)樣品在相同劑量下比較無明顯差異。
表4.荊花胃康膠丸對小鼠腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)的影響 (
X±SD，n＝10)
與對照組比較*p＜0.05***p＜0.0014.對幽門螺旋桿菌體外抑制試驗(yàn)菌株國際標(biāo)準(zhǔn)菌株26695培養(yǎng)基的制備3.9gColumbiaagarbase，加入100ml水，15磅20min高壓，待冷卻至50℃時(shí)，無菌條件下加入7ml脫纖維羊血，2ml抗生素。
混合氣培養(yǎng)條件5％O2、10％CO2、85％N2混合氣，37℃恒溫。
藥物用蛋黃研磨成乳化液，高壓滅菌后倍比稀釋混入培養(yǎng)基中，每皿加入100ul制備好的菌液，涂勻，經(jīng)37℃微厭氧菌環(huán)境培養(yǎng)72小時(shí)后觀察結(jié)果，無HP生長的培養(yǎng)皿中的藥物濃度為荊花胃康對HP的最低抑菌濃度。結(jié)果(見表5)顯示，2樣品的最低抑菌濃度均為0.097mg/ml，表明兩個(gè)樣品對幽門螺旋桿菌均有顯著的抑制作用，二者的最低抑菌濃度無明顯差異。
表5 荊花胃康膠丸對體外幽門螺旋桿菌的抑制作用
“++”為平行樣，均有HP菌生長“--”為平行樣均未見HP菌生長試驗(yàn)結(jié)論以上四個(gè)試驗(yàn)表明，本發(fā)明藥物同荊花胃康膠丸都對乙酸燒灼型胃潰瘍有非常顯著的促愈合作用；對幽門結(jié)扎型胃潰瘍的形成有顯著的抑制作用；對小鼠腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)有顯著抑制；對體外幽門螺旋桿菌的生長有明顯的抑制；同時(shí)兩個(gè)樣品相同劑量下作用比較的結(jié)果證明，樣品1#與樣品2#在本試驗(yàn)中未有顯著性差異。
具體實(shí)施方式以下通過具體實(shí)施方式
來進(jìn)一步說明本發(fā)明的保護(hù)范圍，但以下實(shí)施例不以任何方式對本發(fā)明構(gòu)成限制。
實(shí)施例1 土荊芥油和土荊芥提取物制備實(shí)施例稱取土荊芥全草1000g于萃取槽中，調(diào)節(jié)萃取溫度為35℃，壓力為30Mpa，提取5h，CO2流量為5L/kg藥材·小時(shí)，CO2超臨界流體萃取得揮發(fā)油；藥渣加入8倍量的水，煎煮2次，每次1h，合并煎液，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.03(55℃)，噴霧干燥，得親水性提取物。
實(shí)施例2 土荊芥油和土荊芥提取物制備實(shí)施例稱取土荊芥全草1000g于萃取槽中，調(diào)節(jié)萃取溫度為48℃，壓力為30Mpa，提取8h，CO2流量為7L/kg藥材·小時(shí)，CO2超臨界流體萃取得揮發(fā)油；藥渣加入8倍量的80％乙醇，煎煮2次，每次1h，合并煎液，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.07(52℃)，噴霧干燥，得親水性提取物。
實(shí)施例3 土荊芥油和土荊芥提取物制備實(shí)施例稱取土荊芥全草1000g放入蒸餾鍋內(nèi)，在收集器內(nèi)通蒸氣，保持提取溫度90℃，蒸餾40min，收集揮發(fā)油。藥渣加入10倍量的水，煎煮2次，每次2h，合并煎液，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.07(60℃)，噴霧干燥，得親水性提取物。
實(shí)施例4 土荊芥油和土荊芥提取物制備實(shí)施例稱取土荊芥全草1000g放入蒸餾鍋內(nèi)，在收集器內(nèi)通蒸氣，保持提取溫度95℃，蒸餾40min，收集揮發(fā)油；藥渣加入8倍量的75％乙醇，煎煮2次，每次2h，合并煎液，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.06(52℃)，噴霧干燥，得親水性提取物。
實(shí)施例5 土荊芥油和土荊芥提取物制備實(shí)施例稱取土荊芥全草1000g放入蒸餾鍋內(nèi)，在收集器內(nèi)通蒸氣，保持提取溫度90℃，蒸餾40min，收集揮發(fā)油；藥渣加入8倍量的水，煎煮2次，每次1h，合并煎液，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.03(55℃)，噴霧干燥，得親水性提取物。
實(shí)施例6 膠丸制備實(shí)施例取明膠100份加入120份水中使其吸水膨脹，另將30份甘油加熱至60℃，將膨脹的明膠加入，攪拌，熔融，保溫待用；取實(shí)施例1制備的土荊芥揮發(fā)油，加入植物油，植物油同土荊芥揮發(fā)油的重量比為3∶1；攪勻，得原料油；將明膠液與原料油裝入自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)，壓制成內(nèi)含油狀液體100mg/粒的膠丸，膠丸定型、干燥、洗滌、消毒，包裝即得。
實(shí)施例7 膠丸制備實(shí)施例取明膠100份加入140份水中使其吸水膨脹，另將30份甘油加熱至70℃，將膨脹的明膠加入，攪拌，熔融，保溫待用；取實(shí)施例2制備的土荊芥揮發(fā)油，加入植物油，植物油同土荊芥揮發(fā)油的重量比為2∶1；攪勻，得原料油；將明膠液與原料油裝入自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)，壓制成內(nèi)含油狀液體90mg/粒的膠丸，膠丸定型、干燥、洗滌、消毒，包裝即得。
實(shí)施例8 膠丸制備實(shí)施例取明膠100份加入130份水中使其吸水膨脹，另將30份甘油加熱至80℃，將膨脹的明膠加入，攪拌，熔融，保溫待用；取實(shí)施例3制備的土荊芥揮發(fā)油，加入植物油，植物油同土荊芥揮發(fā)油的重量比為1.5∶1；攪勻，得原料油；將明膠液與原料油裝入滴丸機(jī)制成內(nèi)含油狀液體90mg/粒的膠丸，膠丸定型、干燥、洗滌、消毒，包裝即得。
實(shí)施例9 膠丸制備實(shí)施例取明膠100份加入140份水中使其吸水膨脹，另將35份甘油加熱至70℃，將膨脹的明膠加入，攪拌，熔融，保溫待用；取實(shí)施例5制備的土荊芥揮發(fā)油，加入植物油，植物油同土荊芥揮發(fā)油的重量比為1∶1；攪勻，得原料油；將明膠液與原料油裝入滴丸機(jī)制成內(nèi)含油狀液體80mg/粒的膠丸，膠丸定型、干燥、洗滌、消毒，包裝即得。
實(shí)施例10 膠丸制備實(shí)施例取明膠100份加入120份水中使其吸水膨脹，另將40份木糖醇加熱至80℃，將膨脹的明膠加入，攪拌，熔融，保溫待用；取實(shí)施例4制備的土荊芥揮發(fā)油，加入植物油，植物油同土荊芥揮發(fā)油的重量比為1∶1；攪勻，得原料油；將明膠液與原料油裝入滴丸機(jī)制成內(nèi)含油狀液體80mg/粒的膠丸，膠丸定型、干燥、洗滌、消毒，包裝即得。
實(shí)施例11 膠丸制備實(shí)施例取明膠100份加入120份水中使其吸水膨脹，另將30份甘油加熱至60℃，將膨脹的明膠加入，攪拌，熔融，保溫待用；取實(shí)施例5制備的土荊芥揮發(fā)油，加入植物油，植物油同土荊芥揮發(fā)油的重量比為1.1∶1；攪勻，得原料油；將明膠液與原料油裝入滴丸機(jī)制成內(nèi)含油狀液體80mg/粒的膠丸，膠丸定型、干燥、洗滌、消毒，包裝即得。
實(shí)施例12 膠丸制備實(shí)施例取明膠100份加入120份水中使其吸水膨脹，另將30份山梨醇加熱至80℃，將膨脹的明膠加入，攪拌，熔融，保溫待用；取實(shí)施例5制備的土荊芥揮發(fā)油，加入植物油，植物油同土荊芥揮發(fā)油的重量比為1.1∶1；攪勻，得原料油；將明膠液與原料油裝入軟膠囊生產(chǎn)灌裝機(jī)，制成內(nèi)含油狀液體80mg/粒的膠丸，膠丸定型、干燥、洗滌、消毒，包裝即得。
實(shí)施例13 膠丸制備實(shí)施例取明膠100份加入110份水中使其吸水膨脹，另將40份氫化玉米漿加熱至80℃，將膨脹的明膠加入，攪拌，熔融，保溫待用；取實(shí)施例5制備的土荊芥揮發(fā)油，加入植物油，植物油同土荊芥揮發(fā)油的重量比為2.5∶1；攪勻，得原料油；將明膠液與原料油裝入轉(zhuǎn)模式膠丸制造機(jī)，制成內(nèi)含油狀液體90mg/粒的膠丸，膠丸定型、干燥、洗滌、消毒，包裝即得。
實(shí)施例14 膠丸制備實(shí)施例取明膠100份加入140份水中使其吸水膨脹，另將30份甘油加熱至70℃，將膨脹的明膠加入，攪拌，熔融，保溫待用；取實(shí)施例2制備的土荊芥揮發(fā)油和親水性提取物，加入植物油，植物油同全部活性成分的重量比為1∶1，用剪切式乳勻機(jī)剪切至適宜的分散度，得原料油；將明膠液與原料油裝入轉(zhuǎn)模式膠丸制造機(jī)，制成內(nèi)含油狀液體120mg/粒的膠丸，膠丸定型、干燥、洗滌、消毒，包裝即得。
實(shí)施例15 膠丸制備實(shí)施例取明膠100份加入120份水中使其吸水膨脹，另將30份山梨醇加熱至60℃，將膨脹的明膠加入，攪拌，熔融，保溫待用；取實(shí)施例5制備的土荊芥揮發(fā)油和親水性提取物，加入植物油，植物油同全部活性成分的重量比為2∶1，用剪切式乳勻機(jī)剪切至適宜的分散度，得原料油；將明膠液與原料油裝入滴丸機(jī)制成內(nèi)含油狀液體150mg/粒的膠丸，膠丸定型、干燥、洗滌、消毒，包裝即得。
實(shí)施例16 膠丸制備實(shí)施例取明膠100份加入130份水中使其吸水膨脹，另將30份甘油加熱至70℃，將膨脹的明膠加入，攪拌，熔融，保溫待用；取實(shí)施例4制備的土荊芥揮發(fā)油和親水性提取物，加入植物油，植物油同全部活性成分的重量比為2.5∶1，用剪切式乳勻機(jī)剪切至適宜的分散度，得原料油；將明膠液與原料油裝入滴丸機(jī)制成內(nèi)含油狀液體150mg/粒的膠丸，膠丸定型、干燥、洗滌、消毒，包裝即得。
實(shí)施例17 片劑制備實(shí)施例將實(shí)施例1中的土荊芥揮發(fā)油和親水性提取物56g與淀粉1∶1比例混合，將25g羧甲基纖維素鈉與上述混合物混合均勻，加入75％的乙醇溶液作為黏合劑，過22目篩，40度烘箱干燥，加入適量硬脂酸鎂，壓片，制成300mg/片的片劑。
實(shí)施例18 包衣片劑制備實(shí)施例將實(shí)施例4中的土荊芥親水性提取物53g與17g輕質(zhì)氧化鎂混合，加入17g淀粉，乳糖17g，0.5％的HPMC水溶液做黏合劑，制成300mg/片的素片，以30％的尤特奇RL30D包衣，制成300mg/片的包衣制劑。
實(shí)施例19 膠囊制備實(shí)施例將實(shí)施例3中的土荊芥親水性提取物52g與淀粉1∶1比例混合，將25g羧甲基纖維素鈉與上述混合物混合均勻，加入75％的乙醇溶液作為黏合劑，過22目篩，40度烘箱干燥，整粒，裝硬膠囊，制成270mg/粒的膠囊。
實(shí)施例20 濃縮丸制備實(shí)施例將實(shí)施例5中的土荊芥揮發(fā)油和親水性提取物53g與微晶纖維素進(jìn)行混合，其中微晶纖維素的用量為浸膏粉的40％，加入水作為粘合劑制成素丸。
將上述素丸選用上?？房?COLORCON)包衣技術(shù)有限公司的歐巴代(胃溶型)為本品的包衣材料進(jìn)行包衣，得濃縮丸制劑。
包衣條件如下選用水為溶解劑；包衣液濃度為20％；包衣增重5％；進(jìn)風(fēng)溫度80℃；片床溫度45℃；霧化壓力2.0bar；包衣鍋轉(zhuǎn)速17rmp；進(jìn)料流速3g/min。
實(shí)施例21 顆粒劑制備實(shí)施例取實(shí)施例5中的土荊芥揮發(fā)油和親水性提取物53g，甲基纖維素9g，糖粉820g，混合均勻后，加入適量70％乙醇，制成軟材，制粒，揮去乙醇，80℃噴霧干燥，制成顆粒劑。
實(shí)施例22 滴丸劑制備實(shí)施例取300g聚乙二醇-6000加熱至80℃，熔融后加入實(shí)施例3中的土荊芥揮發(fā)油50g，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度70℃，由上往下，滴速適中滴入10℃甲基硅油中，制成滴丸劑。
實(shí)施例23 滴丸劑制備實(shí)施例取300g聚乙二醇-4000加熱至75℃，熔融后加入實(shí)施例5中的土荊芥揮發(fā)油和親水性提取物53g，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度65℃，由上往下，滴速適中滴入0℃液體石蠟中，制成滴丸劑。
實(shí)施例24 滴丸劑制備實(shí)施例取300g聚乙二醇-4000加熱至90℃，熔融后加入實(shí)施例1中的土荊芥親水性提取物60g，攪拌均勻，移至滴丸機(jī)中，保持熔融液溫度80℃，由上往下，滴速適中滴入4℃液體石蠟中，制成滴丸劑。
實(shí)施例25 口服液制備實(shí)施例將實(shí)施例5中的土荊芥揮發(fā)油500g溶解在適量乙醇中，加入單硬脂酸甘油酯10g，蔗糖50g，充分?jǐn)嚢杈鶆?，加入蒸餾水至1000ml，過濾，滅菌，分裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療胃病的組合物，其特征在于，是以土荊芥為原料和藥劑學(xué)上接受的輔料制成的制劑。
2.一種治療胃病的組合物，其特征在于，是以土荊芥油和藥劑學(xué)上接受的輔料制成的制劑。
3.權(quán)利要求
2所述的治療胃病的組合物，其特征在于，所述的土荊芥油通過GC-MS分析，所得質(zhì)譜圖譜中含有以下兩個(gè)峰峰1保留時(shí)間8.0～9.5，碎片離子質(zhì)荷比為121，93；峰2保留時(shí)間9.0～10.0，碎片離子質(zhì)荷比為120，119，134；其分析條件如下樣品制備將土荊芥提取物溶解在乙酸乙酯溶液中；氣相條件色譜柱為HP-5MS 5％Phenyl Methyl Siloxane 60m×0.25mm×0.25μm彈性石英毛細(xì)管柱；升溫程序從80℃開始，經(jīng)歷100℃，150℃，升溫至300℃升溫程序結(jié)束；汽化室溫度250℃；載氣高純氦(99.999％)；載氣流速1.0mL/min；進(jìn)樣量1μL(乙酸乙酯溶液)；分流比30∶1；質(zhì)譜條件離子源EI源；離子源溫度230℃；四極桿溫度150℃；倍增器電壓1781V；接口溫度280℃；質(zhì)量掃描范圍10-550amu。
4.權(quán)利要求
3所述的治療胃病的組合物，其特征在于，通過GC-MS分析，所得質(zhì)譜圖譜中還含有以下兩個(gè)峰峰3保留時(shí)間10.0～20.5，碎片離子質(zhì)荷比為119，121，136；峰4保留時(shí)間15.0～20.5，碎片離子質(zhì)荷比為135，43，97。
5.權(quán)利要求
4所述的治療胃病的組合物，其特征在于，通過GC-MS分析，所得質(zhì)譜圖譜中還含有以下兩個(gè)峰峰5保留時(shí)間5.5～15.5，碎片離子質(zhì)荷比為93，91；峰6保留時(shí)間12.5～20.0，碎片離子質(zhì)荷比為71，126，69，41。
6.權(quán)利要求
3～5所述的治療胃病的組合物，其特征在于，所述的土荊芥油以重量百分比計(jì)含有以下組分α-萜品烯15～35％ 對傘花烴15～25％。
7.權(quán)利要求
6所述的治療胃病的組合物，其特征在于，所述的土荊芥油以重量百分比計(jì)還含有以下組分驅(qū)蛔素10～20％ α-萜品醇烯32～40％。
8.權(quán)利要求
7所述的治療胃病的組合物，其特征在于，所述的土荊芥揮發(fā)油各組分重量百分比為α-萜品烯22～25％ 對傘花烴19～21％ 驅(qū)蛔素13～15％ α-萜品醇烯32～33％。
9.權(quán)利要求
7所述的治療胃病的組合物，其特征在于，所述的土荊芥揮發(fā)油以重量百分比計(jì)還含有以下組分γ-萜品烯0.5～0.7％ 檸檬烯0.6～0.8％。
10.權(quán)利要求
2所述的治療胃病的組合物，其特征在于，所述的制劑為膠丸。
11.權(quán)利要求
10所述的治療胃病的組合物，其特征在于，膠丸由膠丸內(nèi)容物和囊材組成，所述的膠丸內(nèi)容物為土荊芥油和植物油。
12.權(quán)利要求
11所述的治療胃病的組合物，其特征在于，所述的土荊芥油與植物油的重量比為1∶1～3。
13.權(quán)利要求
11所述的治療胃病的組合物，其特征在于，所述的土荊芥油與植物油的重量比為1∶1～2。
14.權(quán)利要求
11所述的治療胃病的組合物，其特征在于，所述的土荊芥油與植物油的重量比為1∶1。
15.權(quán)利要求
11所述的治療胃病的組合物，其特征在于，所述的膠丸囊材包括明膠和增塑劑，其中增塑劑選自甘油、木糖醇、山梨醇、氫化玉米漿。
16.權(quán)利要求
1-9任一所述治療胃病的組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟a.土荊芥經(jīng)常規(guī)提取方法提取有效成分；b.加入藥劑學(xué)上接受的輔料以常規(guī)制備方法制成制劑。
17.權(quán)利要求
16所述的制備方法，其特征在于，步驟a中所述的有效成分是土荊芥油。
18.權(quán)利要求
17所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟a.土荊芥經(jīng)過提取得土荊芥揮發(fā)油；b.加入植物油溶解稀釋土荊芥揮發(fā)油，得原料油；c.另取藥用明膠和增塑劑，于蒸餾水中溶解過濾，制成明膠溶液；d.將原料油與明膠溶液加入膠丸生產(chǎn)設(shè)備中制成內(nèi)含油狀液體的膠丸。
19.權(quán)利要求
17所述的制備方法，其特征在于，方法為a.將土荊芥種子或全草放入蒸餾鍋內(nèi)，在收集器內(nèi)通蒸氣，保持提取溫度85～100℃，蒸餾40min，收集揮發(fā)油；b.加入植物油溶解稀釋土荊芥揮發(fā)油，得原料油；c.取藥用明膠和適量甘油在60℃-100℃的蒸餾水中溶解，過濾，制成明膠溶液；d.將原料油與明膠溶液經(jīng)滴丸機(jī)制成內(nèi)含油狀液體的膠丸。
20.權(quán)利要求
1-9任一所述組合物在制備治療幽門螺旋菌感染引起的胃炎、胃潰瘍藥物中的應(yīng)用。
專利摘要
本發(fā)明公開了一種治療胃病的組合物，具體而言是以土荊芥為原料和藥劑學(xué)上接受的輔料制成的制劑。本發(fā)明的治療胃病的組合物的制備方法包括a.土荊芥經(jīng)常規(guī)提取方法提取有效成分；b.加入藥劑學(xué)上接受的輔料以常規(guī)制備方法制成制劑。本發(fā)明的治療胃病的組合物可用于治療由幽門螺旋桿菌引起的胃炎、胃潰瘍等消化系統(tǒng)疾病，且原料易得、制備工藝簡單、療效顯著、副作用小。
文檔編號A61P1/04GK1990007SQ200510135359
公開日2007年7月4日 申請日期2005年12月31日
發(fā)明者魏峰, 葉正良, 高鈞, 羅崇念, 李德坤 申請人:天津天士力制藥股份有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan