專(zhuān)利名稱(chēng):治療慢性前列腺炎的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療慢性前列腺炎的中藥制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
慢性前列腺炎屬于中醫(yī)的“淋證”、“白濁”、“腰痛”、“精濁”等范疇，是臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病和難治病，多見(jiàn)于男性青壯年。其發(fā)病率，從病理學(xué)角度觀察發(fā)現(xiàn)約占尸檢的30～50％左右；人群中的流行病學(xué)尚未見(jiàn)完整的資料統(tǒng)計(jì)，但多數(shù)作者報(bào)告，約占泌尿外科門(mén)診成年男性病人的35％左右。慢性前列腺炎是以下尿路癥狀和局部疼痛為主要表現(xiàn)的臨床癥侯群，常由數(shù)種不同原因所致的具有獨(dú)特形式的疾病共同組成，故又稱(chēng)為慢性前列腺炎綜合癥(Chronic Prostatitis Syndromes，CPS)。慢性前列腺炎的病理特點(diǎn)是①多病灶性；②炎癥包裹；③腺管阻塞，引流不暢；④腺葉纖維化。目前西醫(yī)治療本病一般采用抗生素進(jìn)行；但是效果并不滿(mǎn)意，原因是①占少數(shù)的有明確病因的細(xì)菌性前列腺炎，因前列腺腺泡上皮的屏障作用，使得抗菌藥物不能充分穿透進(jìn)入腺管腺胞和分泌物中去；而占大多數(shù)的非細(xì)菌性前列腺炎則用抗生素?zé)o效；②上述病理解剖特點(diǎn)使得藥物很難到達(dá)病所，或到達(dá)病所后又無(wú)法形成有效的血藥濃度，而低濃度的藥物極易誘導(dǎo)致病微生物產(chǎn)生耐藥性；③全身或局部免疫力異常。
本病一般雖不會(huì)引起重要臟器的嚴(yán)重?fù)p害而危及生命，但由于該病的特殊病狀，患病者常常痛苦異常，不僅影響了患者本人的生活質(zhì)量，而且可能影響到家庭幸福乃至社會(huì)勞動(dòng)生產(chǎn)率。近年來(lái)越來(lái)越多的資料表明，抗生素的耐藥率逐漸上升，而細(xì)菌一旦由尿道或血循進(jìn)入前列腺，則使治療變得頗為棘手。而對(duì)于非細(xì)菌性前列腺炎來(lái)說(shuō)，抗生素則顯得多余和無(wú)能為力。有人試用α-受體阻滯劑或非甾體類(lèi)藥物對(duì)癥處理，其療效亦不樂(lè)觀。近年來(lái)國(guó)外亦出現(xiàn)了用植物藥治療本病(如舍尼通)，取得了一定的臨床療效，然而隨著生活水平的不斷提高，人們更加崇尚自然療法，對(duì)醫(yī)療保健的質(zhì)和量提出了更高的要求。因此，尋求新的高效低毒的藥物是十分必要的。近年來(lái)，有關(guān)中醫(yī)藥治療慢性前列腺炎的報(bào)導(dǎo)逐年增多，對(duì)該病進(jìn)行中藥新藥的開(kāi)發(fā)研究也較多，但大多數(shù)產(chǎn)品功能單一、治療效果也不特別理想。通過(guò)長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐，我們對(duì)慢性前列腺炎的發(fā)病規(guī)律進(jìn)行了深入地探討，認(rèn)為濕熱下注，氣血瘀阻是其基本病機(jī)，只有審因論治，才能提高療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種治療慢性前列腺炎的中藥制劑及其制備方法。
本發(fā)明是利用頭花蓼優(yōu)良的抗菌抗炎活性特點(diǎn)結(jié)合中醫(yī)藥理論及名老中醫(yī)多年的臨床治療經(jīng)驗(yàn)，采用頭花蓼為君藥，配以川芎、粉萆薢、白芷、懷牛膝四味中藥組成經(jīng)驗(yàn)方，用于濕熱下注、氣血瘀滯所致的尿頻尿急，小便淋漓不爽，尿道灼熱或有白濁；會(huì)陰、小腹、腰骶部墜脹疼痛等慢性前列腺炎見(jiàn)上述證候者。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的治療慢性前列腺炎的中藥制劑按照重量組分計(jì)算，它主要是由頭花蓼10-50、川芎5-20制備而成；具體的說(shuō)它是由頭花蓼30g、川芎12g制備成的。所述治療慢性前列腺炎的中藥制劑的制備方法稱(chēng)取原料藥頭花蓼、川芎，將所述重量配比的頭花蓼、川芎加8-20倍量30-80％的乙醇，回流提取1-5次，每次1-5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)得濾液；將濾液回收乙醇并濃縮至一定的相對(duì)密度的稠膏；將稠膏干燥并粉碎成細(xì)粉，就制備成了本發(fā)明中藥制劑的活性組分；將得到的活性組分按照常規(guī)方法制備成需要的制劑。這種治療慢性前列腺炎的中藥制劑按照重量組分計(jì)算，其中還有粉萆薢5-25、白芷2-15g。也就是說(shuō)這種治療慢性前列腺炎的中藥制劑是由頭花蓼30g、川芎12g、粉萆薢12g和白芷10g制備成的。這種治療慢性前列腺炎的中藥制劑的制備方法稱(chēng)取原料藥頭花蓼、川芎、粉萆薢和白芷，將所述重量配比的頭花蓼、川芎、粉萆薢和白芷加8-20倍量30-80％的乙醇，回流提取1-5次，每次1-5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)得濾液；將濾液回收乙醇并濃縮至一定的相對(duì)密度的稠膏；將稠膏干燥并粉碎成細(xì)粉，就制備成了本發(fā)明中藥制劑的活性組分；將得到的活性組分按照常規(guī)方法制備成口服制劑或注射制劑。
更進(jìn)一步說(shuō)治療慢性前列腺炎的中藥制劑按照重量組分計(jì)算，其中還有懷牛膝5-25。所以，這種藥物制劑是由頭花蓼30g、川芎12g、粉萆薢12g、白芷10g和懷牛膝12g制備而成的。
它的制備方法稱(chēng)取原料藥頭花蓼、川芎、粉萆薢、白芷和懷牛膝，將所述重量配比的頭花蓼、川芎、粉萆薢、白芷和懷牛膝加8-20倍量30-80％的乙醇，回流提取1-5次，每次1-5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)得濾液；將濾液回收乙醇并濃縮至一定的相對(duì)密度的稠膏；將稠膏干燥并粉碎成細(xì)粉，就制備成了本發(fā)明中藥制劑的活性組分；將得到的活性組分按照常規(guī)方法制備成口服制劑，包括顆粒制劑(含泡騰顆粒)、硬膠囊制劑、軟膠囊制劑、片劑制劑(含泡騰片、控釋片、緩釋片、口崩片、咀嚼片等)、滴丸制劑、口服液、糖漿制劑。比較具體的制備方法是稱(chēng)取頭花蓼30g、川芎12g、粉萆薢12g、白芷10g和懷牛膝12g，加8-20倍量30-80％的乙醇，回流提取1-5次，每次1-5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)得濾液，將濾液回收乙醇并濃縮至一定相對(duì)密度的稠膏，干燥、粉碎成細(xì)粉，加入輔料適量，混勻，制粒，制成顆粒1000g，即得顆粒制劑。
本發(fā)明中將得到的中藥制劑的活性組分可以加入制備不同劑型時(shí)所需的各種常規(guī)輔料，如崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑等以常規(guī)的中藥制劑方法制備成任何一種常用制劑。
本發(fā)明是以對(duì)治療泌尿系感染具有獨(dú)特療效的苗藥頭花蓼及其單方制劑熱淋清顆粒為基礎(chǔ)提出的，本發(fā)明中選用頭花蓼、川芎、粉萆薢、白芷、懷牛膝進(jìn)行組合，將這些藥物組合使得各藥物功效產(chǎn)生協(xié)同作用從而能夠有效治療慢性前列腺炎，其中頭花蓼味微苦、辛，性涼，歸腎、膀胱經(jīng)，是蓼科植物頭花蓼的干燥全草或地上部分，具有清熱利濕，解毒止痛，活血散瘀，利尿通淋之功，用于痢疾，腎炎，膀胱炎，尿路結(jié)石，盆腔炎，前列腺炎，風(fēng)濕痛，跌打損傷，瘡瘍濕疹等。該藥非常適用于中醫(yī)所講的“熱淋”之證，故該方重用頭花蓼為君藥。川芎味辛，性溫，歸肝、膽、心包、三焦諸經(jīng)。《藥品化義》載“川芎入肝、膽、三焦三經(jīng)?！薄皩偌冴?yáng)”“能升能降。”《湯液本草》謂“川芎入手、足厥陰經(jīng)?！崩顣r(shí)珍則稱(chēng)其為“血中氣藥”，善治血瘀氣滯病癥，位居活血化瘀藥物之首，具有活血行氣，祛瘀止痛之功效。川芎與頭花蓼相配伍，既具有清熱利濕，利尿通淋之功，又增強(qiáng)其通暢氣血，活血止痛之效，故為臣藥。粉萆薢味苦，性平。歸腎、胃經(jīng)?！侗静菥V目》載“萆薢治白濁，莖中痛，痔漏壞瘡?！薄夺t(yī)林篡要·藥性》指出，萆薢可“緩肝，堅(jiān)腎，清小腸火，化膀胱水?！薄吨兴帉W(xué)》謂萆薢的功能是清利濕熱，分清泌濁，祛風(fēng)燥濕。主要用于白濁、膏淋、帶下、風(fēng)濕痹痛等證。是治療下焦?jié)駶嵊贉⑿”慊鞚嶂?。譬如，淋證中常用萆薢分清飲加減，以萆薢為君藥，治療濕熱下注，清濁相混，癥見(jiàn)尿濁短赤，尿道灼熱澀痛等癥，療效頗佳。本方中則主要與頭花蓼相配伍，以增強(qiáng)清利下焦?jié)駸?，分清化濁，利尿通淋的功效。白芷味辛，性溫，歸肺、大腸、胃經(jīng)。功能通竅止痛，散風(fēng)除濕，消腫排膿。臨床上多用于疼痛性疾病以及婦女帶下、癰疽瘡瘍等證。如《本經(jīng)》日“主女人漏下赤白，血閉陰腫?！薄端幮哉摗芬嘣啤鞍总颇苤涡母寡龃掏矗L(fēng)邪，主女人血崩及嘔逆，療婦人瀝血腰痛，能蝕膿?！绷茏C中該藥常與川芎同用，以增強(qiáng)行氣活血，通經(jīng)止痛之效(如都梁丸)。另外，白芷也是中醫(yī)外科的常用藥物，如外科經(jīng)典方金黃膏、沖和散中均用白芷，功能活血消腫，行氣止痛。一般用于癰疽初起，紅腫疼痛，漫腫無(wú)頭等癥。所以粉萆薢、白芷在方中共為輔佐藥，以助君、臣藥物之力。懷牛膝味酸、苦，性平，歸肝、腎經(jīng)?！吨腥A本草》稱(chēng)其為牛膝，以示與川牛膝之區(qū)別?！侗静萁?jīng)疏》指出“牛膝味厚氣薄，走而能補(bǔ)，性善下行，故入肝、腎?！薄侗静輩R言》亦載“入足三陰經(jīng)，引諸藥下行甚捷。”其功能具有滋補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋壯骨，活血通經(jīng)，引血下行，利尿通淋作用。主治腰膝酸痛，下肢痿軟，血滯經(jīng)閉，熱淋、血淋，癰腫惡瘡等證。如《本草綱目》指出，牛膝“治久瘧寒熱，五淋尿血，莖中痛，下痢，癰腫惡瘡?！钡取Ｋ?，懷牛膝常與川芎、杜仲、寄生等配伍，以增強(qiáng)滋補(bǔ)肝腎，強(qiáng)壯筋骨，活血止痛的作用。又多與黃柏、萆薢、車(chē)前同用，入下焦以清利濕熱，利尿通淋。加之懷牛膝能引諸藥下行，還可以作為引經(jīng)藥物，故用其做使藥。懷牛膝與以上四味藥物相配伍，既有補(bǔ)益肝腎作用，又增強(qiáng)了全方的利尿通淋，活血祛瘀的功能。
綜觀全方，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，藥物溫涼并用，標(biāo)本同治，攻補(bǔ)兼施，乃以攻邪為主。其組方合理，用藥精當(dāng)，且具有地方特色，諸藥合用，共湊清熱利濕，利尿通淋，活血止痛之功，并兼有滋補(bǔ)肝腎之效。
四川抗菌素工業(yè)研究所藥理室實(shí)驗(yàn)研究表明頭花蓼，有明顯的抗病原微生物作用，抗菌譜廣，包括多種革蘭氏陽(yáng)性菌、大腸埃希菌、淋球菌、變形桿菌、解脲支原體、砂眼衣原體等等，而這些均可能是導(dǎo)致前列腺炎的病原體。頭花蓼浸膏粉對(duì)麻醉家兔和正常大鼠的利尿作用實(shí)驗(yàn)證實(shí)該藥17.4g原生藥/kg劑量對(duì)麻醉家兔有明顯的利尿作用；8.7g原生藥/kg劑量對(duì)正常大鼠有明顯的利尿作用。同時(shí)，頭花蓼浸膏粉對(duì)大鼠足腫脹、小鼠耳腫脹及大鼠肉芽腫等炎癥模型具有良好的抗炎作用，并有較好的量效關(guān)系。另外，頭花蓼用于扭體法和輻射熱刺激法所造小鼠疼痛模型，證實(shí)具有一定的鎮(zhèn)痛作用。頭花蓼浸膏粉4g/Kg連續(xù)20天灌胃前列腺炎大鼠，對(duì)大鼠的前列腺炎有明顯治療作用。上述抗菌、抗炎、利尿、鎮(zhèn)痛等藥理作用既針對(duì)病原體，又針對(duì)不利的病理因素，為頭花蓼被選作君藥提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。川芎含川芎嗪，有調(diào)節(jié)血液凝固、降低全血粘度的作用；對(duì)離體大鼠或豚鼠心臟具有顯著的增加冠脈流量作用；在體外對(duì)由ADP、膠原和凝血酶誘導(dǎo)的家兔和血小板聚集有顯著抑制作用，并可使已聚集的血小板迅速解聚；能改善家兔紅細(xì)胞變形和降低全血黏度的作用；另外，川芎嗪可明顯增加兔腎血流量，并有顯著利尿作用。故現(xiàn)代研究證實(shí)川芎確有明顯的活血祛瘀、行氣止痛作用。粉萆薢，其根莖含粉背皂甙A，纖細(xì)薯蕷皂甙等，有明顯的抗真菌作用，并有降血脂和降低主動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率作用。白芷，其根含歐前胡內(nèi)酯、異歐前胡內(nèi)酯及多種微量元素等。具有解熱、鎮(zhèn)痛與抗炎作用，白芷煎劑灌胃，小鼠熱板法實(shí)驗(yàn)可使痛閾明顯提高，對(duì)二甲苯所致小鼠耳部炎癥也有明顯抑制作用。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，異歐前胡素對(duì)兔回腸有解痙作用。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果，白芷對(duì)大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、傷寒和副傷寒桿菌、綠膿桿菌及某些革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌等有不同程度的抑制作用。懷牛膝含三萜皂甙及多種多糖等，具有明顯的抗炎、鎮(zhèn)痛作用；懷牛膝煎劑灌胃，對(duì)正常大鼠的高低切變率全血粘度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)均有顯著降低作用，使凝血酶原時(shí)間及血漿復(fù)鈣時(shí)間延長(zhǎng)，可部分解釋?xiě)雅Ｏセ钛饔玫臋C(jī)制。另外，實(shí)驗(yàn)表明懷牛膝對(duì)免疫功能正常或低下的動(dòng)物均有免疫增強(qiáng)作用。以上這些藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果為本方的合理性、有效性提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
本品處方是在藥理研究及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，遵循中醫(yī)藥理論及組方原則，針對(duì)慢性前列腺炎濕熱血瘀證而設(shè)計(jì)的。本品以清熱利濕、活血止痛為治法，申請(qǐng)人在完成處方論證、固定劑型、優(yōu)化工藝之后，又完成了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、安全性及藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)此方是治療慢性前列腺炎的安全、有效制劑。
藥學(xué)部分處方和工藝研究本工藝的提取工藝路線的確定是在查閱國(guó)內(nèi)外中醫(yī)藥現(xiàn)代研究文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)該處方功能主治和處方中各藥所含有效成分的理化性質(zhì)，制定了以水提醇沉和醇提兩種制備工藝。并將這兩種工藝制備的本發(fā)明的浸膏粉為受試樣本，分別從抗菌抗炎角度比較本發(fā)明的制劑兩種提取工藝提取物的優(yōu)劣，研究結(jié)果表明醇提工藝提取物抗菌抗炎較好。因此確定了本發(fā)明的制備工藝為醇提工藝。并對(duì)醇提工藝進(jìn)行正交試驗(yàn)優(yōu)選，按L9(34)正交試驗(yàn)安排表進(jìn)行三次重復(fù)試驗(yàn)，以浸膏收率和槲皮素含量為指標(biāo)，對(duì)乙醇濃度、乙醇用量，提取時(shí)間，提取次數(shù)四個(gè)因素進(jìn)行優(yōu)化考察，優(yōu)選出最佳提取工藝。最后進(jìn)行了制粒方法的選擇，輔料類(lèi)型選擇及用量的確定，藥粉含水量的確定，制粒壓力的確定等成型工藝研究，確定了制劑處方和制法。經(jīng)中試放大試驗(yàn)證明工藝簡(jiǎn)單易行、可操作性強(qiáng)，適應(yīng)大生產(chǎn)的要求。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
按照中國(guó)藥典(2000版一部)顆粒劑項(xiàng)下有關(guān)要求和《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，并進(jìn)行了大量文獻(xiàn)檢索，在此基礎(chǔ)上制定了本發(fā)明臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)及起草說(shuō)明。采用薄層色譜法對(duì)本發(fā)明中川芎、粉萆薢、白芷、懷牛膝進(jìn)行定性鑒別，其中以川芎對(duì)照藥材為定性指標(biāo)鑒別川芎，以薯蕷皂苷元為定性指標(biāo)鑒別粉萆薢，以白芷對(duì)照藥材為定性指標(biāo)鑒別白芷，以齊墩果酸為定性指標(biāo)鑒別懷牛膝。結(jié)果表明三批樣品(批號(hào)分別為040801、40802、040803)，均在與對(duì)照品或?qū)φ账幉纳V相應(yīng)位置上顯相同顏色斑點(diǎn)，陰性無(wú)干擾，收入正文。參照《貴州省中藥材、民族藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》收載的“頭花蓼”含量測(cè)定項(xiàng)，參照高效液相色譜法(《中國(guó)藥典》2000年版一部附錄VID)，對(duì)本發(fā)明中槲皮素的含量測(cè)定進(jìn)行研究，經(jīng)方法學(xué)系統(tǒng)考察和三批樣品(批號(hào)分別為040801、040802、040803)的含量測(cè)定，本發(fā)明中槲皮素與其他成分分離良好，槲皮素在0.0804～0.4823μg范圍內(nèi)線性良好，平均加樣收率為98.61％，RSD＝1.13％(n＝5)。結(jié)果表明此方法簡(jiǎn)便、快速、專(zhuān)屬、靈敏、準(zhǔn)確。并規(guī)定本品每袋含槲皮素不得少于5.6mg。同時(shí)規(guī)定本顆粒的各項(xiàng)指標(biāo)均符合《中國(guó)藥典》2000年版一部附錄IC顆粒項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定。
結(jié)果表明該標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定易行，可控性強(qiáng)，重復(fù)性好，能夠控制本發(fā)明的質(zhì)量。
初步穩(wěn)定性研究常溫試驗(yàn)按照“中藥新藥穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求”與規(guī)定，將三批樣品(批號(hào)040801、040802、040803)，以臨床試驗(yàn)用藥品包裝，于室溫條件下進(jìn)行考察。考察時(shí)間為3個(gè)月，除當(dāng)月考察一次外，以后每個(gè)月考核一次?？己隧?xiàng)目，按臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，并結(jié)合“中藥新藥穩(wěn)定性試驗(yàn)要求”對(duì)顆粒劑要求的考察項(xiàng)目擬訂，擬定考核項(xiàng)目為性狀、鑒別、檢查(粒度、水分、溶化性、裝量差異、微生物限度)、含量測(cè)定。以臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案規(guī)定的檢測(cè)方法檢測(cè)?？己私Y(jié)果三批樣品在室溫下放置3個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)與“0”月比較，均未見(jiàn)明顯變化，說(shuō)明本品質(zhì)量基本穩(wěn)定。
加速試驗(yàn)研究考察項(xiàng)目參照本發(fā)明臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)，并結(jié)合“中藥新藥穩(wěn)定性試驗(yàn)要求”對(duì)顆粒劑要求的考察項(xiàng)目擬訂，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了加速試驗(yàn)研究。將三批樣品(批號(hào)分別為040801、040802、040803)以臨床試驗(yàn)用藥品包裝進(jìn)行3個(gè)月加速試驗(yàn)(40℃±2℃、75％±5％RH)，通過(guò)對(duì)制劑外觀性狀(吸潮、軟化)、鑒別、檢查(粒度、水分、溶化性、裝量差異、微生物限度)、含量測(cè)定項(xiàng)目考察，各項(xiàng)目檢測(cè)指標(biāo)與“0”月比較，均未見(jiàn)明顯變化，說(shuō)明本品質(zhì)量基本穩(wěn)定，所用包裝材料對(duì)藥物無(wú)影響。
由以上藥學(xué)部分的研究結(jié)果表明本發(fā)明的工藝合理可行，質(zhì)量穩(wěn)定可控。
藥理、毒理部分主要藥效學(xué)研究抗炎試驗(yàn)結(jié)果表明，與溶媒對(duì)照組相比，本發(fā)明高、中、低劑量組(20.0、10.0、5.0g生藥/kg)能明顯抑制二甲苯引起的耳腫脹(p＜0.01)，腫脹抑制率分別為80.6％、77.4％和67.7％。本發(fā)明高、中、低劑量組(14.4、7.2、3.6g/kg)均對(duì)大鼠棉球肉芽腫形成有抑制作用，抑制率分別為28.8％、15.7％和21.5％。
鎮(zhèn)痛試驗(yàn)結(jié)果表明，與溶媒對(duì)照組比較，本發(fā)明高劑量組(20.0g/kg)對(duì)醋酸引起的小鼠扭體次數(shù)能較明顯抑制(p＜0.05)。與給藥前相比，本發(fā)明高劑量組對(duì)熱輻射照射鼠尾引起的疼痛有抑制作用，痛閾提高69.1％。
碳粒廓清試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明高、中、低劑量組(20.0、10.0、5.0g/kg)均可明顯增加吞噬速率K值，吞噬半衰期明顯延長(zhǎng)，能促進(jìn)小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力。
角叉菜膠致大鼠急性前列腺炎癥試驗(yàn)結(jié)果表明，與模型組比較，本發(fā)明高、中劑量(14.4、7.2g/kg)使大鼠前列腺液中的白細(xì)胞數(shù)顯著減少，卵磷脂小體密度明顯增加，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.01，p＜0.05)。病理組織學(xué)結(jié)果顯示，正常對(duì)照組的前列腺組織形態(tài)學(xué)無(wú)顯著改變，而模型組可見(jiàn)前列腺組織充血、水腫，炎細(xì)胞浸潤(rùn)明顯。與模型組比較，本發(fā)明低劑量組(3.6g/kg)對(duì)大鼠前列腺的形態(tài)學(xué)無(wú)明顯改善，可見(jiàn)明顯前列腺水腫、炎細(xì)胞浸潤(rùn)，但腺體破壞較輕。與模型組比較，本發(fā)明高、中劑量組(14.4、7.2g/kg)對(duì)大鼠前列腺的形態(tài)學(xué)有明顯改善，其中，兩者均明顯減輕間質(zhì)水腫和腺體破壞(p＜0.01)，高劑量較明顯減輕炎細(xì)胞浸潤(rùn)(p＜0.05)，中劑量明顯減輕炎細(xì)胞浸潤(rùn)(p＜0.01)。檢查結(jié)論與模型組比較，本發(fā)明中、高劑量組對(duì)大鼠前列腺炎癥的形態(tài)學(xué)有所改善，兩者無(wú)明顯差異。
角叉菜膠致大鼠慢性前列腺炎癥試驗(yàn)結(jié)果表明，與模型組比較，本發(fā)明高劑量組大鼠前列腺系數(shù)明顯減少，對(duì)角叉菜膠所致大鼠前列腺增生有抑制作用(p＜0.05)。病理組織學(xué)結(jié)果顯示，與模型組比較，本發(fā)明低、中劑量組的組織形態(tài)學(xué)無(wú)明顯改善。本發(fā)明高劑量組明顯減輕成纖維細(xì)胞增生和炎細(xì)胞浸潤(rùn)(p＜0.05)，本發(fā)明高劑量組組織形態(tài)學(xué)有明顯改善。
急性血瘀大鼠試驗(yàn)結(jié)果表明，大鼠經(jīng)造模后，低、中、高切全血粘度和紅細(xì)胞壓積與正常對(duì)照組相比明顯增加。與模型組比較，本發(fā)明高、中劑量組(14.4、7.2g/kg)能顯著降低急性血瘀大鼠高、中、低切變率下的全血粘度(p＜0.01)；本發(fā)明高劑量組能明顯降低紅細(xì)胞壓積(p＜0.05)。
水負(fù)荷麻醉家兔輸尿管插管利尿試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明高、中劑量組(7.6、3.8g/kg)對(duì)麻醉家兔有明顯利尿作用(p＜0.05，p＜0.01)，起效時(shí)間比陽(yáng)性藥物氫氯噻嗪和前列回春晚。
綜上所述，本發(fā)明具有鎮(zhèn)痛、抗炎、提高免疫力、利尿作用，同時(shí)能改善角叉菜膠所致大鼠急性、慢性前列腺炎引起的臨床指標(biāo)和組織病理學(xué)的改變，還可以降低急性血瘀大鼠的全血粘度，具有活血化瘀作用。
本發(fā)明體外抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明體外對(duì)221株臨床致病菌的抗菌試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)菌株有一定的抗菌活性；最低殺菌濃度試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明對(duì)各試驗(yàn)菌株的殺菌活性較好；接種菌量的改變對(duì)本發(fā)明的抗菌活性有一定的影響，當(dāng)接種量增加時(shí)，MIC亦升高。培養(yǎng)基pH值的改變對(duì)本發(fā)明的抗菌活性沒(méi)有明顯的影響。
急性毒性研究以最大藥物濃度，最大給藥體積1.0ml/20g，193g/kg-1一次灌胃給藥或腹腔注射后，連續(xù)觀察14日，結(jié)果小鼠無(wú)一只死亡。動(dòng)物給藥當(dāng)日，個(gè)別動(dòng)物自主活動(dòng)略有減少，其它未見(jiàn)明顯異常；1日后所有動(dòng)物無(wú)明顯異常情況發(fā)現(xiàn)；實(shí)驗(yàn)期間，未發(fā)現(xiàn)小鼠在進(jìn)食、呼吸、心率、毛發(fā)色澤等方面的異常。表明小鼠灌服或腹腔注射本發(fā)明的最大耐受量均為193g/kg-1，為臨床人擬用量的152倍(臨床人擬用量為人用劑量為76g生藥/日/人，按60kg/人計(jì))。
長(zhǎng)期毒性研究本發(fā)明高、中、低劑量組(38.6g/kg，19.3g/kg，9.7g/kg)，約相當(dāng)于人用劑量的(30倍、15倍、7.5倍)，無(wú)毒劑量為19.3g.kg-1約相當(dāng)于人用劑量的15倍(人用劑量為76g/日/人，按60kg/人計(jì))。灌胃給藥，連續(xù)給藥13周，于給藥13周及停藥2周恢復(fù)期測(cè)量大鼠的血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)，并于實(shí)驗(yàn)過(guò)程中觀察大鼠的一般表現(xiàn)，記錄食耗量和體重變化。于給藥三個(gè)月、恢復(fù)期2周結(jié)束每組分別取20只、10只大鼠進(jìn)行系統(tǒng)尸解，計(jì)算臟器指數(shù)，并對(duì)臟器進(jìn)行病理組織學(xué)檢測(cè)。結(jié)果表明，本發(fā)明灌胃給藥13周對(duì)大鼠的活動(dòng)狀況、體重、攝食量等無(wú)明顯改變；本發(fā)明高劑量組(38.6g.kg-1)動(dòng)物部分血液學(xué)指標(biāo)(紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、紅細(xì)胞壓積降低，以及淋巴細(xì)胞數(shù)量增加)、個(gè)別血生化指標(biāo)(尿素氮和尿酸增高)有一定程度改變，停藥2周后上述指標(biāo)均可恢復(fù)；高劑量組動(dòng)物肺臟，和雄性大鼠睪丸重量與對(duì)照組比較分別減輕了3.6％和8％。中、低劑量組動(dòng)物未發(fā)現(xiàn)明顯的與藥物作用有關(guān)的毒性反應(yīng)。組織學(xué)檢查，各劑量組均未發(fā)現(xiàn)與本發(fā)明用藥相關(guān)的病理學(xué)改變。在本試驗(yàn)條件下，本發(fā)明連續(xù)灌胃給藥13周對(duì)大鼠的無(wú)毒劑量為19.3g.kg-1，約相當(dāng)于人用劑量的15倍(人用劑量為76g/日/人，按60kg/人計(jì))。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的實(shí)施例1稱(chēng)取頭花蓼30g、川芎12g、粉萆薢12g、白芷10g和懷牛膝12g，加10倍量60％的乙醇，回流提取3次，每次1.5小時(shí)，合并3次提取液，濾過(guò)得濾液，將濾液回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.25-1.30的稠膏，將稠膏減壓干燥并粉碎成細(xì)粉，然后加入阿司帕坦10g，乳糖適量，硬脂酸鎂3g，混勻，干壓制粒，制成顆粒1000g，即得顆粒制劑。本產(chǎn)品開(kāi)水沖服，一次1袋，一日三次。
本發(fā)明的實(shí)施例2稱(chēng)取頭花蓼30g、川芎12g、粉萆薢12g、白芷10g和懷牛膝12g，加8倍量60％的乙醇，回流提取1次、1小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)得濾液，將濾液回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.25的稠膏，干燥、粉碎成細(xì)粉，加入輔料適量，混勻，制粒，制成顆粒1000g，即得顆粒制劑。
本發(fā)明的實(shí)施例3稱(chēng)取頭花蓼30g、川芎12g、粉萆薢12g、白芷10g和懷牛膝12g，加20倍量80％的乙醇，回流提取5次，每次5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)得濾液，將濾液回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.30的稠膏，干燥、粉碎成細(xì)粉，加入輔料適量，混勻，制粒，制成顆粒1000g，即得顆粒制劑。
本發(fā)明的實(shí)施例4稱(chēng)取頭花蓼30g、川芎12g、粉萆薢12g、白芷10g和懷牛膝12g，加8倍量60％的乙醇，回流提取2次，每次1小時(shí)，合并2次提取液，濾過(guò)得濾液，將濾液回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.25-1.30的稠膏，將稠膏減壓干燥并粉碎成細(xì)粉，加入適量的聚乙二醇4000，加熱拌勻后，滴入另一種不相混溶的冷卻液二甲基硅油中，滴制成丸，即得滴丸劑。此聚乙二醇4000可改用為聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯；二甲基硅油冷卻液可改為液體石蠟或植物油中的任意一種。
本發(fā)明的實(shí)施例5稱(chēng)取原料藥頭花蓼10g、川芎5g、粉萆薢5g、白芷2g和懷牛膝5g，加8倍量60％的乙醇，回流提取2次，每次1小時(shí)，合并2次提取液，濾過(guò)得濾液，將濾液回收乙醇并濃縮至60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.25-1.30的稠膏，將稠膏減壓干燥并粉碎成細(xì)粉，直接裝入膠囊或加入2％羧甲基纖維素鈉溶液適量，水濕潤(rùn)制粒，混勻，裝入膠囊，制得膠囊1000粒，即得膠囊制劑。2％羧甲基纖維素鈉溶液可換用為乙醇。
本發(fā)明的實(shí)施例6稱(chēng)取原料藥頭花蓼50g、川芎20g、粉萆薢25g、白芷15g和懷牛膝25g，加20倍量60％的乙醇，回流提取4次，每次4小時(shí)，合并4次提取液，濾過(guò)得濾液，將濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.25-1.30(60℃測(cè))的稠膏；將稠膏減壓干燥并粉碎成細(xì)粉，加入2％羧甲基纖維素鈉溶液、水濕潤(rùn)制粒，干燥，壓片，壓制成1000片，即得片劑制劑。
本發(fā)明的實(shí)施例7稱(chēng)取原料藥頭花蓼30g、川芎12g、粉萆薢12g和白芷10g，加10倍量60％的乙醇，回流提取3次，每次1.5小時(shí)，合并3次提取液，濾過(guò)得濾液；將濾液回收乙醇至適量，精制，過(guò)濾，濾液加活性炭適量，煮沸15分鐘，過(guò)濾，添加注射用水適量，攪勻，調(diào)節(jié)溶液的PH值為7.0～7.4，用微孔濾膜過(guò)濾至澄明，灌封，100℃滅菌30分鐘，即得注射液。
本發(fā)明的實(shí)施例8稱(chēng)取原料藥頭花蓼10g、川芎5g、粉萆薢5g和白芷2g，加8倍量30％的乙醇，回流提取1次、1小時(shí)，濾過(guò)得濾液；將濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.25(60℃測(cè))的稠膏；將稠膏減壓干燥并粉碎成細(xì)粉，加入適量的聚乙二醇4000，加熱拌勻后，滴入另一種不相混溶的冷卻液二甲基硅油中，滴制成丸，即得滴丸劑。此聚乙二醇4000可換用為聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯，二甲基硅油冷卻液可換用為液體石蠟或植物油中的任意一種。
本發(fā)明的實(shí)施例9稱(chēng)取原料藥頭花蓼50g、川芎20g、粉萆薢25g和白芷15g，加20倍量80％的乙醇，回流提取5次，每次5小時(shí)，合并5次提取液，濾過(guò)得濾液；將濾液回收乙醇并濃縮至適量，加入防腐劑及單糖漿適量，調(diào)節(jié)總量至1000ml，攪勻，濾過(guò)，灌裝，每支10ml，滅菌，即得口服液。其中的矯味劑單糖漿還可換用為蜂蜜。
本發(fā)明的實(shí)施例10稱(chēng)取原料藥頭花蓼30g和川芎12g，加10倍量60％的乙醇，回流提取3次，每次1.5小時(shí)，合并3次提取液，濾過(guò)；將濾液回收乙醇并濃縮至適量，加入防腐劑及單糖漿適量，使總量至1000ml，攪勻，濾過(guò)，即得糖漿制劑。
本發(fā)明的實(shí)施例11稱(chēng)取原料藥頭花蓼10g和川芎5g，加8倍量60％的乙醇，回流提取1次、1小時(shí)，濾過(guò)得濾液；將濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.25(60℃測(cè))的稠膏；將稠膏減壓干燥并粉碎成細(xì)粉，加入PEG400和蜂蠟組成的稀釋劑適量，研勻，備用；另取明膠液(明膠100份，甘油50份，水120份)備用；在室溫23±2℃、相對(duì)濕度40％的條件下，藥液與明膠液壓制成丸，即得軟膠囊制劑。PEG400可換用為植物油(可以是大豆油、花生油、茶油中的一種或幾種的混合油。)本發(fā)明的實(shí)施例12稱(chēng)取原料藥頭花蓼50g和川芎20g，加20倍量80％的乙醇，回流提取5次，每次5小時(shí)，合并5次提取液，濾過(guò)得濾液；將濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30(60℃測(cè))的稠膏；將稠膏減壓干燥并粉碎成細(xì)粉，混勻，然后加入阿司帕坦10g，乳糖適量，硬脂酸鎂3g，混勻，制粒，制成顆粒1000g，即得顆粒制劑。其中的矯味劑阿司帕坦可換成蔗糖，乳糖可換用為糊精。
權(quán)利要求
1.一種治療慢性前列腺炎的中藥制劑，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它主要是由頭花蓼10-50、川芎5-20制備而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的治療慢性前列腺炎的中藥制劑，其特征在于它是由頭花蓼30g、川芎12g制備成的。
3.如權(quán)利要求
1或2所述治療慢性前列腺炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于稱(chēng)取原料藥頭花蓼、川芎，將所述重量配比的頭花蓼、川芎加8-20倍量30-80％的乙醇，回流提取1-5次，每次1-5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)得濾液；將濾液回收乙醇并濃縮至一定的相對(duì)密度的稠膏；將稠膏干燥并粉碎成細(xì)粉，就制備成了本制劑的活性組分；將得到的活性組分按照常規(guī)方法制備成需要的制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1所述治療慢性前列腺炎的中藥制劑，其特征在于按照重量組分計(jì)算，其中還有粉萆薢5-25、白芷2-15。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4所述治療慢性前列腺炎的中藥制劑，其特征在于它是由頭花蓼30g、川芎12g、粉萆薢12g和白芷10g制備成的。
6.根據(jù)權(quán)利要求
4所述治療慢性前列腺炎的中藥制劑，其特征在于按照重量組分計(jì)算，其中還有懷牛膝5-25。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6所述治療慢性前列腺炎的中藥制劑，其特征在于它是由頭花蓼30g、川芎12g、粉萆薢12g、白芷10g和懷牛膝12g制備而成的。
8.如權(quán)利要求
5所述治療慢性前列腺炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于稱(chēng)取原料藥頭花蓼、川芎、粉萆薢和白芷，將所述重量配比的頭花蓼、川芎、粉萆薢和白芷加8-20倍量30-80％的乙醇，回流提取1-5次，每次1-5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)得濾液；將濾液回收乙醇并濃縮至一定的相對(duì)密度的稠膏；將稠膏干燥并粉碎成細(xì)粉，就制備成了本制劑的活性組分；將得到的活性組分按照常規(guī)方法制備成口服制劑或注射制劑。
9.如權(quán)利要求
7所述治療慢性前列腺炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于稱(chēng)取原料藥頭花蓼、川芎、粉萆薢、白芷和懷牛膝，將所述重量配比的頭花蓼、川芎、粉萆薢、白芷和懷牛膝加8-20倍量30-80％的乙醇，回流提取1-5次，每次1-5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)得濾液；將濾液回收乙醇并濃縮至一定的相對(duì)密度的稠膏；將稠膏干燥并粉碎成細(xì)粉，就制備成了本制劑的活性組分；將得到的活性組分按照常規(guī)方法制備成顆粒制劑、硬膠囊制劑、軟膠囊制劑、片劑制劑、滴丸制劑、口服液或糖漿制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求
9所述治療慢性前列腺炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于稱(chēng)取頭花蓼30g、川芎12g、粉萆薢12g、白芷10g和懷牛膝12g，加8-20倍量30-80％的乙醇，回流提取1-5次，每次1-5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)得濾液，將濾液回收乙醇并濃縮至一定的相對(duì)密度的稠膏，干燥、粉碎成細(xì)粉，加入輔料適量，混勻，制粒，制成顆粒1000g，即得顆粒制劑。
專(zhuān)利摘要
本發(fā)明涉及一種治療慢性前列腺炎的中藥制劑及其制備方法，它主要是由頭花蓼、川芎制備而成；將頭花蓼、川芎加乙醇，回流提取，濾過(guò)得濾液；將濾液回收乙醇并濃縮至一定的相對(duì)密度的稠膏；將稠膏干燥并粉碎成細(xì)粉，就制備成了本發(fā)明中藥制劑的活性組分；將得到的活性組分按照常規(guī)方法制備成需要的制劑；這種制劑對(duì)治療泌尿系感染具有獨(dú)特療效；能夠有效治療慢性前列腺炎。
文檔編號(hào)A61K36/88GKCN1327874SQ200510003097
公開(kāi)日2007年7月25日 申請(qǐng)日期2005年6月3日
發(fā)明者梁斌, 李孟林, 王子厚, 張麗艷, 唐靖雯, 謝宇 申請(qǐng)人:貴州威門(mén)藥業(yè)股份有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan專(zhuān)利引用 (1), 非專(zhuān)利引用 (1),