本發(fā)明涉及類蛇毒三肽在制備預(yù)防和/或治療疼痛的藥物中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥。

背景技術(shù)：

1、疼痛多是由炎癥、組織損傷以及神經(jīng)損傷等單種或多種因素，所導(dǎo)致的不愉快的軀體感覺和情感體驗，疼痛發(fā)生時多伴有負(fù)性情緒、睡眠障礙或功能障礙等負(fù)面影響。疼痛不僅給人們帶來身體上的不適，還對人們的生活和心理健康造成一定的困擾，例如，生活質(zhì)量下降、心理壓力增加、社交困難以及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)加重等。因此，需要重視疼痛的問題，并積極尋求其治療方法。

2、目前，可通過藥物治療、物理治療、外科手術(shù)治療及心理治療等治療方法來緩解疼痛。其中，藥物治療是最常用的方法之一，可以通過口服藥物或局部涂抹藥膏(如非甾體抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥以及局部麻醉藥物等)來緩解疼痛；物理治療是利用物理手段來緩解疼痛有利于康復(fù)，例如，按摩可以促進(jìn)血液循環(huán)，緩解肌肉疼痛，理療可以通過電療、超聲波等手段來刺激神經(jīng)和肌肉組織，減輕疼痛感，熱敷可以擴張血管、促進(jìn)血液循環(huán)，緩解疼痛，冷敷則可以減少組織炎癥反應(yīng)，減輕疼痛感；還有一些手術(shù)治療，比如星狀神經(jīng)節(jié)阻滯、微創(chuàng)手術(shù)等方法阻斷或切除致痛物質(zhì)，達(dá)到緩解或治療疼痛；心理治療則是通過心理咨詢、認(rèn)知行為療法等手段來幫助患者學(xué)會應(yīng)對疼痛的技巧，增強其對疼痛的控制感，減少對疼痛的害怕和擔(dān)憂。

3、然而，這些治療方法也存在一些不足之處。首先，藥物治療可能會產(chǎn)生一些副作用，例如，藥物依賴成癮等，需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下合理使用。其次，物理治療需要專業(yè)人員進(jìn)行操作，如果操作不當(dāng)可能會引發(fā)其他問題，每次治療十分不便。再次，外科手術(shù)的治療費用較為高昂，并且，術(shù)后可能出現(xiàn)的一系列恢復(fù)問題。最后，心理治療需要時間和耐心，患者需要與治療師進(jìn)行多次交流和訓(xùn)練才能達(dá)到預(yù)期效果，起效緩慢且鎮(zhèn)痛效果一般。因此，亟需找到一種使用方便、價格合理、起效迅速、鎮(zhèn)痛效果好且無成癮性的治療方法來緩解疼痛，以彌補現(xiàn)有治療方法存在的不足。

4、蛇毒是毒蛇從毒腺中分泌出來的一種液體，主要是幫助毒蛇捕殺和消化食物。蛇毒成分十分復(fù)雜，有神經(jīng)毒素、血液循環(huán)毒素、細(xì)胞毒素、混合毒素、促凝組份、抗凝組份以及一些酶等。不同毒蛇蛇毒的毒性、藥理及毒理作用各具特點，隨蛇種而異。就神經(jīng)毒素而言，可根據(jù)作用部位、作用方式分為兩種，一種是作用于神經(jīng)-肌肉接頭的突觸前膜，抑制突觸前膜乙酰膽堿的釋放過程，即突觸前神經(jīng)毒素，另一種是作用于運動神經(jīng)與骨骼肌接頭處的突觸后膜，導(dǎo)致骨骼肌松弛，稱突觸后神經(jīng)毒素。

5、韋氏竹葉青(tropidolaemus?wagleri)是蝰科蝮蛇亞科黑綠烙鐵頭屬賓。韋氏竹葉青的毒液包含4種蛇毒多肽(waglerins?1～waglerins?4)，研究表明，4種蛇毒多肽中的waglerin?1能夠抑制小鼠對乙酰膽堿的端板反應(yīng)。當(dāng)毒液中的waglerin?1進(jìn)入人體后，會與神經(jīng)肌肉接頭處n-型乙酰膽堿受體(nachr)結(jié)合，阻礙化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與受體結(jié)合，從而阻斷肌肉興奮，屬于神經(jīng)毒素中的突觸后神經(jīng)毒素。

6、類蛇毒三肽(syn-ake)是仿照蛇毒多肽waglerin?1中的一小段氨基酸序列研制出的一種可逆轉(zhuǎn)的肌肉型煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑，也是一種特有的模擬蛇毒類似活性的合成三肽衍生物。研究表明，類蛇毒三肽作為化妝品活性成分局部用于皮膚后同樣會產(chǎn)生阻斷神經(jīng)肌肉興奮傳遞的效果，但是作用效果不會像蛇毒那么強烈，只會少量阻斷神經(jīng)肌肉之間的興奮傳遞，且無成癮性。類蛇毒三肽通過結(jié)合突觸后膜上的煙堿乙酰膽堿受體的ε亞單位，讓突觸前膜釋放的煙堿乙酰膽堿(ach)無法與煙堿乙酰膽堿受體結(jié)合，使煙堿乙酰膽堿受體閉合，神經(jīng)興奮傳遞失敗，局部阻斷神經(jīng)傳遞肌肉收縮信號使肌肉放松，進(jìn)而減少施用部位頻繁的肌肉收縮以及由其造成的表情紋、動態(tài)紋，從而達(dá)到使皺紋減少、變淺的效果。因其模擬蛇毒的作用機理，所以又叫類蛇毒肽，蛇毒三肽，通常也被簡稱為蛇毒肽。

7、現(xiàn)階段，已經(jīng)有多項研究深入探索了蛇毒多肽在緩解部分疼痛中的作用機制。例如，抗炎與鎮(zhèn)痛之間存在一定的關(guān)系，過度或持續(xù)的炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致疼痛感，抗炎藥物可以有效地控制炎癥反應(yīng)，減輕組織紅腫熱痛等癥狀，減少疼痛感，因此，抗炎藥物通常具有一定的鎮(zhèn)痛作用。而文獻(xiàn)報道，類蛇毒三肽可通過調(diào)控tgf-b/smad通路，抑制如腫瘤壞死因子-α(tnf-α)和白介素-1β(il-1β)等炎癥細(xì)胞因子的釋放，從而減輕炎癥反應(yīng)，并且，類蛇毒三肽還能夠抑制炎癥細(xì)胞的遷移和增殖，減少炎癥細(xì)胞的數(shù)量，從而緩解炎癥癥狀。可見，類蛇毒三肽也許能夠在炎癥導(dǎo)致的疼痛中取得一定的鎮(zhèn)痛效果。同時，神經(jīng)肌肉過于興奮易導(dǎo)致肌肉過于緊張，進(jìn)而造成肌肉痙攣，肌肉痙攣常伴隨劇烈疼痛，因此，肌肉松弛藥物通常也具有一定的鎮(zhèn)痛作用。而研究表明，類蛇毒三肽能夠降低神經(jīng)肌肉的興奮性?？梢?，類蛇毒三肽也許能夠化解肌痙攣引起的疼痛。但是，關(guān)于蛇毒三肽是否對于臨床上常見的其他類型的疼痛是否有鎮(zhèn)痛作用，以及，類蛇毒三肽外用是否有鎮(zhèn)痛作用未見報道。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為解決上述問題，本發(fā)明提供了類蛇毒三肽在制備預(yù)防/或治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。

2、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述疼痛包括非炎癥且非肌肉痙攣導(dǎo)致的疼痛。

3、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述疼痛包括神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、肩頸痛、疾病導(dǎo)致的疼痛、物理傷害導(dǎo)致的疼痛和/或化學(xué)傷害導(dǎo)致的疼痛。

4、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥物的成分包含類蛇毒三肽、川芎根提取物、羌活提取物、紅花提取物、獨活提取物、木香提取物、積雪草提取物、黨參提取物、甘草提取物、人參提取物以及艾葉提取物。

5、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥物的成分還包含熱感劑、油溶辣椒精、增溶劑、薄荷腦、冰片、乙醇、油溶性氮酮、丙二醇以及水。

6、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述類蛇毒三肽在藥物中的添加量為1～50mg/kg，所述川芎根提取物在藥物中的添加量為50～400mg/kg，所述羌活提取物在藥物中的添加量為10～600mg/kg，所述紅花提取物在藥物中的添加量為1～600mg/kg，所述獨活提取物在藥物中的添加量為5～800mg/kg，所述木香提取物在藥物中的添加量為10～600mg/kg，所述積雪草提取物在藥物中的添加量為100～800mg/kg，所述黨參提取物在藥物中的添加量為10～600mg/kg，所述甘草提取物在藥物中的添加量為10～100mg/kg，所述人參提取物在藥物中的添加量為10～600mg/kg，所述艾葉提取物在藥物中的添加量為10～600mg/kg。

7、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述熱感劑在藥物中的添加量為10～100mg/kg，所述油溶辣椒精在藥物中的添加量為1～40mg/kg，所述增溶劑在藥物中的添加量為100～1600mg/kg，所述薄荷腦在藥物中的添加量為100～500mg/kg，所述冰片在藥物中的添加量為20～100mg/kg，所述乙醇在藥物中的添加量為500～2000mg/kg，所述油溶性氮酮在藥物中的添加量為80～400mg/kg，所述丙二醇在藥物中的添加量為1000～4500mg/kg，所述水在藥物中的添加量為1000～6000mg/kg。

8、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述熱感劑包括香蘭基丁醚、油溶性辣椒堿和/或辣椒醇；所述增溶劑包括co40、聚山梨酯類和/或聚氧乙烯脂肪酸酯類。

9、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥物為外用鎮(zhèn)痛藥物或注射用鎮(zhèn)痛藥物。

10、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述外用鎮(zhèn)痛藥物為外用中樞性鎮(zhèn)痛藥物或外用外周性鎮(zhèn)痛藥物；所述注射用鎮(zhèn)痛藥物為注射用中樞性鎮(zhèn)痛藥物或注射用外周性鎮(zhèn)痛藥物。

11、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥物的劑型為經(jīng)皮給藥制劑；所述經(jīng)皮給藥制劑包括噴霧劑、搽劑、酊劑、油劑、膏劑、糊劑、涂膜劑、膜劑、凝膠劑和/或乳貼片劑。

12、本發(fā)明還提供了一種預(yù)防/或治療疼痛的藥物，所述藥物的成分包含類蛇毒三肽。

13、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述疼痛包括非炎癥且非肌肉痙攣導(dǎo)致的疼痛。

14、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述疼痛包括神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、肩頸痛、疾病導(dǎo)致的疼痛、物理傷害導(dǎo)致的疼痛和/或化學(xué)傷害導(dǎo)致的疼痛。

15、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥物的成分包含類蛇毒三肽、川芎根提取物、羌活提取物、紅花提取物、獨活提取物、木香提取物、積雪草提取物、黨參提取物、甘草提取物、人參提取物以及艾葉提取物。

16、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥物的成分還包含熱感劑、油溶辣椒精、增溶劑、薄荷腦、冰片、乙醇、油溶性氮酮、丙二醇以及水。

17、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述類蛇毒三肽在藥物中的添加量為1～50mg/kg，所述川芎根提取物在藥物中的添加量為50～400mg/kg，所述羌活提取物在藥物中的添加量為10～600mg/kg，所述紅花提取物在藥物中的添加量為1～600mg/kg，所述獨活提取物在藥物中的添加量為5～800mg/kg，所述木香提取物在藥物中的添加量為10～600mg/kg，所述積雪草提取物在藥物中的添加量為100～800mg/kg，所述黨參提取物在藥物中的添加量為10～600mg/kg，所述甘草提取物在藥物中的添加量為10～100mg/kg，所述人參提取物在藥物中的添加量為10～600mg/kg，所述艾葉提取物在藥物中的添加量為10～600mg/kg。

18、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述熱感劑在藥物中的添加量為10～100mg/kg，所述油溶辣椒精在藥物中的添加量為1～40mg/kg，所述增溶劑在藥物中的添加量為100～1600mg/kg，所述薄荷腦在藥物中的添加量為100～500mg/kg，所述冰片在藥物中的添加量為20～100mg/kg，所述乙醇在藥物中的添加量為500～2000mg/kg，所述油溶性氮酮在藥物中的添加量為80～400mg/kg，所述丙二醇在藥物中的添加量為1000～4500mg/kg，所述水在藥物中的添加量為1000～6000mg/kg。

19、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述熱感劑包括香蘭基丁醚、油溶性辣椒堿和/或辣椒醇；所述增溶劑包括co40、聚山梨酯類和/或聚氧乙烯脂肪酸酯類。

20、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥物為外用鎮(zhèn)痛藥物或注射用鎮(zhèn)痛藥物。

21、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述外用鎮(zhèn)痛藥物為外用中樞性鎮(zhèn)痛藥物或外用外周性鎮(zhèn)痛藥物；所述注射用鎮(zhèn)痛藥物為注射用中樞性鎮(zhèn)痛藥物或注射用外周性鎮(zhèn)痛藥物。

22、在本發(fā)明的一種實施方式中，所述藥物的劑型為經(jīng)皮給藥制劑；所述經(jīng)皮給藥制劑包括噴霧劑、搽劑、酊劑、油劑、膏劑、糊劑、涂膜劑、膜劑、凝膠劑和/或乳貼片劑。

23、本發(fā)明技術(shù)方案，具有如下優(yōu)點：

24、本發(fā)明提供了類蛇毒三肽在制備預(yù)防/或治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，注射給藥以及經(jīng)皮給藥后，類蛇毒三肽均能夠顯著抑制非炎癥且非肌肉痙攣導(dǎo)致的疼痛，具體體現(xiàn)在：熱板鎮(zhèn)痛實驗中，皮下注射類蛇毒三肽能夠顯著提高icr小鼠的痛閾值；脊蛙反射實驗中，經(jīng)皮給藥類蛇毒三肽配伍所得的藥物組合物能夠顯著減少去腦蛙的縮腳次數(shù)。因此，類蛇毒三肽在制備預(yù)防/或治療疼痛，尤其是非炎癥且非肌肉痙攣導(dǎo)致的疼痛的藥物中極具應(yīng)用前景。

25、進(jìn)一步地，所述藥物的成分包含類蛇毒三肽、川芎根提取物、羌活提取物、紅花提取物、獨活提取物、木香提取物、積雪草提取物、黨參提取物、甘草提取物、人參提取物以及艾葉提取物。本發(fā)明配伍具有消腫止痛、清熱止癢的功效的中藥提取物，聯(lián)合類蛇毒三肽制成類蛇毒三肽藥物組合物，用于各種慢性痛、跌打損傷等癥。其中，川芎根活血行氣、祛風(fēng)止痛；羌活發(fā)散、止痛；紅花活血通經(jīng)，祛瘀止痛；獨活祛風(fēng)除濕，散寒止痛；木香行氣止痛；積雪草清熱利濕、解毒消腫；黨參活血改善微循環(huán)；甘草清熱解毒、緩急止痛、調(diào)和諸藥；人參抑菌消炎、增加皮膚的營養(yǎng)供應(yīng)防止皮膚干燥脫水，增加皮膚的彈性；艾葉外用祛濕止癢。研究表明，經(jīng)皮給藥后，本發(fā)明配伍抑制非炎癥且非肌肉痙攣導(dǎo)致的疼痛的效果更佳(脊蛙反射實驗中，與單獨施用類蛇毒三肽相比，經(jīng)皮給藥配伍藥物能夠顯著減少鎮(zhèn)痛作用的起效時間，同時，延長鎮(zhèn)痛作用的持續(xù)時間)，并且，本發(fā)明配伍能夠有效降低類蛇毒三肽的使用劑量，進(jìn)而降低藥物的成本。

26、進(jìn)一步地，所述藥物的成分還包含熱感劑、油溶辣椒精、增溶劑、薄荷腦、冰片、乙醇、油溶性氮酮、丙二醇以及水。藥物組合物添加的熱感劑、油溶辣椒精、油溶性氮酮常用于藥物外用制劑中。其中，附加劑中的熱感劑由一些辣椒提取物或其他刺激性成分(辣椒醇、香蘭基丁醚等)構(gòu)成，是一種可引起皮膚或黏膜發(fā)熱感覺的物質(zhì)，起到促進(jìn)局部血液循環(huán)、緩解疼痛、舒緩肌肉疲勞等作用；油溶辣椒精是一種以辣椒提取物為主要成分的藥物，它具有較強的刺激性和局部麻醉作用，可以通過刺激皮膚神經(jīng)末梢，改變疼痛信號的傳導(dǎo)，從而達(dá)到緩解疼痛的效果；油溶性氮酮有明顯的透皮助滲作用且能夠有效抑制細(xì)菌和真菌的生長，減輕炎癥反應(yīng)。以上材料共同輔助類蛇毒三肽發(fā)揮促進(jìn)藥物滲透、抗菌及緩解疼痛的功效。藥物中添加的冰片和薄荷腦都有清涼的感覺，它在局部應(yīng)用時可退紅消腫，緩解因過敏、炎癥等引起的瘙癢和不適感等作用。co40是一種用于醫(yī)藥和化妝品中的乳化劑，它可以促進(jìn)油水混合物的穩(wěn)定性，使不容易相溶的物質(zhì)能夠均勻分散在制劑中，還可以起增加其稠度、延時釋放藥物等功效。丙二醇不僅是良好的溶劑而且對皮膚刺激性較小，適用于各類肌膚類型，能夠緩解敏感和紅腫等不適癥狀夠迅速滲透皮膚，提供持久的保濕效果，保持皮膚水分平衡，改善干燥和粗糙的皮膚狀況。研究表明，經(jīng)皮給藥后，本發(fā)明藥物組合物抑制非炎癥且非肌肉痙攣導(dǎo)致的疼痛的效果更佳(脊蛙反射實驗中，與單獨施用類蛇毒三肽相比，經(jīng)皮給藥藥物組合物能夠顯著減少鎮(zhèn)痛作用的起效時間，同時，延長鎮(zhèn)痛作用的持續(xù)時間)，并且，本發(fā)明藥物組合物能夠有效降低類蛇毒三肽的使用劑量，進(jìn)而降低藥物的成本。