本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，特別涉及一種四氫異喹啉類化合物在制備抗白血病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、惡性腫瘤，這一威脅人類生命的重大健康挑戰(zhàn)，持續(xù)占據(jù)全球病死原因的首位。

2、盡管隨著科技的進(jìn)步和醫(yī)療水平的提高，我們在癌癥治療方面取得了一些進(jìn)展，常見類型的惡性腫瘤患者的生存率有所提高，但惡性腫瘤依然是人類健康面臨的巨大威脅。其中，血液腫瘤作為一類特殊的惡性腫瘤，因其發(fā)病年齡跨度大、治療難度大等特點，更是備受關(guān)注。

3、血液腫瘤，顧名思義，是造血系統(tǒng)細(xì)胞發(fā)生癌變并惡性增殖所導(dǎo)致的一類疾病。這類癌癥的發(fā)病年齡范圍極廣，從嬰幼兒到老年人都有可能發(fā)病，因此是發(fā)病年齡段最廣的癌癥之一。血液腫瘤的主要特點是血液和骨髓中的白細(xì)胞及其幼稚細(xì)胞(前體細(xì)胞或白血病細(xì)胞)在數(shù)量和質(zhì)量上出現(xiàn)異常。這些異常細(xì)胞會抑制骨髓的正常造血功能，并浸潤到肝、脾、淋巴結(jié)等組織器官中，導(dǎo)致患者出現(xiàn)出血、瘀斑、疲倦以及感染風(fēng)險增加等癥狀。

4、血液腫瘤的分類非常復(fù)雜，包括多種不同類型的白血病、淋巴瘤等。這些疾病在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療手段上都有所不同。而且，大多數(shù)血液腫瘤都伴有遺傳基因的改變，這使得血液腫瘤的診斷和治療變得更加困難。例如，急性髓系白血病是一種由造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞發(fā)育異常導(dǎo)致的克隆性血液腫瘤，其發(fā)病率隨著年齡的增長而增高。而急性淋巴細(xì)胞白血病則是由淋巴母細(xì)胞因不明原因的成熟障礙導(dǎo)致的過度增生，進(jìn)而壓制正常骨髓造血組織，并造成周邊血管、骨髓、全身淋巴結(jié)、脾臟與肝臟的浸潤。在成年人中，急性淋巴細(xì)胞白血病尤為常見。

5、針對白血病的治療手段，目前臨床上主要采用造血干細(xì)胞移植和藥物化療聯(lián)合使用的方法。然而，盡管這些方法在一定程度上能夠提高患者的生存率，但很多病人仍然會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和無治療響應(yīng)的情況。另一方面，目前臨床治療白血病的藥物種類仍然有限，難以滿足日益增長的臨床需求。因此，迫切需要開發(fā)更多的抗白血病藥物，尤其是具有更高效的靶向性和更強(qiáng)的癌細(xì)胞膜穿透能力的藥物，為醫(yī)學(xué)研究和臨床應(yīng)用提供更多的選擇。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明提出了一種四氫異喹啉類化合物在制備抗白血病藥物中的應(yīng)用。

2、本發(fā)明提供一種四氫異喹啉類化合物在制備抗白血病藥物中的應(yīng)用，所述四氫異喹啉類化合物具有式(i)結(jié)構(gòu)：

3、

4、其中，為氨基酸上的羧酸與氨基形成的取代酰胺基，或r1為氫、c1～12烷基、c1～12烷氧基、c1～12烷?；?、c1～12烷酯基中任意一種的取代酰胺基；

5、r2為x為c或n原子中的任意一種，r21為r211為單取代或多取代，選自氫、鹵素、非取代或取代哌嗪、吲哚、嗎啉中的一種或多種，其中，所述取代哌嗪的取代基為c1～6烷基、鹵素、c1～6烷氧基、羥基或氨基中的任意一種；

6、本發(fā)明的四氫異喹啉類化合物一方面能靶向抑制核受體共激活因子4與鐵蛋白重鏈之間的相互作用，抑制鐵自噬，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，特別是對白血病細(xì)胞的抑制效果顯著，達(dá)到治療白血病的效果；另一方面，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)四氫異喹啉類化合物中酰胺基團(tuán)可以提高藥物的靶向性和穿透癌細(xì)胞膜的能力，進(jìn)而提高化合物的活性。由于癌細(xì)胞表面通常帶有微弱的負(fù)電荷，而帶有正電荷的酰胺基分子更加容易到達(dá)癌細(xì)胞表面并被吸收，具有高抗癌效果。因此本發(fā)明的四氫異喹啉類化合物能夠為醫(yī)學(xué)研究和臨床應(yīng)用提供更多的選擇。

7、進(jìn)一步地，所述為丙氨酸、苯丙氨酸、l-丙氨酸、半胱氨酸、硒半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、吡咯賴氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、色氨酸、酪氨酸中的任意一種氨基酸上的羧酸與氨基形成的取代酰胺基，或r1為氫、c1～12烷基、c1～12烷氧基中任意一種的取代酰胺基；

8、所述r211為取代哌嗪，所述取代哌嗪的取代基為c1～3烷基。

9、進(jìn)一步地，所述為丙氨酸、l-丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺中的任意一種氨基酸上的羧酸與氨基形成的取代酰胺基，或r1為c1～12烷基、c1～12烷氧基中任意一種的取代酰胺基。

10、以下示例性地給出一種四氫異喹啉類化合物的合成路線，示例化合物1的r2為x為c原子，r21為r211為取代哌嗪的單取代，取代哌嗪的取代基為甲基：

11、

12、以下為示例化合物1的制備方法，包括如下步驟：

13、向圓底燒瓶中依次加入化合物2(0.9-1.1mmol)、tbtu(0.9-1.1mmol)和k2co3(1.4-1.6mmol)，加入干燥的n，n-二甲基甲酰胺(9-11ml)，室溫下攪拌50-70min，隨后加入化合物3(0.8-1.2mmol)，在60℃下磁力攪拌反應(yīng)11-13小時，然后用乙酸乙酯萃取(3×150ml，即采用150ml乙酸乙酯萃取三次)，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，將旋干得到的固體經(jīng)柱層析分離純化得到黃色固體，得到化合物4(產(chǎn)率61％～83％)；

14、將化合物4(0.9-1.1mmol)加入4-6ml甲醇中，隨后加入1-2ml的tfa，室溫下攪拌2.5-3.5小時后，加入飽和碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)ph至8左右，然后用乙酸乙酯萃取(3×150ml)，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，得到粗品化合物5，隨后加入化合物6(1.9-1.1mmol)和dbu(1.1-1.3mmol)，溶解于n，n-二甲基甲酰胺(9-11ml)中，60℃下磁力攪拌反應(yīng)7-9小時，然后用乙酸乙酯萃取(3×150ml)，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，將旋干得到的固體經(jīng)柱層析分離純化得到黃色固體，得到化合物7(產(chǎn)率59％～77％)；

15、將化合物7(0.9-1.1mmol)、化合物8(0.9-1.1mmol)、碳酸銫(1.1-1.3mmol)和pd(oac)2(0.9-1.1mmol)加入到9-11ml的甲醇中，60℃下攪拌7.5-8.5h，反應(yīng)結(jié)束后過濾除去固體，使用甲醇(3×10ml，即采用10ml甲醇沖洗三次)沖洗固體，隨后將濾液旋干，經(jīng)柱層析分離純化得到黃色固體，得到化合物1。

16、進(jìn)一步地，所述四氫異喹啉類化合物具有以下結(jié)構(gòu)式中的任意一種：

17、

18、優(yōu)選為

19、

20、進(jìn)一步地，所述四氫異喹啉類化合物可以其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或手性異構(gòu)體中的任意一種形式進(jìn)行應(yīng)用。

21、進(jìn)一步地，所述藥學(xué)上可接受的鹽為四氫異喹啉類化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)得到。

22、進(jìn)一步地，所述有機(jī)酸為檸檬酸、乙酸、草酸、異煙酸、乳酸、水楊酸、酸式檸檬酸、酒石酸、油酸、鞣酸、泛酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、龍膽酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸，甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或雙羥萘酸中的任意一種。

23、進(jìn)一步地，所述無機(jī)酸為鹽酸、磷酸、硫酸或硝酸中的任意一種。

24、進(jìn)一步地，所述藥物為口服劑、注射劑、外用劑或吸入劑中的任意一種。

25、進(jìn)一步地，所述口服劑為膠囊、片劑、丸劑、顆粒劑中的任意一種；所述吸入劑為噴劑。

26、綜上，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明達(dá)到了以下技術(shù)效果：

27、(1)本發(fā)明提供的四氫異喹啉類化合物能夠顯著抑制白血病細(xì)胞的增殖；

28、(2)本發(fā)明提供的四氫異喹啉類化合物具有高靶向性以及更強(qiáng)的穿透癌細(xì)胞膜的能力，能夠提升化合物活性，具有高抗癌效果；

29、(3)本發(fā)明提供的四氫異喹啉類化合物制備工藝簡單，易于大規(guī)模生產(chǎn)。