本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及一種藥物組合物在治療anxa6+egfr突變的肺腺癌中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肺腺癌是肺癌中最常見的類型，其診斷和治療一直是醫(yī)學(xué)研究的重點。根據(jù)2011年國際肺癌研究學(xué)會(iaslc)、美國胸科學(xué)會(ats)和歐洲呼吸學(xué)會(ers)的多學(xué)科分類，肺腺癌的分類已經(jīng)進行了更新，以更好地反映其生物學(xué)特性和臨床行為(internationalassociation?for?the?study?of?lung?cancer/american?thoracic?society/europeanrespiratory?society?international?multidisciplinary?classificationoflungadenocarcinoma?travis,william?d.et?al.journal?ofthoracic?oncology,volume?6,issue?2,244-285)。在治療方面，分子靶向治療已成為晚期肺腺癌的重要治療手段。例如，表皮生長因子受體(egfr)突變的患者可以從egfr酪氨酸激酶抑制劑中獲益(王彩,魏素菊,洪雷,等.319例晚期肺腺癌患者臨床預(yù)后因素分析[j].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2016,29(03):240-246.)。此外，化療方案如培美曲塞聯(lián)合順鉑也顯示出對晚期肺腺癌患者的療效([1]陳華,徐海霞,胡琴.不同方案治療晚期肺腺癌臨床療效及對腫瘤標志物水平影響[j].臨床軍醫(yī)雜志,2020,48(09):1066-1068.)。

2、目前，約50％的亞裔肺腺癌患者存在egfr敏感突變，有多種針對性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(egfr-tkis)獲批用于egfr基因敏感突變患者的治療，使患者獲益，尤其是三代egfr-tki顯著延長了患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量，但最終都不可避免地出現(xiàn)耐藥，使得療效大大降低。

3、研究發(fā)現(xiàn)anxa6+成纖維細胞(anxa6+cafs)會導(dǎo)致對egfr-tki敏感的肺腺癌細胞耐藥，這種耐藥與anxa6+cafs促進肺癌的血管生成密切相關(guān)，因此，在anxa6+cafs的egfr突變的病人中，聯(lián)合使用egfr-tki靶向藥和抗血管生成藥物可以達到良好的治療效果，并延緩病人對靶向藥的抵抗。

4、ccl20(c-c?motifchemokine?ligand?20)是一種β-趨化因子，主要在胸腺、皮膚和腸上皮細胞中表達，能夠特異性地與ccr6受體結(jié)合并激活它(j.zaballos?et?al.“nmr?solution?structure?of?murine?ccl20/mip-3α,a?chemokinethat?specifically?chemoattracts?immature?dendritic?cells?and?lymphocytesthrough?its?highly?specific?interaction?with?theβ-chemokine?receptor?ccr6*.”the?journal?ofbiological?chemistry(2001).)。ccl20在多種生理和病理過程中發(fā)揮作用，包括免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)和腫瘤進展。

5、ccl20通過與cxcr4途徑的相互作用促進腫瘤生長(k.beider,michalabraham?etal.“interaction?between?cxcr4?and?ccl20?pathways?regulates?tumor?growth.”plosone(2009).)，并且在化療引起的乳腺癌耐藥性中也起著重要作用(weilong?chen,yuanyuan?qin?et?al.“ccl20?triggered?by?chemotherapy?hinders?the?therapeuticefficacy?ofbreast?cancer.”plos?biology(2018).)，乳腺癌中紫杉醇耐藥的患者會出現(xiàn)ccl20的增高。在結(jié)直腸癌中，ccl20通過促進癌細胞增殖和遷移以及誘導(dǎo)進一步的ccl20產(chǎn)生，通過自分泌hgf-c-met和msp-mspr信號通路促進腫瘤進展(b.nandi,jonathanpastrana?del?valle?et?al.“ccl20induces?colorectal?cancer?neoplasticepithelial?cell?proliferation,migration,and?further?ccl20production?throughautocrine?hgf-c-met?and?msp-mspr?signaling?pathways.”oncotarget(2021).)。ccl20還參與了其他類型的癌癥，如肝細胞癌(ke-zhu?hou,z.fu?et?al.“chemokine?ligand20enhances?progression?of?hepatocellular?carcinoma?via?epithelial-mesenchymaltransition..”worldjournal?ofgastroenterology(2015).)、非小細胞肺癌(s.kirshberg,u.izhar?et?al.“involvement?of?ccr6/ccl20/il-17axis?in?nsclcdisease?progression.”plos?one(2011).)和肺腺癌(tao?fan,shuofeng?li?et?al.“ccl20?promotes?lung?adenocarcinoma?progression?by?driving?epithelial-mesenchymal?transition.”international?journal?ofbiological?sciences(2022).)，通過促進上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(emt)和其他信號通路的激活來促進腫瘤進展。ccl20通過與ccr6的相互作用在多種生理和病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括炎癥反應(yīng)、腫瘤進展和免疫調(diào)節(jié)。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對ccl20/ccr6軸的治療策略提供了潛在的靶點。

6、抗ccl20中和抗體是一種針對ccl20(一種趨化因子配體)的單克隆抗體，它通過阻斷ccl20與其受體ccr6的結(jié)合，從而抑制由ccl20介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和免疫細胞的招募。ccl20在多種炎癥性疾病和腫瘤發(fā)展中起著重要作用，因此，抗ccl20中和抗體可能成為治療這些疾病的潛在藥物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)anxa6+成纖維細胞(anxa6+cafs)會導(dǎo)致對egfr-tki敏感的肺腺癌細胞耐藥，聯(lián)合使用egfr-tki靶向藥和ccl20抑制劑可以達到良好的治療效果，并延緩病人對靶向藥的抵抗，基于此完成了本發(fā)明。

2、第一方面，本發(fā)明提供一種治療anxa6+cafs導(dǎo)致對egfr-tki耐受的肺腺癌的藥物組合物，所述藥物組合物包含egfr-tki靶向藥和ccl20抑制劑，所述藥物組合物具有以下至少一種功效：

3、抑制肺癌的血管生成；

4、減少腫瘤體積；

5、預(yù)防和/或治療肺腺癌。

6、進一步，所述ccl20抑制劑優(yōu)選為抗ccl20中和抗體。

7、進一步，所述egfr-tki靶向藥包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼、達可替尼、奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼和貝福替尼，優(yōu)選伏美替尼和/或奧希替尼。

8、更進一步，所述吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺?、達可替尼、奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼和貝福替尼，還包括其藥學(xué)上接受的鹽或酯。

9、進一步，所述藥物組合物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。

10、進一步，所述藥物組合物可以制成注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、注射用制劑或氣霧劑等多種形式；上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。

11、進一步，所述制劑可以是普通制劑、緩釋制劑、控釋制劑和/或各種微粒給藥系統(tǒng)中的一種或多種。

12、進一步，所述片劑可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體，包括稀釋劑與吸收劑、濕潤劑與粘合劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進劑和/或潤滑劑中的一種或多種。

13、更進一步，所述稀釋劑與吸收劑包括但不限于淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素和/或硅酸鋁中的一種或多種。

14、進一步，所述濕潤劑與粘合劑包括但不限于水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀和/或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。

15、進一步，所述崩解劑包括但不限于干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素和/或乙基纖維素中的一種或多種。

16、進一步，所述崩解抑制劑包括但不限于蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和/或氫化油等。

17、進一步，所述吸收促進劑包括但不限于季銨鹽和/或十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。

18、進一步，所述潤滑劑包括但不限于滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟和/或聚乙二醇中的一種或多種。

19、進一步，所述片劑還可以進一步制成包衣片，包括糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，雙層片和多層片。

20、進一步，所述注射用制劑包括但不限于溶液劑、乳劑、凍干粉針劑和/或混懸劑中的一種或多種。

21、更進一步，所述注射用制劑可以使用本領(lǐng)域常用的所有稀釋劑，包括但不限于水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇和/或聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯中的一種或多種。

22、進一步，所述注射用制劑為了制備等滲注射液，可以向注射用制劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖、甘油、常規(guī)的助溶劑、緩沖劑和/或ph調(diào)節(jié)劑中的一種或多種。

23、進一步，所述各種制劑如需要也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。

24、更進一步，所述藥物組合物可通過物理或化學(xué)介導(dǎo)的方法導(dǎo)入機體如肌肉、皮內(nèi)、皮下或靜脈。

25、第二方面，本發(fā)明提供一種egfr-tki靶向藥和ccl20抑制劑聯(lián)用在治療anxa6+cafs導(dǎo)致egfr-tki耐受的肺腺癌的藥物組合物中的應(yīng)用。

26、進一步，所述ccl20抑制劑優(yōu)選為抗ccl20中和抗體。

27、進一步，所述egfr-tki靶向藥包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼、達可替尼、奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼和貝福替尼，優(yōu)選伏美替尼和/或奧希替尼。

28、更進一步，所述吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼、達可替尼、奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼和貝福替尼，還包括其藥學(xué)上接受的鹽或酯。

29、進一步，所述藥物組合物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。

30、進一步，所述藥物組合物可以制成注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、注射用制劑或氣霧劑等多種形式；上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。

31、進一步，所述制劑可以是普通制劑、緩釋制劑、控釋制劑和/或各種微粒給藥系統(tǒng)中的一種或多種。

32、進一步，所述片劑可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體，包括稀釋劑與吸收劑、濕潤劑與粘合劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進劑和/或潤滑劑中的一種或多種。

33、更進一步，所述稀釋劑與吸收劑包括但不限于淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素和/或硅酸鋁中的一種或多種。

34、進一步，所述濕潤劑與粘合劑包括但不限于水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀和/或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。

35、進一步，所述崩解劑包括但不限于干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素和/或乙基纖維素中的一種或多種。

36、進一步，所述崩解抑制劑包括但不限于蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和/或氫化油等。

37、進一步，所述吸收促進劑包括但不限于季銨鹽和/或十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。

38、進一步，所述潤滑劑包括但不限于滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟和/或聚乙二醇中的一種或多種。

39、進一步，所述片劑還可以進一步制成包衣片，包括糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，雙層片和多層片。

40、進一步，所述注射用制劑包括但不限于溶液劑、乳劑、凍干粉針劑和/或混懸劑中的一種或多種。

41、更進一步，所述注射用制劑可以使用本領(lǐng)域常用的所有稀釋劑，包括但不限于水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇和/或聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯中的一種或多種。

42、進一步，所述注射用制劑為了制備等滲注射液，可以向注射用制劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖、甘油、常規(guī)的助溶劑、緩沖劑和/或ph調(diào)節(jié)劑中的一種或多種。

43、進一步，所述各種制劑如需要也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。

44、更進一步，所述藥物組合物可通過物理或化學(xué)介導(dǎo)的方法導(dǎo)入機體如肌肉、皮內(nèi)、皮下或靜脈。

45、有益效果

46、在anxa6+cafs的egfr突變的病人中，聯(lián)合使用egfr-tki靶向藥和抗ccl20中和抗體可以達到良好的治療效果，并延緩病人對靶向藥的抵抗，為肺腺癌患者提供精準有效的治療。