本發(fā)明涉及醫(yī)藥，尤其涉及雙硫侖在制備緩解或降低braf突變型黑色素瘤靶向藥物耐藥性的制劑中的應用及其制劑。

背景技術：

1、在已知的黑色素瘤致病基因中，braf是最常見的突變驅動基因，通過激活mapk通路賦予腫瘤細胞更具侵襲性的表型，相較于非braf突變型多數(shù)有braf突變的黑色素瘤患者都是預后不佳的人群。因此，brafi的靶向治療方法(例如vemurafenib和dabrafenib)為攜帶braf?v600?e/k/r/d單體的病例帶來了顯著的臨床獲益。然而，在應用braf抑制劑后不久，有超過50％的患者出現(xiàn)耐藥，即使在最初具有高治療應答的患者中也是如此。鑒于mapk信號轉導再激活是在brafi耐藥性的主要原因，開發(fā)了mek抑制劑與braf抑制劑的雙重組合以克服這種情況。不幸的是，盡管這種方法確實延遲了耐藥性的發(fā)展，但約70％的患者在2年內(nèi)仍發(fā)生疾病進展。因此，仍然需要開發(fā)用于克服brafi耐藥的mapk途徑抑制之外的新策略。

2、雙硫侖(disulfiram，dsf)，是二硫代氨基甲酸酯家族的成員之一，在臨床上廣泛應用于抗酗酒藥物，目前也被認為是胃癌、甲狀腺癌、肝癌和乳腺癌的有效抗癌藥物。也有文獻記載過雙硫侖對非braf突變型黑素瘤有治療效果，但是目前的雙硫侖在braf突變型黑素瘤領域內(nèi)的研究還較少，針對雙硫侖的研究主要是作為治療黑素瘤的藥物使用，對于開發(fā)雙硫侖在braf突變型黑素瘤治療上的其他應用還未見報道。目前臨床上采用brafi抑制劑治療braf黑素瘤是主流、高效的治療手段，因此探尋一種緩解或降低braf突變型黑素瘤治療中brafi抑制劑耐藥性的方法是急不可待的。

技術實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的是提供雙硫侖在制備緩解或降低braf突變型黑色素瘤靶向藥物耐藥性的制劑中的應用及其制劑，為降低brafi抑制劑治療braf黑素瘤的耐藥性提供新的途徑和手段。

2、本發(fā)明通過以下技術手段解決上述技術問題：

3、雙硫侖在降低braf突變型黑色素瘤靶向藥物耐藥性中的應用。

4、進一步，所述braf突變型黑色素瘤靶向藥物包括brafi抑制劑。

5、進一步，所述brafi抑制劑包括vemurafenib、dabrafenib、encorafenib。

6、進一步，所述braf突變型黑素瘤包括braf?v600?e、braf?v600k、braf?v600r、brafv600d突變型黑素瘤。

7、本發(fā)明還公開了雙硫侖在制備降低braf突變型黑色素瘤靶向藥物耐藥性的制劑中的應用。

8、進一步，所述制劑原料包括雙硫侖。

9、進一步，所述制劑在降低brafi抑制劑的耐藥性時與brafi抑制劑聯(lián)合使用，所述雙硫侖降低brafi抑制劑的耐藥性。

10、本發(fā)明的有益效果：

11、本發(fā)明公開了dsf通過txnip-trx相互作用進而降低brafi抑制劑的耐藥性，因此雙硫侖可以用于降低或緩解braf突變型黑素瘤治療時采用的brafi抑制劑的耐藥性。對于已經(jīng)不適合采用brafi抑制劑治療braf突變型黑素瘤患者具有較高的臨床意義，因此dsf與brafi抑制劑聯(lián)合應用可能是克服brafi耐藥的一種有前途的策略。

技術特征：

1.雙硫侖在降低braf突變型黑色素瘤靶向藥物耐藥性中的應用。

2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征在于，所述braf突變型黑色素瘤靶向藥物包括brafi抑制劑。

3.根據(jù)權利要求2所述的應用，其特征在于，所述brafi抑制劑包括vemurafenib、dabrafenib、encorafenib。

4.根據(jù)權利要求3所述的應用，其特征在于，所述braf突變型黑素瘤包括braf?v600?e、braf?v600k、braf?v600r、braf?v600d突變型黑素瘤。

5.雙硫侖在制備降低braf突變型黑色素瘤靶向藥物耐藥性的制劑中的應用。

6.一種降低braf突變型黑色素瘤靶向藥物耐藥性的制劑，其特征在于，所述制劑原料包括雙硫侖。

7.根據(jù)權利要求6所述的制劑，其特征在于，所述制劑在降低brafi抑制劑的耐藥性時與brafi抑制劑聯(lián)合使用，所述雙硫侖降低brafi抑制劑的耐藥性。

技術總結
本發(fā)明公開了雙硫侖在降低BRAF突變型黑色素瘤靶向藥物耐藥性中的應用及制劑，涉及醫(yī)藥技術領域，為降低BRAF抑制劑治療BRAF突變型黑素瘤的耐藥性提供新的途徑和手段。

技術研發(fā)人員：朱冠男,趙博倫
受保護的技術使用者：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/19