本申請涉及藥物制劑的，尤其是涉及一種低氧化雜質的葉酸片及其制備方法。

背景技術：

1、葉酸，化學名稱為n-[4-[(2-氨基-4-氧代-1，4-二氫-6-蝶啶)甲氨基]苯甲?；鵠?；瘜W結構式如下：

2、

3、葉酸是一種人體必需的b族維生素，亦稱維生素b9，與人體重要的生化過程密切相關，在細胞增殖、基因活性的調(diào)節(jié)、紅細胞生成、心血管系統(tǒng)和皮膚黏膜更新等方面起著關鍵作用，用于預防胎兒先天性神經(jīng)管畸形，婦女懷孕早期應適量增補葉酸。

4、發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，葉酸穩(wěn)定性較差，對溫度和濕度都很敏感，參比制劑的保質期也僅為18個月，給儲存和運輸帶來困難和不便。通過對參比制劑的穩(wěn)定性實驗，結果發(fā)現(xiàn)在加速實驗過程中檢測到葉酸相對保留時間約4.5倍的雜質顯著增長，且超制劑0.2％的鑒定閾值，ich指南表明高于此限度的雜質量已經(jīng)達到可能對人體造成危害的限度，于是對該雜質進行了結構確證，鑒定該雜質為葉酸的氧化雜質。

5、葉酸的氧化雜質，分子量為455.38，分子式為c19h17n7o7，化學結構式如下：

6、

7、氧化雜質(葉酸雜質40)

8、因此，亟需一種可以提高葉酸片穩(wěn)定性，控制其長期放置過程中氧化雜質增長的制備工藝。

技術實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術的不足，本申請?zhí)峁┮环N低氧化雜質的葉酸片及其制備方法，旨在有效降低葉酸片長期放置過程中氧化雜質的產(chǎn)生，提高藥物的穩(wěn)定性。

2、第一方面，本申請?zhí)峁┮环N藥物組合物，采用如下的技術方案：

3、一種藥物組合物，包括以下組分：

4、葉酸和抗氧劑的混合物；

5、多孔淀粉；

6、其中，葉酸和抗氧劑的混合物、多孔淀粉的質量比為(1-2):(3-4)；

7、葉酸和抗氧劑的質量比為1:(1-3)。

8、優(yōu)選的，所述葉酸和抗氧劑的混合物的粒徑d90＜5μm。

9、優(yōu)選的，所述抗氧劑為特丁基對苯二酚。

10、本申請中通過對原料進行改進，加入特丁基對苯二酚作為抗氧劑，加入的特丁基對苯二酚可以提供氫自由基，能與游離基結合，阻斷氧化反應，從而保護葉酸不被氧化。

11、本申請中通過對原料進行改進，加入多孔淀粉作為填充劑，通過利用多孔淀粉的多孔性，使葉酸和抗氧劑特丁基對苯二酚能吸附于多孔淀粉的凹孔內(nèi)，同時減少葉酸與氧氣、光的接觸，從而減少長期放置過程中氧化雜質的產(chǎn)生。

12、本申請中通過對葉酸和抗氧劑的混合物的粒徑進行限定，并控制混合物的粒徑d90＜5μm，使原料能更好的嵌入多孔淀粉的凹孔內(nèi)。

13、第二方面，本申請?zhí)峁┮环N低氧化雜質的葉酸片，采用如下的技術方案：

14、一種低氧化雜質的葉酸片，包括上述藥物組合物以及藥學上可接受的輔料。

15、優(yōu)選的，所述藥學上可接受的輔料包括微晶纖維素和硬脂酸鎂。

16、優(yōu)選的，微晶纖維素與葉酸的質量比為(8-12)：1。

17、優(yōu)選的，硬脂酸鎂與葉酸的質量比為(0.1-0.3)：1。

18、通過采用上述技術方案，本申請中選擇微晶纖維素作為填充劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑，加入的輔料進一步與原料進行混合，有效提高的葉酸片的綜合性能。

19、第三方面，本申請?zhí)峁┮环N低氧化雜質的葉酸片的制備方法，采用如下的技術方案：一種低氧化雜質的葉酸片的制備方法，制備步驟如下：

20、(1)按處方量稱取葉酸片的原料；

21、(2)將葉酸和特丁基對苯二酚進行混合后，進行氣流粉碎，得到葉酸和特丁基對苯二酚混合物；

22、(3)將葉酸和特丁基對苯二酚混合物與多孔淀粉進行混合；

23、(4)向步驟(3)制備得到的混合物中，加入微晶纖維素進行混合，再加入硬脂酸鎂進行混合，得到總混顆粒；

24、(5)將總混顆粒進行壓片，得到葉酸片。

25、優(yōu)選的，所述步驟(2)中，氣流粉碎后，得到的葉酸和特丁基對苯二酚混合物的粒徑d90＜5μm；

26、優(yōu)選的，所述步驟(2)中，粉碎壓力為10-15bar。

27、優(yōu)選的，所述步驟(3)中，葉酸和特丁基對苯二酚的混合物、多孔淀粉的質量比為(1-2):(3-4)。

28、通過采用上述技術方案，本申請中通過將葉酸和抗氧劑特丁基對苯二酚混合后，一起進行氣流粉碎，能保證抗氧劑充分包裹葉酸，阻止或延緩葉酸的氧化，并控制混合物的粒徑在d90＜5μm，再將混合物與多孔淀粉充分混合，使葉酸和抗氧劑特丁基對苯二酚能吸附于多孔淀粉的凹孔內(nèi)，減少葉酸與氧氣、光的接觸，從而減少長期放置過程中氧化雜質的產(chǎn)生。

29、綜上所述，本申請包括以下至少一種有益技術效果：

30、1、本申請中公開了一種低氧化雜質的葉酸片及其制備方法，將葉酸和抗氧劑特丁基對苯二酚混合后一起進行粉碎，能保證抗氧劑充分包裹葉酸，阻止或延緩葉酸的氧化，并控制混合物的粒徑在d90＜5μm，再將混合物與多孔淀粉充分混合，利用多孔淀粉的多孔性，使葉酸和抗氧劑能吸附于多孔淀粉的凹孔內(nèi)，同時減少葉酸與氧氣、光的接觸，從而減少長期放置過程中氧化雜質的產(chǎn)生；

31、2、本申請中公開了一種低氧化雜質的葉酸片及其制備方法，有效降低葉酸片長期放置過程中氧化雜質的產(chǎn)生，提高藥物的穩(wěn)定性。

技術特征：

1.一種藥物組合物，其特征在于，包括以下組分：

2.根據(jù)權利要求1所述的一種藥物組合物，其特征在于：所述葉酸和抗氧劑的混合物的粒徑d90＜5μm。

3.根據(jù)權利要求2所述的一種藥物組合物，其特征在于：所述抗氧劑為特丁基對苯二酚。

4.一種低氧化雜質的葉酸片，其特征在于：包括權利要求1-3中任一項所述的藥物組合物以及藥學上可接受的輔料。

5.根據(jù)權利要求4所述的一種低氧化雜質的葉酸片，其特征在于：所述藥學上可接受的輔料包括微晶纖維素和硬脂酸鎂。

6.根據(jù)權利要求5所述的一種低氧化雜質的葉酸片，其特征在于：所述微晶纖維素與葉酸的質量比為（8-12）：1。

7.根據(jù)權利要求5所述的一種低氧化雜質的葉酸片，其特征在于：所述硬脂酸鎂與葉酸的質量比為（0.1-0.3）：1。

8.一種低氧化雜質的葉酸片的制備方法，其特征在于，制備步驟如下：

9.根據(jù)權利要求8所述的一種低氧化雜質的葉酸片，其特征在于：所述步驟（2）中，氣流粉碎后，得到的葉酸和特丁基對苯二酚混合物的粒徑d90＜5μm。

10.根據(jù)權利要求8所述的一種低氧化雜質的葉酸片，其特征在于：所述步驟（3）中，葉酸和特丁基對苯二酚的混合物、多孔淀粉的質量比為（1-2）:（3-4）。

技術總結
本申請涉及藥物制劑的技術領域，尤其是涉及一種低氧化雜質的葉酸片及其制備方法，本申請公開了一種低氧化雜質的葉酸片，包括以下組分：葉酸和抗氧劑的混合物；多孔淀粉；其中，葉酸和抗氧劑的混合物、多孔淀粉的質量比為（1?2）:（3?4）；葉酸和抗氧劑的質量比為1:（1?3）；本申請中公開了一種低氧化雜質的葉酸片及其制備方法，將葉酸和抗氧劑特丁基對苯二酚混合后一起進行粉碎，能保證抗氧劑充分包裹葉酸，阻止或延緩葉酸的氧化，并控制混合物的粒徑在D90＜5μm，再將混合物與多孔淀粉充分混合，利用多孔淀粉的多孔性，使葉酸和抗氧劑能吸附于多孔淀粉的凹孔內(nèi)，同時減少葉酸與氧氣、光的接觸，從而減少長期放置過程中氧化雜質的產(chǎn)生。

技術研發(fā)人員：徐麗潔,張曉明,王勇軍,梁雷,孫海棠,王彬
受保護的技術使用者：江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/17