本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，尤其涉及益生菌及其代謝產(chǎn)物吲哚在抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術：

1、惡性腫瘤作為全球范圍內(nèi)高發(fā)病率和高死亡率的疾病，其治療一直是醫(yī)學界的重大挑戰(zhàn)。近年來，以pd-1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑在臨床應用中展現(xiàn)了一定療效，但遺憾的是，部分患者對其治療反應不佳。研究表明，腫瘤微環(huán)境中髓源性抑制細胞(mdscs)的存在是導致pd-1單抗療效受限的主要原因之一。因此，探索有效清除mdscs的策略對于提升pd-1單抗的療效具有重要意義。

2、腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮著關鍵作用，但目前尚未明確這些因素與mdscs功能及pd-1單抗療效之間的具體聯(lián)系。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術中的不足，提供益生菌及其代謝產(chǎn)物吲哚在抗腫瘤藥物中的應用，通過特定的益生菌及其代謝產(chǎn)物來優(yōu)化腫瘤免疫環(huán)境，進而有效清除腫瘤微環(huán)境中的mdscs，達到增強pd-1單抗的抗腫瘤療效的目的。

2、本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的：

3、首先，提供了吲哚在抗腫瘤和增強pd-1單抗的藥物中的應用。

4、然后，提供了產(chǎn)生吲哚的益生菌在抗腫瘤和增強pd-1單抗的藥物中的應用。其中，所述產(chǎn)生吲哚的益生菌是口服后在體內(nèi)能代謝產(chǎn)生吲哚的益生菌。

5、通過上述技術方案，當前臨床上抗腫瘤和增強pd-1單抗療效的藥物尚未有合適的藥物，一旦患者產(chǎn)生pd-1單抗耐藥，將會顯著降低臨床患者治療效果及患者生存期；腫瘤微環(huán)境中的髓源性抑制細胞(mdscs)是導致pd-1單抗療效不佳的主要原因之一。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，為了重塑腸道微生物，增加益生菌的定植，通過吲哚和/或產(chǎn)生吲哚的益生菌來清除mdscs并增敏pd-1單抗的抗腫瘤療效，有助于提高臨床治療效果，延長患者生存期。

6、進一步地，所述口服后在體內(nèi)能代謝產(chǎn)生吲哚的益生菌為嗜酸乳桿菌lactobacillus?acidophilus?bncc336636。采用的嗜酸乳桿菌為可食用細菌，無毒副作用，在臨床轉化方面具有較好的應用前景。

7、進一步地，所述藥物直接作用于mdscs或調(diào)節(jié)其微環(huán)境來降低其數(shù)量和抑制其功能。

8、優(yōu)選地，所述藥物的施用對象為人或哺乳動物。

9、通過上述技術方案，所述藥物含有有效劑量的吲哚或有效劑量的產(chǎn)生吲哚的益生菌。有效劑量為單位給藥劑量形式(如一片藥物中的含量)或治療的患者的單位劑量(如單位體重劑量)。在本發(fā)明中，藥物的施用對象為哺乳動物類，包括人、小鼠等。根據(jù)人與實驗動物的等劑量換算關系，能夠利用動物的劑量推測出人的單位體重劑量。

10、最后，提供了一種抗腫瘤和增強pd-1單抗的藥物，其活性成分包括吲哚和/或產(chǎn)生吲哚的益生菌。

11、通過上述技術方案，吲哚和/或產(chǎn)生吲哚的益生菌不僅能夠作為有效成分之一，也可作為唯一有效成分。具體地，在制備該藥物時，還可加入載體材料；所述載體包括但不限于稀釋劑、混懸劑、緩沖劑、顆粒劑、乳劑、賦形劑、包囊劑噴霧劑、粘合劑、填充劑、崩解劑、濕潤劑、透皮吸收劑、吸收促進劑、表面活性劑、矯味劑、著色劑或吸附載體。

12、該藥物按照本領域技術人員已知的常規(guī)方法制成片劑、膠囊、溶液劑或注射劑等劑型；優(yōu)選制備成口服制劑。

13、進一步地，所述產(chǎn)生吲哚的益生菌為口服后在體內(nèi)能代謝產(chǎn)生吲哚的益生菌。

14、更進一步地，所述口服后在體內(nèi)能代謝產(chǎn)生吲哚的益生菌為嗜酸乳桿菌lactobacillus?acidophilus?bncc336636。

15、進一步地，所述藥物通過作用于mdscs或調(diào)節(jié)mdscs的微環(huán)境降低其數(shù)量和抑制其功能。

16、有益效果

17、本發(fā)明的益生菌為嗜酸乳桿菌及其代謝產(chǎn)物吲哚，采用嗜酸乳桿菌或其產(chǎn)物吲哚處理可顯著抑制腫瘤生長，降低在荷瘤小鼠腸道中嗜酸乳桿菌豐度，進而降低髓源性抑制細胞(mdscs)的數(shù)量和功能；耐藥患者通過口服嗜酸乳桿菌或其代謝產(chǎn)物吲哚，能夠清除mdscs并增敏pd-1單抗的抗腫瘤療效，顯著增強pd-1單抗抗腫瘤功能，提高臨床治療效果，延長患者生存期。

18、本發(fā)明在抑制腫瘤生長和增加pd-1單抗療效的作用均較強，嗜酸乳桿菌為可食用細菌，無毒副作用；嗜酸乳桿菌或其產(chǎn)物吲哚均食用安全、無毒副作用，且成本較低，在臨床轉化方面具有較好的應用前景。

技術特征：

1.吲哚在抗腫瘤和增強pd-1單抗的藥物中的應用。

2.產(chǎn)生吲哚的益生菌在抗腫瘤和增強pd-1單抗的藥物中的應用。

3.根據(jù)權利要求2所述的應用，其特征在于，所述產(chǎn)生吲哚的益生菌是口服后在體內(nèi)能代謝產(chǎn)生吲哚的益生菌。

4.根據(jù)權利要求3所述的應用，其特征在于，所述口服后在體內(nèi)能代謝產(chǎn)生吲哚的益生菌為嗜酸乳桿菌lactobacillus?acidophilus?bncc336636。

5.根據(jù)權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述藥物直接作用于mdscs或調(diào)節(jié)其微環(huán)境來降低其數(shù)量和抑制其功能。

6.根據(jù)權利要求1-4任一項所述的應用，其特征在于，所述藥物的施用對象為人或哺乳動物。

7.一種抗腫瘤和增強pd-1單抗的藥物，其特征在于，其活性成分為吲哚和/或產(chǎn)生吲哚的益生菌。

8.根據(jù)權利要求7所述的藥物，其特征在于，所述產(chǎn)生吲哚的益生菌為口服后在體內(nèi)能代謝產(chǎn)生吲哚的益生菌。

9.根據(jù)權利要求8所述的藥物，其特征在于，所述口服后在體內(nèi)能代謝產(chǎn)生吲哚的益生菌為嗜酸乳桿菌lactobacillus?acidophilus?bncc336636。

10.根據(jù)權利要求7所述的藥物，其特征在于，所述藥物通過作用于mdscs或調(diào)節(jié)mdscs的微環(huán)境降低其數(shù)量和抑制其功能。

技術總結
本發(fā)明公開了益生菌及其代謝產(chǎn)物吲哚在抗腫瘤藥物中的應用，其中益生菌為產(chǎn)生吲哚的益生菌。本發(fā)明具有的優(yōu)點是采用嗜酸乳桿菌或其產(chǎn)物吲哚處理能夠顯著抑制腫瘤生長，而與PD?1單抗聯(lián)用則展現(xiàn)出更強的抗腫瘤功能。本發(fā)明可顯著增強PD?1單抗抗腫瘤功能，嗜酸乳桿菌或其產(chǎn)物吲哚食用安全、無毒副作用，且成本較低，在臨床轉化方面具有較好的應用前景。

技術研發(fā)人員：張毅,劉金燕,付紫怡,張騰躍,李佳會
受保護的技術使用者：鄭州大學第一附屬醫(yī)院
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/19