本發(fā)明涉及抗菌領(lǐng)域，具體涉及一種多靶位納米硫抗真菌劑在體內(nèi)外高效殺滅病原真菌的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、真菌感染嚴(yán)重威脅公共健康，每年造成150多萬人死亡。白色念珠菌和新型隱球菌是臨床上的主要致病真菌，可引起粘膜、皮膚、指甲等淺表感染到危及生命的侵襲性深部感染，如血液感染。其中，白色念珠菌作為最常見的病原真菌，可以寄生在人類機(jī)體多個部位，在免疫功能正常和免疫功能低下的個體中造成數(shù)百萬種淺表感染，如鵝口瘡、口咽念珠菌病，且與嚴(yán)重真菌感染最為相關(guān)，占病例90％以上。臨床上真菌耐藥與交叉耐藥問題越來越被重視。

2、真菌不同于細(xì)菌等病原菌，其作為真核生物與哺乳動物細(xì)胞結(jié)構(gòu)高度相似，兩者具有許多相同的潛在藥物靶點(diǎn)，使得開發(fā)高效選擇性損傷真菌但對哺乳動物細(xì)胞安全的藥物非常困難。臨床上有三種主要的抗真菌藥物，分別是：1)影響真菌細(xì)胞壁β-(1，3)葡聚糖合成過程中關(guān)鍵β-(1，3)葡聚糖合成酶的棘白菌素類藥物，以卡泊芬凈為代表，然而由于β-(1，6)葡聚糖等其他葡聚糖在新生隱球菌中含量高，隱球菌的生物合成不受棘白蛋白影響，導(dǎo)致隱球菌對棘白菌素天然耐藥；2)影響真菌細(xì)胞膜上麥角甾醇的多烯類，以兩性霉素b為代表，然而兩性霉素b易導(dǎo)致腎小球濾過率和腎血流量降低，損害近端和遠(yuǎn)端小管對電解質(zhì)的再吸收，引起嚴(yán)重的腎毒性；3)影響甾醇14-α-去甲基酶從而干擾真菌麥角甾醇合成的唑類，以酮康唑為代表，而光滑假絲酵母和克魯西假絲酵母對唑類具有很高的耐藥率。因此，開發(fā)高選擇性損傷病原真菌且對哺乳動物細(xì)胞安全的新型抗真菌劑意義重大。以特異的細(xì)胞膜/壁結(jié)構(gòu)或成分為抗菌位點(diǎn)對于生長與非生長狀態(tài)下的病原菌都是很好的殺滅靶點(diǎn)，目前抗真菌藥物對細(xì)胞膜/壁的破壞是通過單一靶點(diǎn)或者多藥聯(lián)合用藥實現(xiàn)對病原體的選擇性殺傷。但是，如果不改變藥物作用的靶位點(diǎn)，仍然容易與現(xiàn)有的抗菌藥物形成耐藥及交叉耐藥，只是時間早晚問題，這不僅極大地阻礙了抗菌藥物的臨床應(yīng)用，也令人十分憂心。據(jù)報道，除了真菌的固有性耐藥(例如新型隱球菌對棘白菌素的天然耐藥性)，獲得性耐藥幾乎涉及所有抗真菌藥物和主要病原真菌。因此，發(fā)展新的靶位點(diǎn)對于解決病原體的耐藥性和交叉耐藥性至關(guān)重要。

3、元素硫是已知最古老的環(huán)保殺菌劑，不僅具有固有的生物安全性優(yōu)勢，也是全球最豐富的元素之一。早在公元前1000年前就有硫驅(qū)逐害蟲的記錄。時至今日，硫磺軟膏仍被用于治療臨床微生物感染，包括玫瑰痤瘡、脂溢性皮炎、頭皮屑和花斑癬等。但是大顆粒的單質(zhì)硫溶解性不好，只能作膏劑，無法進(jìn)行體內(nèi)抗菌治療，限制了其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。而且大顆粒的硫(尺寸大于10nm)大多通過破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)中的磷脂等結(jié)構(gòu)來殺菌，這樣的殺菌靶點(diǎn)使殺菌的同時對哺乳動物細(xì)胞也帶來無差別損傷，不能實現(xiàn)選擇性損傷的目的。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種多靶位納米硫抗真菌劑可以實現(xiàn)體內(nèi)外高選擇性損傷病原真菌，而對哺乳動物細(xì)胞安全。

2、第一方面，所述納米硫抗真菌劑能夠在體外高效殺滅白色念珠菌、新型隱球菌等病原真菌，包含但不局限于此。

3、第二方面，所述納米硫抗真菌劑能夠在體內(nèi)高效殺滅白色念珠菌并促進(jìn)小鼠白色念珠菌感染傷口愈合。

4、第三方面，所述納米硫抗真菌劑的主要?dú)⒕饔梦稽c(diǎn)涉及真菌細(xì)胞壁外層甘露糖蛋白、中間層β-(1，3)葡聚糖和內(nèi)層幾丁質(zhì)的合成底物gdp-甘露糖、udp-葡萄糖和udp-n-乙酰葡糖胺，和真菌細(xì)胞膜上麥角鈣化醇以及真菌代謝過程。

5、本發(fā)明的益處在于：

6、本發(fā)明制備的納米硫不僅突破了水溶性限制的難題，表現(xiàn)出高效的體外抗病原真菌作用，還可以進(jìn)一步應(yīng)用于體內(nèi)病原真菌感染治療。該納米硫抗真菌劑相較于大顆粒硫幾乎不影響膜磷脂，主要的殺菌作用位點(diǎn)涉及真菌細(xì)胞壁外層甘露糖蛋白、中間層β-(1，3)葡聚糖和內(nèi)層幾丁質(zhì)的合成底物gdp-甘露糖、udp-葡萄糖和udp-n-乙酰葡糖胺，真菌細(xì)胞膜上麥角鈣化醇以及真菌代謝過程，從而實現(xiàn)對真菌的選擇性殺傷。這種多靶位作用完全不同于目前市面上已有抗真菌藥物的單一或多藥聯(lián)合用藥殺菌位點(diǎn)，只需這一種納米硫抗真菌劑即可實現(xiàn)體內(nèi)外高效殺菌、解決病原真菌耐藥及交叉耐藥問題，有望解決實際困難，應(yīng)用前景廣闊。

技術(shù)特征：

1.一種多靶位作用的納米硫抗真菌劑可以高效殺滅體內(nèi)外病原真菌，所述的納米硫抗真菌劑殺菌特征在于能夠在體外高效殺滅白色念珠菌、新型隱球菌等病原真菌，包含但不局限于此。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述納米硫抗真菌劑能夠在體內(nèi)高效殺滅白色念珠菌并促進(jìn)小鼠白色念珠菌感染傷口愈合，包含但不局限于此類真菌的體內(nèi)治療及應(yīng)用。

3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的多靶位納米硫抗真菌劑的主要?dú)⒕饔梦稽c(diǎn)涉及真菌細(xì)胞壁外層甘露糖蛋白、中間層β-(1，3)葡聚糖和內(nèi)層幾丁質(zhì)的合成底物gdp-甘露糖、udp-葡萄糖和udp-n-乙酰葡糖胺，和真菌細(xì)胞膜上麥角鈣化醇以及真菌代謝過程。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種多靶位的納米硫抗真菌劑可以在體內(nèi)外高效殺滅白色念珠菌、隱球菌等病原真菌。該納米硫抗真菌劑高效殺滅病原真菌的殺菌位點(diǎn)不同于目前市面上已有抗真菌藥物的單一或多藥聯(lián)合殺菌位點(diǎn)。該納米硫抗真菌劑通過多靶位殺菌，主要的殺菌作用位點(diǎn)涉及真菌細(xì)胞壁外層甘露糖蛋白、中間層β?(1，3)葡聚糖和內(nèi)層幾丁質(zhì)的合成底物GDP?甘露糖、UDP?葡萄糖和UDP?N?乙酰葡糖胺，和真菌細(xì)胞膜上麥角鈣化醇以及真菌代謝過程。這種新穎的多靶位殺菌方式不僅高效，還可以有效避免病原菌耐藥及交叉耐藥問題，應(yīng)用前景廣闊。

技術(shù)研發(fā)人員：張普,王燚,孟小林
受保護(hù)的技術(shù)使用者：重慶醫(yī)科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19