本發(fā)明屬于藥學(xué)，具體地說(shuō)，涉及amg-487在制備治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy?of?prematurity，rop)是一種兒童致盲性眼病，由早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜血管發(fā)育異常引起。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年新增rop患者5-10萬(wàn)例，伴隨醫(yī)學(xué)進(jìn)步和早產(chǎn)兒存活率提高，rop患者比例呈上升趨勢(shì)?？梢灶A(yù)見(jiàn)，在我國(guó)鼓勵(lì)多胎生育的背景下，rop患者增加將更為明顯，這會(huì)嚴(yán)重影響新生兒家庭幸福，并造成沉重的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)負(fù)擔(dān)。

2、激光光凝是臨床治療rop的傳統(tǒng)方法，但效果非常有限，更有引起患者視野縮小的風(fēng)險(xiǎn)。vegf抗體(雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普等)在眼科已成功用于年齡相關(guān)黃斑變性(amd)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(dr)等眼底新生血管疾病。研究表明，玻璃體腔注射vegf抗體對(duì)rop也有一定的治療效果。然而需要注意的是，vegf抗體用于rop所面臨的挑戰(zhàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)amd、dr等成人疾?。撼赡耆松硇匝芤呀?jīng)發(fā)育完善，vegf抗體僅會(huì)干預(yù)正在新生的病理性血管；早產(chǎn)兒眼睛尚未發(fā)育成熟，vegf抗體既干擾病理性新生血管，也會(huì)阻礙生理性血管的正常發(fā)育。因此，使用現(xiàn)有的vegf抗體治療rop往往會(huì)導(dǎo)致新生兒永久性視網(wǎng)膜血管密度下降，進(jìn)而對(duì)患者造成永久性視力損害。咖啡因在臨床被用于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，研究顯示使用咖啡因的呼吸暫停患者rop癥狀亦有所緩解。

3、玻璃體腔注射是治療視網(wǎng)膜疾病最直接、最有效的給藥途徑，可減少系統(tǒng)暴露，使藥物盡可能在病灶部位聚集。該給藥方式具有一定的創(chuàng)傷性，因此臨床應(yīng)用時(shí)必須最大限度地降低給藥頻率，即優(yōu)先使用緩釋劑型。咖啡因?qū)儆谟H水藥物，溶解度達(dá)21.6mg/ml，過(guò)于親水帶來(lái)的問(wèn)題是咖啡因進(jìn)入人體會(huì)迅速被體液溶解、代謝，因此必須頻繁給藥。傳統(tǒng)的藥物緩釋系統(tǒng)往往僅對(duì)疏水藥物有效，親水藥物緩釋則是個(gè)世界性難題。

4、因此，抗體藥物的臨床應(yīng)用受到了很大局限，仍需開(kāi)發(fā)可替代、療效佳、給藥方式便捷的藥物治療rop疾病。而咖啡因的緩釋問(wèn)題也一直未能很好的解決。

5、amg-487是一種有效的、選擇性趨化因子受體cxcr3的靶向阻斷劑，能夠抑制cxcl10/cxcr3從而阻斷炎癥周期來(lái)改善炎癥癥狀，目前amg-487已廣泛用于不同的動(dòng)物模型，以抑制趨化因子和細(xì)胞因子的作用。

6、本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，amg-487對(duì)于治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(rop)具有顯著的作用，從而為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的治療提供了一種新的藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供amg-487在制備治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變藥物中的應(yīng)用。

2、為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、amg-487在制備治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變藥物中的應(yīng)用。

4、進(jìn)一步地，所述藥物通過(guò)在rop高氧期阻斷cxcl10或/和cxcr3結(jié)合來(lái)治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變。

5、進(jìn)一步地，所述藥物通過(guò)在rop高氧期抑制鐵死亡通路阻斷cxcl10或/和cxcr3的結(jié)合來(lái)治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變。

6、進(jìn)一步地，所述藥物通過(guò)在rop高氧期抑制鐵死亡通路中阻斷cxcl10或/和cxcr3的結(jié)合從而降低tfr、hif-1α、stat3、ptgs2的表達(dá)來(lái)治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變。

7、本發(fā)明人通過(guò)大量的研究發(fā)現(xiàn)，rop患者的血液樣本中cxcl10的表達(dá)顯著升高，而鐵死亡通路中的tfr、hif-1α、stat3、ptgs2與cxcl10具有顯著相關(guān)性，amg-487可以阻斷cxcl10/cxcr3結(jié)合從而抑制鐵死亡通路中tfr、hif-1α、stat3、ptgs2的表達(dá)，達(dá)到預(yù)防和/或治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(rop)的作用。

8、本發(fā)明還提供amg-487在制備具有如下1)-4)中至少一種功能的藥物中的應(yīng)用：

9、1)在rop高氧期抑制鐵死亡；

10、2)減少細(xì)胞內(nèi)ros積累；

11、3)改善細(xì)胞增殖能力；

12、4)改善細(xì)胞遷移能力。

13、進(jìn)一步地，所述在rop高氧期抑制鐵死亡指如下1)-4)中至少一種：

14、1)阻斷cxcl10/cxcr3的結(jié)合；

15、2)抑制hif-1α、ptgs2、stat3的表達(dá)；

16、3)降低mda的表達(dá)；

17、4)增加gsh的表達(dá)。

18、進(jìn)一步地，所述藥物在細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)下(即模擬rop患者高氧期)使用。

19、進(jìn)一步地，所述藥物的給藥方式為將amg-487加入到細(xì)胞培養(yǎng)基中，細(xì)胞培養(yǎng)箱正常孵育細(xì)胞。

20、進(jìn)一步地，所述藥物的給藥劑量為2.5μm。

21、進(jìn)一步地，所述藥物的給藥頻次為1次，孵育12h。

22、本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)中抗vegf的抗體類(lèi)藥物在臨床應(yīng)用上的不足，發(fā)現(xiàn)并證明了amg-487在制備治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(rop)藥物中的應(yīng)用，能夠在治療rop疾病中發(fā)揮優(yōu)異的療效，可有效治療rop，有望成為治療rop疾病的新藥物，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)特征：

1.amg-487在制備治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變藥物中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物通過(guò)在rop高氧期阻斷cxcl10或/和cxcr3的結(jié)合來(lái)治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物通過(guò)在rop高氧期抑制鐵死亡通路阻斷cxcl10或/和cxcr3的結(jié)合來(lái)治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物通過(guò)在rop高氧期阻斷cxcl10或/和cxcr3的結(jié)合從而下調(diào)鐵死亡通路中tfr、hif-1α、stat3、ptgs2的表達(dá)來(lái)治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變。

5.amg-487在制備具有如下1)-4)中至少一種功能的藥物中的應(yīng)用：

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述在rop高氧期抑制鐵死亡指如下1)-4)中至少一種：

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物在細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)下使用。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的給藥方式為將amg-487加入到細(xì)胞培養(yǎng)基中，細(xì)胞培養(yǎng)箱正常孵育細(xì)胞。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的給藥劑量為2.5μm。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的給藥頻次為1次，孵育12h。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及AMG?487在制備治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變藥物中的應(yīng)用，其中，所述藥物通過(guò)在ROP高氧期阻斷CXCL10或/和CXCR3的結(jié)合來(lái)治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變。本發(fā)明人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，ROP患者的血液樣本中CXCL10的表達(dá)顯著升高，而鐵死亡通路中的TFR、HIF?1α、STAT3、PTGS2與CXCL10具有顯著相關(guān)性，AMG?487可以抑制CXCL10/CXCR3結(jié)合從而降低鐵死亡通路中TFR、HIF?1α、STAT3、PTGS2的表達(dá)，達(dá)到預(yù)防和/或治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)的作用，可有效治療ROP，有望成為治療ROP疾病的新藥物，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)研發(fā)人員：張偉,郭雅圖,牛瑞,王晶
受保護(hù)的技術(shù)使用者：天津市眼科醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19