本申請涉及醫(yī)藥，尤其涉及極光激酶b抑制劑在制備治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肺動脈高壓(pulmonary?hypertension，ph)是一組多種病因引起肺血管結(jié)構(gòu)和/或功能改變，導(dǎo)致肺血管壓力進(jìn)行性升高、右心衰竭乃至死亡的惡性肺血管疾病。臨床上肺動脈高壓可分為動脈性肺動脈高壓、左心疾病所致肺動脈高壓、肺病和/或低氧所致肺動脈高壓、肺動脈阻塞所致肺動脈高壓以及機(jī)制未明和/或多因素所致肺動脈高壓等5大類。根據(jù)多項(xiàng)國際注冊登記研究，全球肺動脈高壓患病率約為1％，65歲以上老年人群患病率可達(dá)10％，肺動脈高壓已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的主要疾病之一。肺動脈高壓患者表現(xiàn)出難以治療、預(yù)后差的特點(diǎn)，其中尤以動脈性肺動脈高壓患者預(yù)后最差。

2、肺動脈高壓的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，肺血管在遺傳因素、缺氧、炎癥等刺激下發(fā)生不可逆重構(gòu)是其關(guān)鍵病理特征。肺血管重構(gòu)由多種細(xì)胞共同參與，其中肺動脈平滑肌細(xì)胞的過度增殖和凋亡抵抗引起肺動脈中膜顯著增厚，隨著肺動脈內(nèi)外彈力纖維板的破壞，平滑肌細(xì)胞甚至可以遷移到內(nèi)膜、外膜與遠(yuǎn)端小動脈，引起肺動脈管壁全層增厚和遠(yuǎn)端小動脈肌化，對肺血管重構(gòu)的持續(xù)進(jìn)展和肺血管壓力的進(jìn)行性升高起到關(guān)鍵作用。

3、現(xiàn)今針對肺動脈高壓的常用靶向藥物包括前列環(huán)素類似物或受體激動劑(如曲前列尼爾、司來帕格)、內(nèi)皮素受體拮抗劑(如馬昔騰坦)、磷酸二酯酶5抑制劑(如西地那非)和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑(如利奧西呱)。盡管這些藥物能夠暫時舒張肺血管，緩解肺動脈高壓患者的臨床癥狀，但不能從根本上逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展，這也是導(dǎo)致患者療效不佳的主要原因。因此，深入解析肺動脈平滑肌細(xì)胞病變導(dǎo)致肺血管重構(gòu)的分子機(jī)制是突破肺動脈高壓藥物研發(fā)瓶頸的關(guān)鍵科學(xué)問題，對于肺動脈高壓的臨床防治工作具有極其重要的意義。

4、極光激酶b(aurora?kinase?b，aurkb)是極光激酶家族成員，與3個非酶亞基incenp、survivin和borealin共同構(gòu)成染色體乘客復(fù)合體，通過介導(dǎo)靶蛋白的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化修飾調(diào)控有絲分裂和胞質(zhì)分裂等細(xì)胞周期關(guān)鍵過程。既往研究表明，極光激酶b在肺癌、白血病、乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和肝細(xì)胞癌等多種惡性腫瘤中表達(dá)異常上調(diào)，并與患者預(yù)后不良密切相關(guān)，提示該分子是增殖性疾病的重要危險因素。高表達(dá)的極光激酶b幫助腫瘤細(xì)胞適應(yīng)惡性增殖需求，某些抑癌基因缺失的腫瘤細(xì)胞高度依賴極光激酶b維持存活。azd1152-hqpa是極光激酶b的特異性抑制劑，對極光激酶b的選擇性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過同家族成員極光激酶a和其他絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，由阿斯利康公司研發(fā)，用于臨床試驗(yàn)治療急性髓細(xì)胞白血病、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤等血液腫瘤和小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤。

5、而在肺動脈高壓中，肺動脈平滑肌細(xì)胞過度增殖和凋亡抵抗的生物學(xué)行為被形容為“癌癥樣”表型(cancer-like?phenotype)，同時申請人在前期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，病變肺動脈平滑肌細(xì)胞的極光激酶b表達(dá)水平和激酶活性均顯著升高，提示極光激酶b可能在其中發(fā)揮重要作用。然而，目前尚未有靶向極光激酶b治療肺動脈高壓的相關(guān)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本申請的目的在于提供極光激酶b抑制劑在制備治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用，以解決現(xiàn)有技術(shù)中肺動脈高壓靶向藥物無法有效改善肺血管重構(gòu)導(dǎo)致肺血管壓力進(jìn)行性升高的問題。

2、為實(shí)現(xiàn)以上目的，本申請采用以下技術(shù)方案：

3、本申請?zhí)峁O光激酶b抑制劑在制備治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用。

4、優(yōu)選地，所述極光激酶b抑制劑包括抑制極光激酶b在肺動脈平滑肌細(xì)胞中激酶活性的物質(zhì)和/或降低極光激酶b表達(dá)水平的物質(zhì)。

5、優(yōu)選地，所述極光激酶b抑制劑為azd1152-hqpa。

6、優(yōu)選地，所述azd1152-hqpa的分子式為c26h30fn7o3，分子量為507.6。

7、優(yōu)選地，所述極光激酶b抑制劑和其他種類的治療肺動脈高壓的藥物聯(lián)合使用，或所述極光激酶b抑制劑單獨(dú)使用。

8、優(yōu)選地，所述其他種類的治療肺動脈高壓的藥物包括：前列環(huán)素類似物、前列環(huán)素受體激動劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5抑制劑和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑中的至少一種。

9、本申請還提供一種治療肺動脈高壓的組合物，所述組合物的有效成分包括極光激酶b抑制劑。

10、優(yōu)選地，所述極光激酶b抑制劑為azd1152-hqpa。

11、優(yōu)選地，所述azd1152-hqpa的有效劑量為5-30mg/kg/天。

12、優(yōu)選地，所述組合物的形式包括片劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、微囊、微球、注射液、脂質(zhì)體中的至少一種；所述組合物中還包括藥學(xué)輔料。

13、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請的有益效果包括：

14、本申請?zhí)峁┑臉O光激酶b抑制劑在制備治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用能夠顯著改善肺動脈平滑肌細(xì)胞過度增殖和凋亡抵抗導(dǎo)致的肺血管重構(gòu)，從而有效緩解肺動脈高壓，克服了以往靶向治療不能從根本上逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)發(fā)生發(fā)展的障礙，可能有助于改善患者遠(yuǎn)期的預(yù)后不佳。本申請實(shí)施例采用極光激酶b的特異性抑制劑azd1152-hqpa干預(yù)兩種代表性肺動脈高壓大鼠模型，發(fā)現(xiàn)抑制極光激酶b的激酶活性對肺動脈高壓具有良好的療效。本申請明確了azd1152-hqpa用于治療肺動脈高壓的新用途，提供了一種新的靶向極光激酶b治療肺動脈高壓的藥物。

技術(shù)特征：

1.極光激酶b抑制劑在制備治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的極光激酶b抑制劑在制備治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述極光激酶b抑制劑包括抑制極光激酶b在肺動脈平滑肌細(xì)胞中激酶活性的物質(zhì)和/或降低極光激酶b表達(dá)水平的物質(zhì)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的極光激酶b抑制劑在制備治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述極光激酶b抑制劑為azd1152-hqpa。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的極光激酶b抑制劑在制備治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述azd1152-hqpa的分子式為c26h30fn7o3。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的極光激酶b抑制劑在制備治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述極光激酶b抑制劑和其他種類的治療肺動脈高壓的藥物聯(lián)合使用，或所述極光激酶b抑制劑單獨(dú)使用。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的極光激酶b抑制劑在制備治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述其他種類的治療肺動脈高壓的藥物包括：前列環(huán)素類似物、前列環(huán)素受體激動劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5抑制劑和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑中的至少一種。

7.一種治療肺動脈高壓的組合物，其特征在于，所述組合物的有效成分包括極光激酶b抑制劑。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療肺動脈高壓的組合物，其特征在于，所述極光激酶b抑制劑為azd1152-hqpa。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的治療肺動脈高壓的組合物，其特征在于，所述azd1152-hqpa的有效劑量為5-30mg/kg/天。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療肺動脈高壓的組合物，其特征在于，所述組合物的形式包括片劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、微囊、微球、注射液、脂質(zhì)體中的至少一種；所述組合物中還包括藥學(xué)輔料。

技術(shù)總結(jié)
本申請?zhí)峁O光激酶B抑制劑在制備治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用，涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本申請?zhí)峁┑臉O光激酶B抑制劑在制備治療肺動脈高壓的藥物中的應(yīng)用能夠顯著改善肺動脈平滑肌細(xì)胞過度增殖和凋亡抵抗導(dǎo)致的肺血管重構(gòu)，從而有效緩解肺動脈高壓，克服了以往靶向治療不能從根本上逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)發(fā)生發(fā)展的障礙，可能有助于改善患者遠(yuǎn)期的預(yù)后不佳。本申請采用極光激酶B的特異性抑制劑AZD1152?HQPA干預(yù)兩種代表性肺動脈高壓大鼠模型，發(fā)現(xiàn)抑制極光激酶B的激酶活性對肺動脈高壓具有良好的療效。本申請明確了AZD1152?HQPA用于治療肺動脈高壓的新用途，提供了一種新的靶向極光激酶B治療肺動脈高壓的藥物。

技術(shù)研發(fā)人員：梁本輝,李唐志銘,余再新,唐益陽,張孟秋,周心怡,馬嘉遙
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19