本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體而言，涉及一種恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片及制備方法。

背景技術(shù)：

1、獲得性免疫缺陷綜合征(acquired?immunodeficiency?syndrome，簡(jiǎn)稱(chēng)aids，艾滋病)是由人類(lèi)免疫缺陷病毒(human?immunodeficiency?virus，簡(jiǎn)稱(chēng)hiv，俗稱(chēng)艾滋病病毒)引起的惡性傳染??；艾滋病病毒屬于rna病毒，感染宿主細(xì)胞后，通過(guò)大量繁殖、破壞cd4+t淋巴細(xì)胞以攻擊人體免疫系統(tǒng)并破壞免疫平衡，進(jìn)而使人體機(jī)體抵抗力下降并感染其它疾病，導(dǎo)致各種復(fù)合感染而死亡。

2、為了解決hiv的耐藥性問(wèn)題，通過(guò)口服聯(lián)合藥物來(lái)靶向多種hiv蛋白或同一蛋白上的不同結(jié)合位點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間對(duì)hiv進(jìn)行永久抑制，延長(zhǎng)hiv患者的預(yù)期壽命，目前有多種復(fù)合制劑已獲批上市。

3、tenofovir?alafenamide?fumarate由美國(guó)吉利德科學(xué)公司研發(fā)，譯名富馬酸丙酚替諾福韋，待號(hào)gs-7340，英文縮稱(chēng)taf，是替諾福韋的第二待口服前體藥物，通過(guò)在富馬酸替諾福韋酯(tdf)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上變換了磷酸中二個(gè)羥基上的前藥基團(tuán)，即將二吡呋酯變換為一個(gè)酰胺和一個(gè)苯酚酯形成。由于taf在血藥中幾乎不分解而大量直接輸送至淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞后并被分解為替諾福韋，進(jìn)而磷酸化形成活性成分，因此同等條件下用量小且副作用低。

4、丙酚替諾福韋與恩曲他濱聯(lián)合使用的藥物名稱(chēng)是恩曲他濱丙酚替諾福韋片(ⅱ)，最早于2016年獲得美國(guó)fda批準(zhǔn)，英文商品名為descovy；并于2018年獲批在中國(guó)上市，用于治療成年和青少年hiv-1感染。為此，吉利德申請(qǐng)的cn107847450a中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了包含替諾福韋和恩曲他濱的藥物制劑，組分為恩曲他濱200mg、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺28mg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉28mg、微晶纖維素88mg、硬脂酸鎂7mg，通過(guò)將恩曲他濱、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、微晶纖維素及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉進(jìn)行干法制粒，之后與硬脂酸鎂混合后壓片、包衣制備，片重350mg/片。上述片劑中丙酚替諾福韋的存儲(chǔ)穩(wěn)定性較差，尤其是在恩曲他濱存在的情況下；而通過(guò)包裝瓶?jī)?nèi)放置干燥劑能夠提高穩(wěn)定性，但顯然操作十分繁瑣。

5、有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明解決的問(wèn)題是現(xiàn)有復(fù)方片中丙酚替諾福韋的穩(wěn)定性仍有待提高。

2、為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片，包括片芯，所述片芯包括第一顆粒300-330份、恩曲他濱20-40份、潤(rùn)滑劑3-5份，其中第一顆粒由半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺28份、恩曲他濱160-180份、填充劑85-90份、崩解劑25-30份，潤(rùn)滑劑3-5份組成且粒徑d90為100-300μm。

3、優(yōu)選的，所述第一顆粒的粒徑d90為150-250μm，所述恩曲他濱的粒徑d90為150-200μm。優(yōu)選的，所述第一顆粒的粒徑d90為200μm。

4、優(yōu)選的，恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片包括第一顆粒307-327份、恩曲他濱20-40份、潤(rùn)滑劑3-5份，其中第一顆粒由半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺28份、恩曲他濱160-180份、填充劑88份、崩解劑28份。

5、優(yōu)選的，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化植物油、山崳酸甘油酯、硬脂酸富馬酸鈉中的任意一種。

6、優(yōu)選的，所述崩解劑為淀粉、纖維素、交聯(lián)pvp、羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉中的任一種。

7、優(yōu)選的，所述填充劑為微晶纖維素、甘露醇、一水乳糖、氯化鈉中的至少一種。優(yōu)選的，所述填充劑由微晶纖維素：氯化鈉＝1:0.5-1:3組成，其中微晶纖維素的型號(hào)為：avicelph113。

8、本發(fā)明還提供了一種恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片的制備方法，包括以下步驟：

9、s1、將半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱粉碎并控制粒徑d90為150-200μm，待用；

10、s2、將處方量半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑混合，通過(guò)干法制粒機(jī)進(jìn)行干法制粒，得到第一顆粒；

11、s3、將第一顆粒及余量恩曲他濱、潤(rùn)滑劑利用三維混合機(jī)進(jìn)行混合5-10min，將物料壓制成350mg的片芯，共1000片，之后進(jìn)行薄膜包衣。

12、優(yōu)選的，步驟s1中恩曲他濱經(jīng)粉碎后的粒徑d90為150μm。

13、優(yōu)選的，所述干法制粒的工藝參數(shù)為：送料速度10-20hz、輥輪壓力0.6-0.9mpa、滾輪速度12-18hz。具體可以是送料速度16hz、輥輪壓力0.8mpa、滾輪速度12hz；或者送料速度12hz、輥輪壓力0.9mpa、滾輪速度15hz，或者送料速度18hz、輥輪壓力0.7mpa、滾輪速度18hz。

14、相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所述恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片及制備方法具有如下有益效果：1)通過(guò)將部分恩曲他濱直接壓片制粒，從而使第一顆粒內(nèi)的丙酚替諾福韋局部含量增加同時(shí)降低與恩曲他濱的接觸概率，從而提高其穩(wěn)定性并確保制備的第一顆粒具有良好的流動(dòng)性；2)申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)不同型號(hào)的微晶纖維素能影響混合物料的穩(wěn)定性；同時(shí)意外的發(fā)現(xiàn)：氯化鈉與微晶纖維素按照1:3混合時(shí)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，物料的穩(wěn)定能進(jìn)一步提高；另外用氫化植物油待替弱堿性的硬脂酸鎂，能夠改善在光照條件下的穩(wěn)定性；3)通過(guò)對(duì)第一顆粒、恩曲他濱的粒徑進(jìn)行優(yōu)化能夠使片劑中主藥含量達(dá)到與市售制劑的混合均勻性。

技術(shù)特征：

1.一種恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片，其特征在于，包括片芯，所述片芯包括第一顆粒300-330份、恩曲他濱20-40份、潤(rùn)滑劑3-5份，其中第一顆粒由半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺28份、恩曲他濱160-180份、填充劑85-90份、崩解劑25-30份，潤(rùn)滑劑3-5份組成且粒徑d90為100-300μm。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片，其特征在于，所述第一顆粒的粒徑d90為150-250μm，所述恩曲他濱的粒徑d90為150-200μm。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片，其特征在于，恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片包括第一顆粒307-327份、恩曲他濱20-40份、潤(rùn)滑劑3-5份，其中第一顆粒由半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺28份、恩曲他濱160-180份、填充劑88份、崩解劑28份。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片，其特征在于，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化植物油、山崳酸甘油酯、硬脂酸富馬酸鈉中的任意一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片，其特征在于，所述崩解劑為淀粉、纖維素、交聯(lián)pvp、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的任一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片，其特征在于，所述填充劑為微晶纖維素、甘露醇、一水乳糖、氯化鈉中的至少一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片，其特征在于，所述填充劑由微晶纖維素：氯化鈉＝1:0.5-1:3組成，其中微晶纖維素的型號(hào)為：avicel?ph113。

8.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片的制備方法，其特征在于，步驟s1中恩曲他濱經(jīng)粉碎后的粒徑d90為150μm。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片及制備方法，所述恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片包括片芯，所述片芯包括第一顆粒300?330份、恩曲他濱20?40份、潤(rùn)滑劑3?5份，其中第一顆粒由半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺28份、恩曲他濱160?180份、填充劑85?90份、崩解劑25?30份，潤(rùn)滑劑3?5份組成且粒徑D90為100?300μm。本發(fā)明制備恩曲他濱丙酚替諾福韋復(fù)方片利用干法制粒結(jié)合直接壓片法進(jìn)行生產(chǎn)，對(duì)現(xiàn)有工藝改動(dòng)小便于生產(chǎn)加工；在溶出性能和混合均勻性與市售制劑相當(dāng)?shù)那闆r下具體更優(yōu)的存儲(chǔ)穩(wěn)定性，尤其是在光照條件下。

技術(shù)研發(fā)人員：陳小峰,王哲,劉安友,朱禮根,沈蔡月,黃楠,何麓璐
受保護(hù)的技術(shù)使用者：安徽貝克生物制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19