本發(fā)明涉及包含布林西多福韋的藥物組合物(例如，凍干和/或水性組合物)及其使用方法。

背景技術(shù)：

1、布林西多福韋(bcv，cmx001)是口服生物可利用的脂質(zhì)無(wú)環(huán)核苷膦酸鹽，其在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性抗病毒西多福韋二磷酸(cdv-pp)。布林西多福韋對(duì)雙鏈dna病毒具有廣譜抗病毒活性。布林西多福韋的結(jié)構(gòu)如下所示：

2、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了包含布林西多福韋的組合物及其使用方法。所述組合物可以被凍干(例如，作為粉末)用于長(zhǎng)期儲(chǔ)存。凍干制劑可以被重構(gòu)(例如，在糖水溶液中)作為用于靜脈(iv)給藥(例如，向有此需要的受試者)的生物相容性制劑。

2、在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含：布林西多福韋；填充劑；緩沖劑；和水；其中所述組合物的ph約為8.0。

3、在一些實(shí)施方案中，所述填充劑為甘露醇或蔗糖。在一些實(shí)施方案中，所述填充劑為甘露醇。在一些實(shí)施方案中，所述緩沖劑為磷酸鈉、l-精氨酸或氨丁三醇。在一些實(shí)施方案中，所述緩沖劑為l-精氨酸。在一些實(shí)施方案中，所述布林西多福韋以約10.0mg/ml的濃度存在。在一些實(shí)施方案中，所述填充劑以約2.5-9％(w/v)的濃度存在。在一些實(shí)施方案中，所述填充劑以約2.5％(w/v)的濃度存在。在一些實(shí)施方案中，所述填充劑以約5％(w/v)的濃度存在。在一些實(shí)施方案中，所述緩沖劑以約100-200mm的濃度存在。在一些實(shí)施方案中，所述緩沖液以約100mm的濃度存在。在一些實(shí)施方案中，所述ph用hcl和/或naoh調(diào)整。

4、在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：濃度約為10.0mg/ml的布林西多福韋；濃度約為25-50mg/ml的甘露醇；濃度約為17.4mg/ml的l-精氨酸；和水；其中所述組合物的ph約為8.0。

5、在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：濃度約為17.8mm的布林西多福韋；濃度約為137.5-275mm的甘露醇；濃度約為100mm的l-精氨酸；和水；其中所述組合物的ph約為8.0。

6、在一些實(shí)施方案中，所述液體藥物組合物被凍干，例如以除去水，形成凍干粉末。

7、另一方面，本發(fā)明提供了一種凍干粉末，其包含：約13-23％重量的布林西多福韋；約48％-65％重量的甘露醇；和約22-40％重量的精氨酸。

8、另一方面，本發(fā)明提供了一種凍干粉末，其包含：約13-19％重量的布林西多福韋；約48％-65％重量的甘露醇；和約22-33％重量的精氨酸。

9、在一些實(shí)施方案中，凍干粉末含有約19％重量的布林西多福韋，約48％重量的甘露醇和約33％重量的精氨酸。在一些實(shí)施方案中，凍干粉末含有約13％重量的布林西多福韋，約65％重量的甘露醇和約22％重量的精氨酸。

10、在一些實(shí)施方案中，所述凍干粉末的ph約為8.0。

11、在另一方面，本發(fā)明提供了一種水性藥物組合物，其包含：布林西多福韋；填充劑；緩沖劑；和糖醇水溶液、糖水溶液、林格氏溶液或鹽(例如，氯化鈉)水溶液。

12、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：布林西多福韋；甘露醇；l-精氨酸；和葡萄糖。

13、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：布林西多福韋；甘露醇；l-精氨酸；和葡萄糖；其中所述組合物的ph約為8.0。

14、在一些實(shí)施方案中，所述糖水溶液為包含約5％重量葡萄糖的溶液。在一些實(shí)施方案中，所述鹽水溶液為氯化鈉水溶液。在一些實(shí)施方案中，所述氯化鈉溶液的濃度為0.9重量％。在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物還包含另外的水。

15、在一些實(shí)施方案中，添加額外的水(例如，以調(diào)節(jié)制劑的張力、濃度或ph)。

16、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：濃度約為1.0mg/ml的布林西多福韋；濃度約為2.5-5mg/ml甘露醇；和濃度約為1.74mg/ml的l-精氨酸；和濃度約為50mg/ml的葡萄糖。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的ph為約8.0、約7.5、約7.0、約6.5、約6.0或低于約6.0。

17、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：濃度約為1.78mm的布林西多福韋；濃度約為13.75-27.5mm的甘露醇；濃度約為10mm的l-精氨酸；和濃度約為287mm的葡萄糖。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的ph為約8.0、約7.5、約7.0、約6.5、約6.0或低于約6.0。

18、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：濃度約為0.5mg/ml的布林西多福韋；濃度約為1.25-2.5mg/ml的甘露醇；和濃度約為0.87mg/ml的l-精氨酸；和濃度約為50mg/ml的葡萄糖。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的ph為約8.0、約7.5、約7.0、約6.5、約6.0或低于約6.0。

19、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：濃度約為0.89mm的布林西多福韋；濃度約為6.85-13.7mm的甘露醇；濃度約為5mm的l-精氨酸；和濃度約為287mm的葡萄糖。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的ph為約8.0、約7.5、約7.0、約6.5、約6.0或低于約6.0。

20、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：濃度約為1.0mg/ml的布林西多福韋；濃度約為2.5-5mg/ml的甘露醇；和濃度約為1.74mg/ml的l-精氨酸；濃度約為50mg/ml的葡萄糖；其中所述組合物的ph約為8.0。

21、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：濃度約為1.78mm的布林西多福韋；濃度約為13.75-27.5mm的甘露醇；濃度約為10mm的l-精氨酸；和濃度約為287mm的葡萄糖；其中所述組合物的ph約為8.0。

22、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：濃度約為0.5mg/ml的布林西多福韋；濃度約為1.25-2.5mg/ml的甘露醇；和濃度約為0.87mg/ml的l-精氨酸；和濃度約為50mg/ml的葡萄糖；其中所述組合物的ph約為8.0。

23、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：濃度約為0.89mm的布林西多福韋；濃度約為6.85-13.7mm的甘露醇；濃度約為5mm的l-精氨酸；和濃度約為287mm的葡萄糖；其中所述組合物的ph約為8.0。

24、在一些實(shí)施方案中，用于溶解布林西多福韋的凍干制劑的糖水溶液、糖醇水溶液、林格氏溶液或鹽水溶液的體積約為100或200ml。換句話說(shuō)，在一些實(shí)施方案中，將包含布林西多福韋的凍干粉末溶于約100ml或約200ml的糖水溶液、糖醇水溶液、林格氏溶液、鹽水溶液或水中。在一些實(shí)施方案中，將凍干粉末溶于約100ml、約110ml、約120ml、約130ml、約140ml、約150ml、約160ml、約170ml、約180ml、約190ml或約200ml。例如，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的凍干粉末可以溶解在約100ml的5％葡萄糖水溶液中。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的凍干粉末可以溶解在約200ml的5％葡萄糖水溶液中。

25、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：約100mg的布林西多福韋；約250-500mg的甘露醇；約174mg的精氨酸；約5g的葡萄糖；和約100ml的水。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的ph為約8.0、約7.5、約7.0、約6.5、約6.0或低于約6.0。

26、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：約200mg的布林西多福韋；約500-1000mg的甘露醇；約348mg的精氨酸；約10g的葡萄糖；和約200ml的水。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的ph為約8.0、約7.5、約7.0、約6.5、約6.0或低于約6.0。

27、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：約50mg的布林西多福韋；約125-250mg的甘露醇；約87mg的精氨酸；約5g的葡萄糖；和約100ml的水。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的ph為約8.0、約7.5、約7.0、約6.5、約6.0或低于約6.0。

28、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：約100mg的布林西多福韋；約250-500mg的甘露醇；約174mg的精氨酸；；約10g的葡萄糖；和約200ml的水。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的ph為約8.0、約7.5、約7.0、約6.5、約6.0或低于約6.0。

29、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：約100mg的布林西多福韋；約250-500mg的甘露醇；約174mg的精氨酸；約5g的葡萄糖；和約100ml的水；其中所述組合物的ph約為8.0。

30、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：約200mg的布林西多福韋；約500-1000mg的甘露醇；約348mg的精氨酸；約10g的葡萄糖；和約200ml的水；其中所述組合物的ph約為8.0。

31、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：約50mg的布林西多福韋；約125-250mg的甘露醇；約87mg的精氨酸；約5g的葡萄糖；和約100ml的水；其中所述組合物的ph約為8.0。

32、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物包含：約100mg的布林西多福韋；約250-500mg的甘露醇；約174mg的精氨酸；約10g的葡萄糖；和約200ml的水；其中所述組合物的ph約為8.0。

33、在一些實(shí)施方案中，在摻入本技術(shù)所述的水性藥物組合物之前，所述布林西多福韋、填充劑和緩沖劑中的一種或多種被凍干。

34、在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物適合于靜脈給藥。在一些實(shí)施方案中，所述水性藥物組合物是無(wú)菌的。

35、在另一方面，本發(fā)明提供了用于靜脈給藥的無(wú)菌水性藥物組合物，其包含：布林西多福韋；填充劑；緩沖劑和葡萄糖。

36、在另一方面，本發(fā)明提供了用于靜脈給藥的無(wú)菌水性藥物組合物，其包含：布林西多福韋；填充劑；緩沖劑和葡萄糖；其中所述組合物的ph約為8.0。

37、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于靜脈給藥的水性藥物組合物，其包含：濃度為約0.5mg/ml至約1.0mg/ml的布林西多福韋；濃度為約2.5mg/ml至約5mg/ml的填充劑；濃度為約0.87mg/ml至約1.74mg/ml的緩沖劑；和濃度約為50mg/ml的葡萄糖。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的ph為約8.0、約7.5、約7.0、約6.5、約6.0或低于約6.0。

38、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于靜脈給藥的水性藥物組合物，其包含：濃度為約0.5mg/ml至約1.0mg/ml的布林西多福韋；濃度為約2.5mg/ml至約5mg/ml的填充劑；濃度為約0.87mg/ml至約1.74mg/ml的緩沖劑；和濃度約為50mg/ml的葡萄糖；其中所述組合物的ph約為8.0。

39、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療患有病毒感染的受試者的方法，所述方法包括：向受試者施用如本發(fā)明所述的藥物組合物或藥物制劑。

40、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療患有病毒感染的受試者的方法，所述方法包括：向受試者施用包含布林西多福韋；填充劑；緩沖劑；和葡萄糖的靜脈藥物組合物。

41、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療患有病毒感染的受試者的方法，所述方法包括：向受試者施用包含布林西多福韋；填充劑；緩沖劑；和葡萄糖的靜脈藥物組合物，其中所述組合物的ph約為8.0。

42、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療患有病毒感染的受試者的方法，所述方法包括：向所述受試者施用包含濃度為0.5mg/ml至約1.0mg/ml的布林西多福韋；濃度為約2.5mg/ml至約5mg/ml的填充劑；濃度為約0.87mg/ml至約1.74mg/ml的緩沖液；和濃度約為50mg/ml％的葡萄糖的靜脈藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述組合物的ph為約8.0、約7.5、約7.0、約6.5、約6.0或低于約6.0。

43、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種治療患有病毒感染的受試者的方法，所述方法包括：向所述受試者施用靜脈藥物組合物，其包含濃度為約0.5mg/ml至約1.0mg/ml的布林西多福韋；濃度為約2.5mg/ml至約5mg/ml的填充劑；濃度為約0.87mg/ml至約1.74mg/ml的緩沖液；和濃度約為50mg/ml％的葡萄糖；其中所述組合物的ph約為8.0。

44、另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療病毒感染的水性藥物制劑或組合物，其通過(guò)包括以下步驟的方法制備：以任意順序?qū)⒁欢康牟剂治鞫喔ｍf、填充劑和緩沖劑溶解在水中形成第一溶液；將所述第一溶液冷凍干燥，形成凍干粉末；和將所述凍干粉末溶解在糖醇水溶液、糖水溶液、林格氏溶液或氯化鈉溶液中以形成水性藥物制劑或組合物。

45、在另一方面，本發(fā)明提供了包含布林西多福韋、膨脹劑、緩沖劑、和糖醇水溶液或糖水溶液的水性藥物組合物在制備用于治療病毒感染的藥物中的應(yīng)用。

46、在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含布林西多福韋、膨脹劑、緩沖劑和糖醇水溶液或糖水溶液的水性藥物組合物在治療病毒感染中的應(yīng)用。

47、在任何上述方面的一些實(shí)施方案中，待治療的病毒感染為多瘤病毒、乳頭瘤病毒、皰疹病毒、腺病毒、愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒、巨細(xì)胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、水痘帶狀皰疹病毒、腺病毒、痘病毒或其組合。

48、在一些實(shí)施方案中，向受試者施用如本發(fā)明所述的藥物組合物不會(huì)導(dǎo)致溶血。在一些實(shí)施方案中，向受試者施用如本發(fā)明所述的藥物組合物不會(huì)導(dǎo)致胃腸道毒性。

49、在一些實(shí)施方案中，用于靜脈給藥的任何水性制劑或組合物的ph可具有低于約8.0的ph(例如，約8.0、約7.5、約7.0、約6.5、約6.0、約5.5、約5.0、約4.5、約4.0或約4.0以下)。在一些實(shí)施方案中，ph可高于8.0(例如，約8.5、約9.0、約9.5、約10.0、或高于約10.0)。

50、不希望受理論束縛，與其他器官相比，口服布林西多福韋給藥可導(dǎo)致在腸中顯著更高的暴露；這種更高的暴露可導(dǎo)致口服布林西多福韋后的胃腸道毒性。如本文所述，靜脈給藥布林西多福韋可以防止腸道(例如，腸)過(guò)度暴露于布林西多福韋(例如，與口服bcv相比)，改善胃腸道(gi)耐受性和降低gi毒性。在一些實(shí)施方案中，即使在比使用口服給藥所需的劑量更低的劑量下，iv給藥布林西多福韋可以提供與血漿和器官例如肝、腎和小腸相當(dāng)?shù)?例如，與口服給藥相比)藥物暴露。

51、在一些實(shí)施方案中，靜脈布林西多福韋可將藥物遞送至其他給藥途徑(例如，口服劑量)難以達(dá)到的器官(例如，腦)。在一些實(shí)施方案中，靜脈布林西多福韋暴露于較高的cns可治療腦中的病毒感染(例如，新生兒和成人中的皰疹性腦炎；hhv-6腦炎；移植受者中的jc病毒/pml或患有多發(fā)性硬化的患者)。

52、靜脈布林西多福韋可以避免口服給藥bcv可觀察到的gi副作用，并提供治療dna病毒的機(jī)會(huì)(例如，在經(jīng)歷與口服給藥bcv相關(guān)的gi副作用的患者中)。例如，像口服給藥布林西多福韋一樣，靜脈給藥布林西多福韋可以用作具有有限毒性的廣譜抗病毒劑(例如，基本上沒(méi)有血紅素毒性，并且沒(méi)有腎毒性)，并且可以有效地治療例如腺病毒和天花。另外，靜脈給藥布林西多福韋可用于治療和預(yù)防例如巨細(xì)胞病毒、腺病毒和bk或jc病毒。例如，可以在造血細(xì)胞移植患者中治療這些疾病。

53、附加的特征和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的，并且在下面的發(fā)明詳述中闡述。