本申請屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，本申請?zhí)峁┝巳廪⑽逦锻柙谥苽錅p輕蒽環(huán)類化療藥腫瘤分子靶向藥物相關(guān)心臟毒性的藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、根據(jù)最新數(shù)據(jù)，2022年全球乳腺癌的新發(fā)病例數(shù)接近230萬例，死亡病例約為67萬例，在女性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率均排名第一；根據(jù)2022年國家癌癥中心的最新統(tǒng)計，中國乳腺癌新發(fā)病例數(shù)是35.72萬例，在女性癌癥中僅次于肺癌，占比為15.6％。其中大約20-30％的乳腺癌患者h(yuǎn)er2呈過表達(dá)，通常與不良預(yù)后有關(guān)。蒽環(huán)類藥物是乳腺癌輔助化療的基石藥物，可明顯改善乳腺癌患者的生存。曲妥珠單抗是第一個針對her2的人源化單克隆抗體，是her2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療藥物。多項研究表明，在輔助化療的基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗可以大大提高乳腺癌患者的無病生存期和總生存率。

2、然而，蒽環(huán)類藥物與曲妥珠單抗均會引起嚴(yán)重心臟毒性。多項大型臨床研究表明，當(dāng)兩藥聯(lián)合或序貫使用時，心血管毒副作用發(fā)生率進(jìn)一步升高，可高達(dá)25％。目前，抗腫瘤藥物相關(guān)心臟毒性已經(jīng)成為阻礙臨床安全用藥的重要難題。在治療方面，僅有右雷佐生單藥是經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的心臟保護(hù)劑，但由于繼發(fā)性惡性腫瘤和骨髓增生異常綜合征的出現(xiàn)，其臨床使用受到限制。因此，尋找更為有效的心臟保護(hù)劑對抗腫瘤藥物安全用藥具有重要意義。

3、肉蔻五味丸，出自《蒙醫(yī)成方集》，收載于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)：蒙藥》。由肉豆蔻、土木香、木香、廣棗和蓽茇五味藥材組成。研究表明，肉豆蔻具有抗心律失常、抗氧化等作用，廣棗具有清心熱、強(qiáng)心，寧心的作用等，對心刺痛、心悸等心臟疾病具有較好的療效。根據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典》記載，廣棗行氣活血、養(yǎng)心安神，可用于治療缺血性心臟病(ihd)臨床癥狀。多項研究均表明肉蔻五味丸在治療多種心臟疾病中發(fā)揮著重要價值，如其可用于治療心律失常，并對心肌梗死具有保護(hù)作用。然而，關(guān)于肉蔻五味丸在蒽環(huán)類化療藥/腫瘤分子靶向藥物相關(guān)心臟毒性的有效性目前尚無研究報道。

4、因此，肉蔻五味丸用途的開發(fā)，不僅可以增加其新的適應(yīng)證，拓寬用途，還有利于提升醫(yī)療質(zhì)量，具有廣闊的市場前景。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、一方面，本申請?zhí)峁┝巳廪⑽逦锻柙谥苽錅p輕蒽環(huán)類化療藥腫瘤分子靶向藥物相關(guān)心臟毒性的藥物的應(yīng)用。

2、進(jìn)一步地，所述蒽環(huán)類化療藥腫瘤分子靶向藥物為多柔比星和曲妥珠單抗。

3、進(jìn)一步地，所述心臟毒性包括左心室射血分?jǐn)?shù)和左心室縮短分?jǐn)?shù)降低，左心室收縮末期容積和左心室收縮末期內(nèi)徑升高，血清中ctni、bnp水平升高以及心臟組織病理學(xué)損傷。

4、進(jìn)一步地，所述藥物具有以下一項或多項功能：

5、(1)升高左心室射血分?jǐn)?shù)和左心室縮短分?jǐn)?shù)；

6、(2)降低左心室收縮末期容積和左心室收縮末期內(nèi)徑升高；

7、(4)降低血清中ctni、bnp水平；

8、(3)改善心臟組織病理學(xué)損傷。

9、一方面，本申請?zhí)峁┝巳廪⑽逦锻柙谥苽錅p輕蒽環(huán)類化療藥腫瘤分子靶向藥物導(dǎo)致的腸道微生物失調(diào)的藥物的應(yīng)用。

10、進(jìn)一步地，所述蒽環(huán)類化療藥腫瘤分子靶向藥物為多柔比星和曲妥珠單抗。

11、進(jìn)一步地，所述腸道微生物失調(diào)包括厚壁菌門豐度與放線菌門的豐度增加；大鼠乳桿菌科、毛螺菌科、norank_o_clostridia_ucg-014、普雷沃氏菌科的豐度降低；雙歧桿菌科與梭菌科的豐度增加；norank_f_muribaculaceae、雙歧桿菌屬、clostridium_sensu_stricto_1、糞桿菌屬的豐度增加；orank_f_norank_o_clostridia_ucg-014、norank_f_norank_o_rf39與lachnospiraceae_nk4a136_group豐度降低。

12、進(jìn)一步地，所述藥物具有以下一項或多項功能：

13、(1)降低厚壁菌門豐度與放線菌門的豐度；

14、(2)增加大鼠乳桿菌科、毛螺菌科、norank_o_clostridia_ucg-014、普雷沃氏菌科的豐度；

15、(3)降低雙歧桿菌科與梭菌科的豐度；

16、(4)降低norank_f_muribaculaceae、雙歧桿菌屬、clostridium_sensu_stricto_1、糞桿菌屬的豐度；

17、(5)增加norank_f_norank_o_clostridia_ucg-014、norank_f_norank_o_rf39與lachnospiraceae_nk4a136_group的豐度。

18、一方面，本申請?zhí)峁┝巳廪⑽逦锻柙谥苽錅p輕蒽環(huán)類化療藥腫瘤分子靶向藥物導(dǎo)致的代謝紊亂的藥物的應(yīng)用。

19、進(jìn)一步地，所述蒽環(huán)類化療藥腫瘤分子靶向藥物為多柔比星和曲妥珠單抗。

20、進(jìn)一步地，所述藥物調(diào)控色氨酸代謝物水平。

21、進(jìn)一步地，所述藥物為口服。

22、進(jìn)一步地，所述藥物中包括藥學(xué)上可接受的輔料。

23、本申請中所述的肉蔻五味丸由肉豆蔻、土木香、木香、廣棗和蓽茇制備而成，在符合蒙藥相關(guān)常識和國家標(biāo)準(zhǔn)的情況下，由于生產(chǎn)商和對組方理解的差異，成分的配比和輔料可能有變化。

24、本申請的技術(shù)方案優(yōu)選用于乳腺癌患者，其他使用蒽環(huán)類化療藥和腫瘤分子靶向藥物，如多柔比星和曲妥珠單抗也可應(yīng)用。

25、肉蔻五味丸為蒙醫(yī)治療“赫依”的核心藥物，用于心“赫依”病、心刺痛、譫語、昏厥、心慌等，研究發(fā)現(xiàn)肉蔻五味丸對多柔比星/曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性也具有較好的改善作用，且能恢復(fù)腸道菌群平衡，改善腸道代謝，對接受多柔比星和曲妥珠單抗序貫療法后腸道菌群紊亂的乳腺癌患者效果尤佳。

26、肉蔻五味丸在改善多柔比星/曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性的優(yōu)點，具體如下：

27、肉蔻五味丸對多柔比星/曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性具有明顯的改善作用，充分體現(xiàn)了中藥有效成分治療優(yōu)勢，為防治多柔比星和曲妥珠單抗序貫療法相關(guān)心臟毒性提供了一個有效策略。

28、肉蔻五味丸對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用：多柔比星和曲妥珠單抗序貫療法擾亂體內(nèi)菌群平衡，而肉蔻五味丸在改善體內(nèi)有益菌群組成、恢復(fù)菌群平衡方面具有明顯的優(yōu)勢。

29、肉蔻五味丸對機(jī)體代謝的調(diào)節(jié)作用：多柔比星和曲妥珠單抗序貫療法可以擾亂體內(nèi)代謝平衡，而肉蔻五味丸在改善體內(nèi)代謝平衡方面具有明顯的優(yōu)勢。

技術(shù)特征：

1.肉蔻五味丸在制備減輕蒽環(huán)類化療藥腫瘤分子靶向藥物相關(guān)心臟毒性的藥物的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述蒽環(huán)類化療藥腫瘤分子靶向藥物為多柔比星和曲妥珠單抗。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述心臟毒性包括左心室射血分?jǐn)?shù)和左心室縮短分?jǐn)?shù)降低，左心室收縮末期容積和左心室收縮末期內(nèi)徑升高，血清中ctni、bnp水平升高以及心臟組織病理學(xué)損傷。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中，所述藥物具有以下一項或多項功能：

5.肉蔻五味丸在制備減輕蒽環(huán)類化療藥腫瘤分子靶向藥物導(dǎo)致的腸道微生物失調(diào)的藥物的應(yīng)用。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中所述輕蒽環(huán)類化療藥腫瘤分子靶向藥物為多柔比星和曲妥珠單抗。

7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的應(yīng)用，其中所述腸道微生物失調(diào)包括厚壁菌門豐度與放線菌門的豐度增加；大鼠乳桿菌科、毛螺菌科、norank_o_clostridia_ucg-014、普雷沃氏菌科的豐度降低；雙歧桿菌科與梭菌科的豐度增加；norank_f_muribaculaceae、雙歧桿菌屬、clostridium_sensu_stricto_1、糞桿菌屬的豐度增加；orank_f_norank_o_clostridia_ucg-014、norank_f_norank_o_rf39與lachnospiraceae_nk4a136_group豐度降低。

8.根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項所述的應(yīng)用，其中所述藥物具有以下一項或多項功能：

9.肉蔻五味丸在制備減輕蒽環(huán)類化療藥腫瘤分子靶向藥物導(dǎo)致的代謝紊亂的藥物的應(yīng)用。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述蒽環(huán)類化療藥腫瘤分子靶向藥物為多柔比星和曲妥珠單抗。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所述藥物調(diào)控色氨酸代謝物水平。

12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項所述的應(yīng)用，其中所述藥物為口服。

13.根據(jù)權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，其中所述藥物中包括藥學(xué)上可接受的輔料。

14.根據(jù)權(quán)利要求1-13所述的應(yīng)用，其中肉蔻五味丸由肉豆蔻、土木香、木香、廣棗和蓽茇制備而成。

15.根據(jù)權(quán)利要求1-14所述的應(yīng)用，其中所述蒽環(huán)類化療藥腫瘤分子靶向藥物為抗乳腺癌藥物。

技術(shù)總結(jié)
本申請?zhí)峁┝溯飙h(huán)類化療藥腫瘤分子靶向藥物，肉蔻五味丸對多柔比星/曲妥珠單抗相關(guān)心臟毒性有顯著的改善作用，且能恢復(fù)腸道菌群平衡，改善腸道代謝。

技術(shù)研發(fā)人員：李國輝,李春雨,曹波,林蒙蒙,徐靜
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/11/18