本發(fā)明涉及臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)，特別是涉及一種cdk4/6抑制劑對(duì)晚期乳腺癌療效評(píng)分系統(tǒng)及評(píng)分機(jī)制構(gòu)建方法的技術(shù)。

背景技術(shù)：

1、激素受體陽性乳腺癌亞型約占所有乳腺癌病例的70％。幾十年來，內(nèi)分泌治療已成為這一人群的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。然而，大約20％的激素受體陽性患者在接受輔助治療10年后仍會(huì)對(duì)芳香化酶抑制劑(ai)或他莫昔芬出現(xiàn)原發(fā)性或獲得性耐藥，解決內(nèi)分泌耐藥并改善其生存結(jié)局是目前治療的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cdks)是細(xì)胞周期進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在g1期到s期，cdk4/6抑制劑通過抑制cdk4和cdk6阻斷rb蛋白磷酸化，使得下游e2f轉(zhuǎn)錄因子無法與rb蛋白解離，從而無法啟動(dòng)下游基因轉(zhuǎn)錄，阻止細(xì)胞周期通過r限制點(diǎn)從g1期進(jìn)入s期，從而使細(xì)胞周期停滯無法繼續(xù)增殖。cdk4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療是治療激素受體陽性、人表皮生長因子受體2(her2)陰性晚期乳腺癌患者(abc)的一線方案。paloma系列研究和monarch系列研究分別證實(shí)了cdk4/6抑制劑哌柏西利和阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療在激素受體陽性、her2陰性abc患者中相比單純內(nèi)分泌治療可以顯著改善無進(jìn)展生存期。然而如何精準(zhǔn)篩選cdk4/6抑制劑的潛在獲益人群目前尚未明確。

2、目前cdk4/6抑制劑療效相關(guān)的臨床病理因素在不同研究中結(jié)果較為一致，但其生物標(biāo)志物研究數(shù)據(jù)仍存在一定異質(zhì)性。paloma-3研究中，mrna表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白e1(cyclin?e1)的表達(dá)與哌柏西利聯(lián)合氟維司群的耐藥以及哌柏西利治療后的抗增殖作用降低有關(guān)。paloma-2研究中，mrna表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)pd-l1低表達(dá)與哌柏西利獲益有關(guān)，而生長因子通路(例如fgfr2和erbb3)激活的腫瘤接受哌柏西利治療后獲益顯著。然而，有研究在59例接受過cdk4/6抑制劑治療患者的腫瘤組織中通過全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)akt1、ras、aurka、ccne2、erbb2、fgfr2的激活和雌激素受體的缺失可能與cdk4/6抑制劑耐藥機(jī)制有關(guān)。另一方面，基因測(cè)序的普及性低于液體活檢，因此仍需更多研究進(jìn)一步探索液體活檢中生物標(biāo)志物的療效預(yù)測(cè)價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種能對(duì)使用cdk4/6抑制劑患者的療效進(jìn)行評(píng)分，有利于精準(zhǔn)篩選cdk4/6抑制劑的潛在獲益人群，并提供cdk4/6抑制劑對(duì)晚期乳腺癌療效評(píng)分系統(tǒng)及評(píng)分機(jī)制構(gòu)建方法。

2、為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所提供的一種基于紅細(xì)胞的cdk4/6抑制劑對(duì)晚期乳腺癌療效評(píng)分系統(tǒng)，包括：

3、數(shù)據(jù)處理模塊，用于接收血液樣本檢測(cè)數(shù)據(jù)，并根據(jù)血液樣本檢測(cè)數(shù)據(jù)計(jì)算出血液樣本中的中性粒細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值、單核細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值和血小板絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值；

4、數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)模塊，內(nèi)置有cdk4/6抑制劑療效預(yù)測(cè)評(píng)分機(jī)制，并且在數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)模塊中設(shè)置有一個(gè)初值為0的療效評(píng)分值y，數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)模塊用于接收數(shù)據(jù)處理模塊的計(jì)算結(jié)果，并利用內(nèi)置的cdk4/6抑制劑療效預(yù)測(cè)評(píng)分機(jī)制及數(shù)據(jù)處理模塊的計(jì)算結(jié)果，計(jì)算出血液樣本提供者的療效評(píng)分值y；

5、所述cdk4/6抑制劑療效預(yù)測(cè)評(píng)分機(jī)制為：

6、如果中性粒細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值大于0.96，則令y值增加1；

7、如果淋巴細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值小于等于0.24，則令y值增加1；

8、如果單核細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值大于0.15，則令y值增加1；

9、如果血小板絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值大于57.82，則令y值增加1；

10、療效評(píng)分值y越高，則表明血液樣本提供者預(yù)后不良程度越嚴(yán)重。

11、本發(fā)明提供的一種基于紅細(xì)胞的cdk4/6抑制劑對(duì)晚期乳腺癌療效評(píng)分機(jī)制構(gòu)建方法，其特征在于，具體步驟如下：

12、1)獲取多個(gè)使用了cdk4/6抑制劑的晚期乳腺癌患者血液樣本的樣本數(shù)據(jù)；

13、所述樣本數(shù)據(jù)包括患者的基線臨床病理特征和免疫炎癥參數(shù)，所述免疫炎癥參數(shù)包括紅細(xì)胞絕對(duì)值、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、單核細(xì)胞絕對(duì)值、血小板絕對(duì)值；

14、2)將中性粒細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值、單核細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值、血小板絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值定義為紅細(xì)胞免疫炎癥參考值；

15、將患者從第一次服用cdk4/6抑制劑至首次出現(xiàn)影像學(xué)證實(shí)的疾病進(jìn)展的時(shí)間，或者患者從第一次服用cdk4/6抑制劑至死亡的時(shí)間，定義為無進(jìn)展生存期；

16、將患者樣本數(shù)據(jù)中，各個(gè)患者的紅細(xì)胞免疫炎癥參考值及無進(jìn)展生存期的時(shí)長輸入到maxstat算法模型，利用maxstat算法計(jì)算出各個(gè)紅細(xì)胞免疫炎癥評(píng)分值的界值；

17、3)將各個(gè)紅細(xì)胞免疫炎癥參考值中，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值的界值定義為界值a，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值的界值定義為界值b，單核細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值的界值定義為界值c，血小板絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值的界值定義為界值d；

18、設(shè)置一個(gè)初值為0的療效評(píng)分值y，構(gòu)建cdk4/6抑制劑療效預(yù)測(cè)評(píng)分機(jī)制，具體評(píng)分機(jī)制為：

19、如果中性粒細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值大于界值a，則令y值增加1；

20、如果淋巴細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值小于等于界值b，則令y值增加1；

21、如果單核細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值大于界值c，則令y值增加1；

22、如果血小板絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值大于界值d，則令y值增加1；

23、將療效評(píng)分值y的值，定義為血液樣本提供者預(yù)后不良程度的等級(jí)，預(yù)后不良程度的等級(jí)越高，則表明血液樣本提供者預(yù)后不良程度越嚴(yán)重。

24、進(jìn)一步的，界值a的值為0.96，界值b的值為0.24，界值c的值為0.15，界值d的值為57.82。

25、本發(fā)明提供的基于紅細(xì)胞的cdk4/6抑制劑對(duì)晚期乳腺癌療效預(yù)測(cè)系統(tǒng)，采用中性粒細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值、單核細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值、血小板絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值作為紅細(xì)胞免疫炎癥參考值，使其成為反映個(gè)體免疫相對(duì)水平的新的生物標(biāo)志物，對(duì)使用cdk4/6抑制劑患者的療效進(jìn)行評(píng)分，有利于精準(zhǔn)篩選cdk4/6抑制劑的潛在獲益人群。

技術(shù)特征：

1.一種基于紅細(xì)胞的cdk4/6抑制劑對(duì)晚期乳腺癌療效評(píng)分系統(tǒng)，其特征在于，包括：

2.一種基于紅細(xì)胞的cdk4/6抑制劑對(duì)晚期乳腺癌療效評(píng)分機(jī)制構(gòu)建方法，其特征在于，具體步驟如下：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的基于紅細(xì)胞的cdk4/6抑制劑對(duì)晚期乳腺癌療效評(píng)分機(jī)制構(gòu)建方法，其特征在于：界值a的值為0.96，界值b的值為0.24，界值c的值為0.15，界值d的值為57.82。

技術(shù)總結(jié)
一種CDK4/6抑制劑對(duì)晚期乳腺癌療效評(píng)分系統(tǒng)及評(píng)分機(jī)制構(gòu)建方法，涉及臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。該系統(tǒng)通過中性粒細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值、單核細(xì)胞絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值、血小板絕對(duì)值與紅細(xì)胞絕對(duì)值的比值及CDK4/6抑制劑療效預(yù)測(cè)評(píng)分機(jī)制，計(jì)算出血液樣本提供者的療效評(píng)分值，根據(jù)療效評(píng)分值，確定血液樣本提供者預(yù)后不良程度的等級(jí)。

技術(shù)研發(fā)人員：陸勁松,殷文瑾,王耀輝,馬嘉憶
受保護(hù)的技術(shù)使用者：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/11/18