發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及組織靶向化合物。具體而言，本發(fā)明涉及包含對(duì)前列腺特異性膜抗原(psma)具有結(jié)合親和力的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段的組織靶向化合物。此外，本發(fā)明涉及組合，優(yōu)選包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的藥物組合。所述組織靶向化合物和/或組合可用于診斷和/或治療，優(yōu)選用于治療，更優(yōu)選用于治療過度增殖性疾病，例如癌癥。此外，本發(fā)明涉及所述組織靶向化合物的制備方法及其在診斷和/或治療疾病中的用途，優(yōu)選在治療疾病、特別是治療過度增殖性疾病、特別是治療癌癥中的用途。

背景技術(shù)：

0、發(fā)明背景

1、在哺乳動(dòng)物受試者中，特異性細(xì)胞殺傷對(duì)于成功治療各種疾病可能是必要的。其常用實(shí)例為惡性疾病如肉瘤和癌的治療中。然而，某些細(xì)胞類型的選擇性消除還可在治療其他疾病(特別是增生性和腫瘤性疾病)中起關(guān)鍵作用。

2、目前，選擇性治療的最常見的方法為手術(shù)和外束照射。然而，靶向放射性核素療法是一個(gè)有前景和正在發(fā)展的領(lǐng)域，其具有特異性針對(duì)與疾病有關(guān)的細(xì)胞類型遞送高細(xì)胞毒性輻射的潛力。目前授權(quán)用于人體中的放射性藥物的最常見形式使用發(fā)射β和/或發(fā)射γ的放射性核素。然而，由于發(fā)射α的放射性核素具有更有效的細(xì)胞殺傷力，人們對(duì)在治療中使用發(fā)射α的放射性核素有一些興趣。

3、在生理環(huán)境中常用的α發(fā)射體的輻射范圍通常小于100微米，相當(dāng)于只有幾個(gè)細(xì)胞直徑。這使得這些源很好地適用于治療腫瘤，包括微轉(zhuǎn)移瘤，因?yàn)樗鼈兙哂械竭_(dá)腫瘤內(nèi)的相鄰細(xì)胞的范圍，但是如果它們具有良好的靶向性，則很少的輻射能量將穿過靶細(xì)胞。因此，不需要靶向每個(gè)細(xì)胞，但是可將對(duì)周圍健康組織的損傷最小化(參見feinendegen等人,radiat?res?148：195-201(1997))。相反，β粒子在水中具有1mm以上的范圍(參見wilbur,antibody?immunocon.radiopharm.4：85-96(1991))。

4、與β粒子、γ射線和x-射線攜帶的能量相比，α粒子輻射的能量高，通常為5-8mev，或?yàn)棣铝Ｗ拥哪芰康?至10倍并且為γ射線的能量的20倍以上。因此，在非常短距離上的大量能量的這種沉積使α-輻射與γ和β輻射相比具有特別高的線性能量轉(zhuǎn)移(let)、高的相對(duì)生物功效(rbe)和低的氧增強(qiáng)比(oer)(參見hall,"radiobiology?for?the?radiologist",第五版,lippincott?williams&wilkins,philadelphia?pa,usa,2000)。這解釋了發(fā)射α放射性核素的特殊細(xì)胞毒性，也對(duì)此類同位素的生物靶向性以及對(duì)發(fā)射α放射性核素分布的控制和研究水平提出了嚴(yán)格的要求，以避免不可接受的副作用。

5、目前，在放射免疫治療中的應(yīng)用主要集中在211at、213bi和225ac上，這三種核素已在臨床免疫治療試驗(yàn)中進(jìn)行了探索。然而，盡管使用放射性核素的大環(huán)絡(luò)合物進(jìn)行靶向放射治療已有一段時(shí)間，但目前使用的化合物通常采用大環(huán)螯合劑dota(2,2′,2″,2″′-(1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四基)四乙酸)，這些化合物缺乏穩(wěn)定性，導(dǎo)致放射性核素從螯合大環(huán)中解離，從而導(dǎo)致對(duì)靶組織的選擇性和活性降低，對(duì)非靶組織的毒性增加。

6、例如，據(jù)報(bào)道在臨床前研究中，使用dota抗體螯合劑偶聯(lián)物(acc)的一步放射性標(biāo)記程序，螯合劑與抗原(car)比率高達(dá)10(william?f.maguire,michael?r.mcdevitt,peterm.smith-jones,david?a.scheinberg.“efficient?one-step?radiolabeling?ofmonoclonal?antibodies?to?high?specific?activity?with錒-225for?alpha-particleradioimmunotherapy?of?cancer”,j.nucl.med.2014；55(9)：1492–1498)。然而，在37℃下標(biāo)記2小時(shí)后，未實(shí)現(xiàn)定量標(biāo)記，隨后需要進(jìn)行純化步驟以去除未標(biāo)記的ac-225。這與本發(fā)明的組織靶向化合物形成對(duì)比，其中ac-225可以在室溫下一小時(shí)后定量螯合，從而形成具有明顯較低car比率(<1)的絡(luò)合物。

7、雖然使用較大的大環(huán)化合物可以使更大尺寸的放射性核素的絡(luò)合更加穩(wěn)定，需要開發(fā)具有改進(jìn)的穩(wěn)定性、選擇性和功效的靶向化合物，特別是在癌癥等過度增殖性疾病領(lǐng)域。對(duì)于某些類型的癌癥，尤其是前列腺癌，患者最初對(duì)治療有反應(yīng)，但最終會(huì)產(chǎn)生耐藥性(swami?u,mcfarland?tr,nussenzveig?r,agarwal?n.advanced?prostate?cancer：treatment?advances?and?future?directions.trends?cancer?2020；6(8)：702-15doi10.1016/j.trecan.2020.04.010)。因此，需要能夠選擇性靶向惡性疾病中特定細(xì)胞和細(xì)胞類型的新藥物，這些藥物非常有效，并能減少、減輕和/或避免耐藥性的流行。特別是，需要提供新的治療劑來治療癌癥，尤其是前列腺癌，前列腺癌是男性中最常見的癌癥(mattiuzzi?c,lippi?g.current?cancer?epidemiology.j?epidemiol?glob?health2019；9(4)：217-22doi10.2991/jegh.k.191008.001)。folh1(葉酸水解酶1)基因編碼的前列腺特異性膜抗原(psma)在前列腺癌細(xì)胞中高度表達(dá)，使其成為放射治療的合適靶點(diǎn)。

8、令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的式(i)的組織靶向化合物和包含式(i)的組織靶向化合物和其它藥劑的組合在穩(wěn)定性、活性、功效和選擇性方面表現(xiàn)出有利的性質(zhì)。具體而言，本發(fā)明的式(i)的組織靶向化合物在低螯合劑與抗原(car)比率和高單體純度下表現(xiàn)出較高的免疫反應(yīng)分?jǐn)?shù)(irf)值，從而導(dǎo)致對(duì)psma具有親和力的放射性核素標(biāo)記化合物的分?jǐn)?shù)更高。此外，本發(fā)明的式(i)的組織靶向化合物在體內(nèi)表現(xiàn)出良好的生物分布和在肝臟中的低積累，這是放射性核素與螯合部分的解離減少并因此穩(wěn)定性增加的標(biāo)志。與文獻(xiàn)中先前報(bào)道的實(shí)例相反，本發(fā)明的式(i)的組織靶向化合物可以在非常溫和的條件下和較低的溫度(即室溫)下用放射性核素標(biāo)記，從而減少抗體變性和最終產(chǎn)品中非psma結(jié)合部分的量。因此，本發(fā)明的式(i)的組織靶向化合物顯示出更好的腫瘤與肝臟的比例，因此可以更有效和選擇性地治療疾病，減少對(duì)非靶組織的損傷，同時(shí)保持對(duì)靶組織中癌細(xì)胞的高效力。與一種或多種其他藥劑組合使用時(shí)，可以獲得比單獨(dú)使用任一化合物時(shí)更大的治療效果。

9、在放射性藥物領(lǐng)域，越來越需要提供含放射性核素的化合物和/或包含含放射性核素的化合物的組合，它們?cè)谧銐蜷L的時(shí)間內(nèi)是穩(wěn)定的，從而允許它們?cè)谳斔徒o給藥醫(yī)生和患者時(shí)不會(huì)遭受放射性藥物降解，例如，通過從螯合劑中解離放射性核素。從物流角度來看，增加含放射性核素的化合物和/或包含含放射性核素的化合物的組合中的放射性藥物的穩(wěn)定性是特別可取的，因?yàn)檫@將允許在國家和/或大陸之間可靠地輸送含放射性藥物的藥物產(chǎn)品。--+期望獲得含放射性核素的化合物和/或包含含放射性核素的化合物的組合，其至少在48小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定，優(yōu)選在96小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定，和/或其單體含量在至少48小時(shí)內(nèi)至少為85％，優(yōu)選在至少48小時(shí)內(nèi)至少為90％。本發(fā)明通過提供組織靶向的式(i)化合物以及包含組織靶向的式(i)化合物和其他藥劑的組合來解決這些問題。

10、尤其是包含式(i)的組織靶向化合物和本發(fā)明的另一種藥劑的組合將起到以下作用：

11、(1)與單獨(dú)施用任一藥劑相比，在減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤方面產(chǎn)生更好的功效，

12、(2)提供較少量的所施用的靶向化合物和/或化療藥物的施用，

13、(3)提供患者耐受性良好的化療治療，其與單藥劑化療和某些其他組合療法相比，有害的藥理學(xué)并發(fā)癥更少，

14、(4)提供治療哺乳動(dòng)物(特別是人類)中的更廣泛的不同類型癌癥，

15、(5)提供接受治療的患者的更高的反應(yīng)率，

16、(6)與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，為治療患者提供更長的生存時(shí)間，

17、(7)提供更長的時(shí)間直到腫瘤進(jìn)展，和/或

18、(8)與已知的其他癌癥藥物組合產(chǎn)生抑制作用的情況相比，其療效和耐受性結(jié)果至少與單獨(dú)使用的藥物一樣好。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

2、

3、其中[ab]是對(duì)前列腺特異性膜抗原(psma)具有結(jié)合親和力的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段。

4、定義

5、本說明書中使用的術(shù)語“包含”包括“由……組成”。

6、如果本文中任何條款被稱為“如本文所述”，則意味著它可能在本文的任何地方被提及。

7、在本發(fā)明的上下文中，“組織靶向”在此用于表示所討論的物質(zhì)(即組織靶向化合物、組織靶向錒絡(luò)合物和/或組織靶向部分，特別是當(dāng)其為本文所述的組織靶向絡(luò)合物的形式時(shí))，用于優(yōu)先定位自身(特別是定位任何共軛錒絡(luò)合物)到至少一個(gè)需要其存在(例如傳遞放射性衰變)的組織部位。因此，與不具有靶向部分的等效絡(luò)合物的濃度相比，組織靶向化合物、絡(luò)合物、基團(tuán)或部分在施用于受試者后，用于提供對(duì)受試者體內(nèi)至少一個(gè)所需部位的更大定位。在本案中，靶向部分將優(yōu)先選擇與癌細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞表面受體或與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的其他受體特異性結(jié)合。

8、在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“psma”是指由folh1(葉酸水解酶1)基因(geneid：2346)編碼的前列腺特異性膜抗原。

9、在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語tlx592和j592可以互換使用，指的是相同的單克隆抗體，即由telix?pharmaceuticals開發(fā)的對(duì)抗原psma具有結(jié)合親和力的單克隆抗體(抗psma抗體)，其已在例如wo2021/000018中描述。

10、tlx592(或j592)包含根據(jù)seq?id?no.19的重鏈序列和根據(jù)seq?id?no.20的輕鏈序列。

11、進(jìn)一步地，tlx592(或j592)至少包含如seq?id?no.21、seq?id?no.22和seq?idno.23所示的三條cdr重鏈序列以及如seq?id?no.24、seq?id?no.25和seq?id?no.26所示的三條cdr輕鏈序列：

12、tlx592?cdr重鏈序列

13、seq?id?no.21：eytih

14、seq?id?no.22：n?inpnnggtty?nqkfed

15、seq?id?no.23：gw?nfdy

16、tlx592?cdr輕鏈序列

17、seq?id?no.24：kasqdvg?tavd

18、seq?id?no.25：w?astrht

19、seq?id?no.26：qq?ynsyplt

20、本發(fā)明的式(i)化合物包含螯合部分，該螯合部分包含絡(luò)合的錒原子(ac)。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“ac”表示至少一種發(fā)射α射線的錒同位素的離子。優(yōu)選地，發(fā)射α射線的錒同位素為225ac。優(yōu)選地，至少一種發(fā)射α射線的錒同位素的離子為具有三個(gè)正電荷的225ac，即225ac3+。因此，在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“ac”優(yōu)選但不排他地表示225ac3+。

21、在本發(fā)明的式(i)化合物中，錒(ac)原子顯示為與大環(huán)的四個(gè)氧原子和兩個(gè)氮原子以及兩個(gè)羧酸根基團(tuán)絡(luò)合。雖然這是錒原子的假定絡(luò)合模式，但該描述包括所有可能和可想象的情況，其中一個(gè)或多個(gè)鍵不存在，例如錒原子不與大環(huán)的所有雜原子或羧酸根基團(tuán)結(jié)合等。

22、在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語irf是指免疫反應(yīng)級(jí)分，即標(biāo)記產(chǎn)品(即本發(fā)明的式(i)化合物)中能夠與靶標(biāo)(即psma)結(jié)合的級(jí)分。lindmo測(cè)定(lindmo?t.,等人(1984)“determination?of?the?immunoreactive?fraction?of?radiolabeled?monoclonalantibodies?by?linear?extrapolation?to?binding?at?infinite?antigen?excess.”j.immunol.methods.72,77–89)是評(píng)估免疫反應(yīng)部分最常用的方法。

23、在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語car是指螯合劑與抗原的比率，其是放射性標(biāo)記化合物(例如，本發(fā)明的式(i)化合物)的比活性的量度。

24、術(shù)語“多肽”和“蛋白質(zhì)”在本文中可互換使用，指氨基酸殘基的聚合物。這些術(shù)語適用于氨基酸聚合物，其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基是相應(yīng)天然氨基酸的人工化學(xué)模擬物，以及天然氨基酸聚合物和非天然氨基酸聚合物。除非另有說明，特定的多肽序列也隱含地涵蓋其保守修飾的變體。

25、本文中氨基酸可以用其公知的三字母符號(hào)或iupac-iub生物化學(xué)命名委員會(huì)推薦的單字母符號(hào)來表示。同樣，核苷酸可以用其公認(rèn)單字母代碼來表示。

26、本文所用的術(shù)語“抗體”意指免疫球蛋白分子，其包括但不限于全長抗體和單價(jià)抗體?！叭L抗體”優(yōu)選由四條多肽鏈組成，即兩條重鏈(h)和兩條輕鏈(l)，它們通常通過二硫鍵相互連接。每條重鏈由重鏈可變區(qū)(本文縮寫為vh)和重鏈恒定區(qū)組成。重鏈恒定區(qū)可以包含例如三個(gè)域ch1、ch2和ch3。每條輕鏈由輕鏈可變區(qū)(本文縮寫為vl)和輕鏈恒定區(qū)組成。輕鏈恒定區(qū)由一個(gè)域(cl)組成。vh和vl區(qū)可以進(jìn)一步細(xì)分為高變性區(qū)域，稱為互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)，散布著更保守的區(qū)域，稱為框架區(qū)(fr)。每個(gè)vh和vl通常由三個(gè)cdr和最多四個(gè)fr組成，從氨基末端到羧基末端排列，例如按以下順序：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。本文所用的“單價(jià)抗體”優(yōu)選由三條多肽鏈組成，即兩條重鏈(h)和一條輕鏈(l)，它們通常通過二硫鍵相互連接。一條重鏈由重鏈可變區(qū)(本文縮寫為vh)和重鏈恒定區(qū)組成。重鏈恒定區(qū)可以包含例如三個(gè)結(jié)構(gòu)域ch1、ch2和ch3。另一條重鏈僅由重鏈恒定區(qū)組成。輕鏈由輕鏈可變區(qū)(本文縮寫為vl)和輕鏈恒定區(qū)組成。輕鏈恒定區(qū)由一個(gè)結(jié)構(gòu)域(cl)組成。vh和vl區(qū)可進(jìn)一步細(xì)分為高變性區(qū)域，稱為互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)，散布著更保守的區(qū)域，稱為框架區(qū)(fr)。每個(gè)vh和vl通常由三個(gè)cdr和最多四個(gè)fr組成，從氨基末端排列到羧基末端，例如按以下順序排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。

27、如本文所用，術(shù)語“互補(bǔ)決定區(qū)”(cdr；例如，cdr1、cdr2和cdr3)是指抗體可變結(jié)構(gòu)域的氨基酸殘基，其存在對(duì)于抗原結(jié)合是必需的。每個(gè)可變結(jié)構(gòu)域通常具有三個(gè)cdr區(qū)域，分別標(biāo)識(shí)為cdr1、cdr2和cdr3。每個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)可包含來自kabat定義的“互補(bǔ)決定區(qū)”的氨基酸殘基(例如，輕鏈可變結(jié)構(gòu)域中的殘基24-34(l1)、50-56(l2)和89-97(l3)以及重鏈可變結(jié)構(gòu)域中的殘基31-35(h1)、50-65(h2)和95-102(h3)；(kabat等人,sequences?ofproteins?of?immunolological?interest,第5版，public?health?service,nationalinstitutes?of?health,bethesda,md.(1991))和/或來自“高變環(huán)”的那些殘基(例如輕鏈可變結(jié)構(gòu)域中的殘基26-32(l1)、50-52(l2)和91-96(l3)以及重鏈可變結(jié)構(gòu)域中的殘基26-32(h1)、53-55(h2)和96-101(h3)(chothia和lesk；j?mol?biol196：901-917(1987))。在某些情況下，互補(bǔ)決定區(qū)可以包括來自根據(jù)kabat定義的cdr區(qū)和高變環(huán)的氨基酸。

28、根據(jù)重鏈恒定區(qū)的氨基酸序列，完整抗體可歸入不同的“類別”。完整抗體主要有五類：iga、igd、ige、igg和igm，其中幾種可進(jìn)一步分為“亞類”(同種型)，例如igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2。本發(fā)明中使用的優(yōu)選免疫球蛋白類別是igg。

29、對(duì)應(yīng)于不同類別抗體的重鏈恒定區(qū)分別稱為[α]、[δ]、[ε]、[γ]和[μ]。不同類別免疫球蛋白的亞基結(jié)構(gòu)和三維構(gòu)型是眾所周知的。本文所用的抗體是常規(guī)已知的抗體及其功能片段。

30、抗體/免疫球蛋白的“功能片段”或“抗原結(jié)合抗體片段”在此定義為保留抗原結(jié)合區(qū)的抗體/免疫球蛋白片段(例如igg的可變區(qū))?？贵w的“抗原結(jié)合區(qū)”通常位于抗體的一個(gè)或多個(gè)高變區(qū)中，例如cdr1、-2和/或-3區(qū)；然而，可變“框架”區(qū)也可在抗原結(jié)合中發(fā)揮重要作用，例如通過為cdr提供支架。

31、本發(fā)明的“功能性片段”、“抗原結(jié)合抗體片段”或“抗體片段”包括但不限于fab、fab'、fab'-sh、f(ab')2和fv片段；雙抗體；單域抗體(dabs)、線性抗體；單鏈抗體分子(scfv)；以及由抗體片段形成的多特異性抗體，例如雙特異性和三特異性抗體(c.a.kborrebaeck,編輯(1995)antibody?engineering(breakthroughs?in?molecularbiology),oxford?university?press；r.kontermann&s.duebel,editors(2001)antibodyengineering(springer?laboratory?manual),springer?verlag)。除“多特異性”或“多功能”抗體之外的抗體應(yīng)理解為其每個(gè)結(jié)合部位均相同?？梢詫?duì)f(ab’)2或fab進(jìn)行設(shè)計(jì)，以盡量減少或完全消除ch1和cl結(jié)構(gòu)域之間發(fā)生的分子間二硫鍵相互作用。

32、本文中的術(shù)語“fc區(qū)”用于定義包含至少一部分恒定區(qū)的免疫球蛋白重鏈的c末端區(qū)域。該術(shù)語包括天然序列fc區(qū)和變體fc區(qū)。在一個(gè)實(shí)施方案中，人igg重鏈fc區(qū)從cys226或從pro230延伸到重鏈的羧基末端。然而，fc區(qū)的c末端賴氨酸(lys447)可能存在或不存在。除非本文另有說明，否則fc區(qū)或恒定區(qū)中氨基酸殘基的編號(hào)是根據(jù)eu編號(hào)系統(tǒng)(也稱為eu索引)進(jìn)行的，如kabat等人,sequences?of?proteins?of?immunological?interest,第5版,public?health?service,national?institutes?of?health,bethesda,md,1991中所述。

33、本發(fā)明考慮的抗體或抗原結(jié)合抗體片段的變體是其中保留了抗體或抗原結(jié)合抗體片段的結(jié)合活性的分子。

34、本發(fā)明考慮的“結(jié)合蛋白”例如是抗體模擬物，如affibodies、adnectins、anticalins、darpins、avimers、納米抗體(由gebauer?m.等人,curr.opinion?inchem.biol.2009；13：245-255；nuttall?s.d.等人,curr.opinion?in?pharmacology?2008；8：608-617綜述)。

35、在此，“人”抗體或其抗原結(jié)合片段被定義為非嵌合的(例如，非“人源化”)且不是來自(全部或部分)非人類物種的抗體或其抗原結(jié)合片段。人抗體或其抗原結(jié)合片段可以源自人類或可以是合成的人抗體。“合成的人抗體”在此被定義為具有全部或部分源自基于已知人抗體序列分析的合成序列的序列的抗體。人抗體序列或其片段的計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)可以通過例如分析人抗體或抗體片段序列數(shù)據(jù)庫并利用從中獲得的數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)多肽序列來實(shí)現(xiàn)。人抗體或其抗原結(jié)合片段的另一個(gè)實(shí)例是由從人類來源的抗體序列庫(例如，該庫基于取自人類天然來源的抗體)中分離的核酸編碼的抗體。人抗體的實(shí)例包括等人在nature?biotech.2000,18：853-856中描述的抗體。

36、“人源化抗體”或其人源化抗原結(jié)合片段在本文中定義為：(i)源自非人類來源(例如，具有異源免疫系統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因小鼠)，該抗體基于人類種系序列；(ii)其中非人抗體的框架區(qū)的氨基酸通過基因工程部分交換為人類氨基酸序列或(iii)cdr移植，其中可變結(jié)構(gòu)域的cdr來自非人類來源，而可變結(jié)構(gòu)域的一個(gè)或多個(gè)框架來自人類來源并且恒定結(jié)構(gòu)域(如果有)來自人類來源。

37、“嵌合抗體”或其抗原結(jié)合片段在本文中定義為其中可變結(jié)構(gòu)域源自非人類來源并且一些或所有恒定結(jié)構(gòu)域源自人類來源的抗體或其抗原結(jié)合片段。

38、本文所用的術(shù)語“單克隆抗體”是指從一組基本同質(zhì)的抗體中獲得的抗體，即組成該抗體群的單個(gè)抗體除了可能存在的少量突變(例如自然發(fā)生的突變)外，其余均相同。因此，術(shù)語“單克隆”表示該抗體不是離散抗體的混合物。與通常包含針對(duì)不同決定簇(表位)的不同抗體的多克隆抗體制劑相比，單克隆抗體制劑中的每個(gè)單克隆抗體針對(duì)抗原上的單個(gè)決定簇。除了特異性之外，單克隆抗體制劑的優(yōu)勢(shì)在于它們通常不受其他免疫球蛋白的污染。術(shù)語“單克隆”不應(yīng)被解釋為需要通過任何特定方法生成抗體。術(shù)語單克隆抗體具體包括嵌合抗體、人源化抗體和人抗體。

39、“分離的”抗體是指已鑒定并從表達(dá)該抗體的細(xì)胞成分中分離出來的抗體。細(xì)胞的污染成分是會(huì)干擾抗體診斷或治療用途的物質(zhì)，可能包括酶、激素和其他蛋白質(zhì)或非蛋白質(zhì)溶質(zhì)。

40、“分離的”核酸是指已從其天然環(huán)境成分中鑒定和分離的核酸。分離的核酸包括細(xì)胞中所含的核酸分子，這些細(xì)胞通常含有核酸分子，但該核酸分子存在于染色體外或染色體位置不同于其天然染色體位置。

41、如本文所用，抗體“特異性結(jié)合”、“特異于/針對(duì)”或“特異性識(shí)別”感興趣的抗原，例如腫瘤相關(guān)多肽抗原靶標(biāo)或抗原結(jié)合多肽靶標(biāo)(例如抗原結(jié)合抗體)，是指抗體以足夠的親和力結(jié)合抗原靶標(biāo)，使得該抗體可用作治療劑，用于靶向表達(dá)該抗原的細(xì)胞或組織，或以足夠的親和力結(jié)合抗原結(jié)合多肽靶標(biāo)的細(xì)胞或組織，使得該抗體可用作逆轉(zhuǎn)劑來中和該抗原結(jié)合多肽(例如抗原結(jié)合抗體)的治療活性，并且不會(huì)與其他蛋白質(zhì)發(fā)生顯著的交叉反應(yīng)，或不會(huì)與上述靶標(biāo)的直系同源物和變體(例如突變形式、剪接變體或蛋白水解截短形式)以外的蛋白質(zhì)發(fā)生顯著的交叉反應(yīng)。本文所用的術(shù)語“特異性識(shí)別”或“特異性結(jié)合”或“特異于/針對(duì)”特定多肽或特定多肽靶標(biāo)上的表位可由例如抗體或其抗原結(jié)合片段表現(xiàn)出對(duì)抗原的單價(jià)kd小于約10-4m、或者小于約10-5m、或者小于約10-6m、或者小于約10-7m、或者小于約10-8m、或者小于約10-9m、或者小于約10-10m、或者小于約10-11m、或者小于約10-12m或更小。如果抗體能夠區(qū)分抗原和一種或多種參考抗原，則該抗體“特異性結(jié)合”、“特異于/針對(duì)”或“特異性識(shí)別”該抗原。最一般的形式是，“特異性結(jié)合”、“特異性地結(jié)合至”、“特異于/針對(duì)”或“特異性識(shí)別”是指抗體區(qū)分目標(biāo)抗原和無關(guān)抗原的能力，例如根據(jù)下列方法之一確定。此類方法包括但不限于表面等離子體共振(spr)、western印跡、elisa、ria、ecl、irma測(cè)試和肽掃描。例如，可以進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)elisa測(cè)定。評(píng)分可以通過標(biāo)準(zhǔn)顯色進(jìn)行(例如，二抗與辣根過氧化物酶和四甲基聯(lián)苯胺與過氧化氫)。某些孔中的反應(yīng)通過光密度例如在450nm處進(jìn)行評(píng)分。典型的背景(＝陰性反應(yīng))可能是0.1od；典型的陽性反應(yīng)可能是1od。這意味著陽性/陰性的差異大于5倍、10倍、50倍，優(yōu)選大于100倍。通常，結(jié)合特異性的測(cè)定不是使用單一的參考抗原，而是使用一組約三到五種不相關(guān)的抗原，例如奶粉、bsa、轉(zhuǎn)鐵蛋白等。

42、“結(jié)合親和力”或“親和力”是指分子的單個(gè)結(jié)合部位與其結(jié)合配偶體(bindingpartner)之間非共價(jià)相互作用的總和的強(qiáng)度。除非另有說明，本文中使用的“結(jié)合親和力”是指內(nèi)在結(jié)合親和力，其反映結(jié)合對(duì)成員(例如抗體和抗原)之間的1:1相互作用。解離常數(shù)“kd”通常用于描述分子(例如抗體)與其結(jié)合配偶體(例如抗原)之間的親和力，即配體與特定蛋白質(zhì)的結(jié)合緊密程度。配體-蛋白質(zhì)親和力受兩種分子之間的非共價(jià)分子間相互作用的影響。親和力可以通過本領(lǐng)域已知的常用方法(包括本文所述的那些方法)來測(cè)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的“kd”或“kd值”通過使用表面等離子體共振測(cè)定法來測(cè)量，其中使用合適的裝置包括但不限于biacore儀器，例如biacore?t100、biacore?t200、biacore2000、biacore?4000、biacore?3000(ge?healthcare?biacore，inc.)或proteon?xpr36儀器(bio-rad?laboratories，inc.)。

43、“抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性”或“adcc”是指一種細(xì)胞毒性形式，其中分泌的免疫球蛋白結(jié)合到某些細(xì)胞毒性細(xì)胞(例如nk細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)上的fcγ受體(fcγr)上，使這些細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞能夠特異性地結(jié)合到抗原靶細(xì)胞上，隨后例如用細(xì)胞毒素殺死靶細(xì)胞。為了評(píng)估目標(biāo)抗體的adcc活性，可以進(jìn)行體外adcc測(cè)定，例如美國專利號(hào)5,500,362或5,821,337或美國專利號(hào)6,737,056(presta)中所述的測(cè)定。此類測(cè)定的有用效應(yīng)細(xì)胞包括pbmc和nk細(xì)胞。

44、“補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性”或“cdc”是指在補(bǔ)體存在下靶細(xì)胞的裂解。經(jīng)典補(bǔ)體途徑的激活是由補(bǔ)體系統(tǒng)的第一個(gè)成分(c1q)與抗體(適當(dāng)亞類)的結(jié)合引發(fā)的，這些抗體與其同源抗原結(jié)合。為了評(píng)估補(bǔ)體激活，可以進(jìn)行cdc測(cè)定，例如，如gazzano-santoro等人，j.immunol.methods?202：163(1996)中所述。具有改變的fc區(qū)氨基酸序列(具有變體fc區(qū)的多肽)和增加或減少的c1q結(jié)合的多肽變體描述于例如美國專利號(hào)6,194,551bl和wo1999/51642中。

45、相對(duì)于參考多核苷酸或多肽序列的“序列同一性百分比(％)”分別定義為在比對(duì)序列并在必要時(shí)引入間隙以實(shí)現(xiàn)最大序列同一性百分比之后，候選序列中核酸或氨基酸殘基分別與參考多核苷酸或多肽序列中核酸或氨基酸殘基相同的百分比。保守替換不被視為序列同一性的一部分。優(yōu)選無間隙比對(duì)。為確定氨基酸序列同一性百分比而進(jìn)行的比對(duì)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的各種方式實(shí)現(xiàn)，例如，使用可公開獲得的計(jì)算機(jī)軟件，例如blast、blast-2、align或megalign(dnastar)軟件。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定用于比對(duì)序列的適當(dāng)參數(shù)，包括在所比較序列的全長上實(shí)現(xiàn)最大比對(duì)所需的任何算法。

46、實(shí)質(zhì)的序列同一性/相似性可以理解為與完整序列具有至少80％的序列相似性/同一性，和/或與特定結(jié)合區(qū)域(例如，cdr區(qū)域)具有至少90％的序列相似性/同一性。優(yōu)選的序列相似性或更優(yōu)選的同一性可以至少為92％、95％、97％、98％或99％?？梢允褂猛箍敌谴髮W(xué)遺傳學(xué)計(jì)算機(jī)組版本10軟件包的“bestfit”程序來確定序列相似性和/或同一性。該程序使用smith和waterman的局部had算法，其默認(rèn)值為：缺口產(chǎn)生罰分(gap?creationpenalty)＝8、缺口延伸罰分(gap?extension?penalty)＝2、平均匹配＝2.912、平均錯(cuò)配＝2.003。

47、術(shù)語“多核苷酸”或“核酸”在本文中可互換使用，指任意長度的核苷酸鏈，并且包括dna和rna。核苷酸可以是脫氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修飾的核苷酸或堿基，和/或其類似物，或任何可被dna或rna聚合酶摻入鏈中的底物。多核苷酸可以包括修飾的核苷酸，例如甲基化核苷酸及其類似物。

48、“序列同源性”表示相同或代表保守氨基酸取代的氨基酸的百分比。

49、此外，編碼重鏈和/或輕鏈可變區(qū)的核酸序列可以轉(zhuǎn)化為例如編碼全長抗體鏈、fab片段或scfv的核酸序列。vl-或vh-編碼dna片段可以可操作地連接(使得由兩個(gè)dna片段編碼的氨基酸序列符合讀框)至編碼例如抗體恒定區(qū)或柔性連接子的另一個(gè)dna片段。人重鏈和輕鏈恒定區(qū)的序列是本領(lǐng)域已知的(參見例如kabat,e.a.,等人(1991)sequences?ofproteins?of?immunological?interest,第五版,u.s.department?of?health?and?humanservices,nih出版物編號(hào)91-3242)，并且包含這些區(qū)域的dna片段可以通過標(biāo)準(zhǔn)pcr擴(kuò)增獲得。

50、為了產(chǎn)生編碼scfv的多核苷酸序列，可將vh-和vl-編碼核酸與編碼柔性連接子的另一片段可操作地連接，以使vh和vl序列可被表達(dá)為連續(xù)的單鏈蛋白，vl和vh區(qū)通過柔性連接子連接(參見例如bird等人，(1988)science?242：423-426；huston等人(1988)proc.natl.acad.sci.usa?85：5879-5883；mccafferty等人，nature(1990)348：552-554)。

51、為了表達(dá)抗體、其抗原結(jié)合片段或其變體，可以使用標(biāo)準(zhǔn)的重組dna表達(dá)方法(參見，例如，goeddel；gene?expression?technology。methods?in?enzymology?185,academicpress,san?diego,calif.(1990))。例如，可將編碼所需多肽的dna插入表達(dá)載體，然后轉(zhuǎn)染到合適的宿主細(xì)胞中。合適的宿主細(xì)胞是原核和真核細(xì)胞。原核宿主細(xì)胞的實(shí)例是例如細(xì)菌，真核宿主細(xì)胞的實(shí)例是酵母、昆蟲和昆蟲細(xì)胞、植物和植物細(xì)胞、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、或哺乳動(dòng)物細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，將編碼重鏈和輕鏈的dna插入到分開的載體中。在其它實(shí)施方案中，將編碼重鏈和輕鏈的dna插入相同的載體中。應(yīng)當(dāng)理解，表達(dá)載體的設(shè)計(jì)，包括調(diào)節(jié)序列的選擇，受諸如宿主細(xì)胞的選擇、所需蛋白的表達(dá)水平以及表達(dá)是組成型還是誘導(dǎo)型等因素的影響。

52、通過將編碼所需蛋白的dna序列與合適的翻譯起始和終止信號(hào)一起插入到具有功能啟動(dòng)子的可操作閱讀相中，構(gòu)建了用于細(xì)菌用途的有用表達(dá)載體。載體將包含一個(gè)或多個(gè)表型可選擇標(biāo)記物和復(fù)制起點(diǎn)以確保載體的維持，并且如果需要，提供宿主內(nèi)的擴(kuò)增。用于轉(zhuǎn)化的合適的原核宿主包括但不限于大腸桿菌(e.coli.)、枯草芽孢桿菌(bacillussubtilis)、鼠傷寒沙門氏菌(salmonella?typhimurium)和假單胞菌屬、鏈霉菌屬和葡萄球菌屬內(nèi)的各種物種。

53、細(xì)菌載體可以是例如基于噬菌體、質(zhì)?；蚴删５摹＿@些載體可以含有可選擇標(biāo)記物和細(xì)菌復(fù)制起點(diǎn)，其來源于通常含有公知克隆載體pbr322(atcc?37017)的要素的商購可獲得的質(zhì)粒。在轉(zhuǎn)化合適的宿主菌株并使宿主菌株生長至合適的細(xì)胞密度后，通過合適的方法(例如，溫度轉(zhuǎn)換或化學(xué)誘導(dǎo))將選擇的啟動(dòng)子去抑制/誘導(dǎo)，并將細(xì)胞培養(yǎng)額外的時(shí)間。通常通過離心收獲細(xì)胞，通過物理或化學(xué)方法破碎，保留所得粗制提取物用于進(jìn)一步純化。

54、在細(xì)菌系統(tǒng)中，根據(jù)被表達(dá)的蛋白的打算的用途，可以有利地選擇許多表達(dá)載體。例如，當(dāng)要生產(chǎn)大量這樣的蛋白時(shí)，為了產(chǎn)生抗體或篩選肽庫，例如，指導(dǎo)容易純化的高水平融合蛋白產(chǎn)物表達(dá)的載體可能是理想的。

55、本發(fā)明的抗體或其抗原-結(jié)合片段或其變體包括天然純化的產(chǎn)物、化學(xué)合成方法的產(chǎn)物和通過重組技術(shù)從原核宿主產(chǎn)生的產(chǎn)物，所述原核宿主包括例如大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、鼠傷寒沙門氏菌和假單胞菌屬、鏈霉菌屬和葡萄球菌屬內(nèi)的各種物種，優(yōu)選來自大腸桿菌細(xì)胞。

56、用于哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞表達(dá)的優(yōu)選調(diào)節(jié)序列包括指導(dǎo)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中蛋白表達(dá)的高水平的病毒要素，如衍生自巨細(xì)胞病毒(cmv)(如cmv啟動(dòng)子/增強(qiáng)子)、猿猴病毒40(sv40)(如sv40啟動(dòng)子/增強(qiáng)子)、腺病毒(例如腺病毒主晚期啟動(dòng)子(admlp))和多瘤病毒的啟動(dòng)子和/或增強(qiáng)子?？贵w的表達(dá)可以是組成型的或調(diào)節(jié)的(例如通過添加或去除小分子誘導(dǎo)物如與tet系統(tǒng)結(jié)合的四環(huán)素誘導(dǎo))。關(guān)于病毒調(diào)節(jié)要素及其序列的進(jìn)一步描述，參見例如stinski的u.s.5,168,062、bell等人的u.s.4,510,245和schaffner等人的u.s.4,968,615。重組表達(dá)載體也可包括復(fù)制起點(diǎn)和可選擇標(biāo)記物(參見例如u.s.4,399,216、4,634,665和u.s.5,179,017)。合適的可選擇標(biāo)記物包括在載體已經(jīng)被引入的宿主細(xì)胞上賦予對(duì)藥物如g418、嘌呤霉素、潮霉素、殺稻瘟菌素、吉?dú)W霉素(zeocin)/博萊霉素或氨甲蝶呤的抗性的基因，或利用營養(yǎng)缺陷型的可選擇標(biāo)記物如谷氨酰胺合成酶(bebbington等人，biotechnology(n?y).1992年2月；10(2)：169-75)。例如，二氫葉酸還原酶(dhfr)基因賦予對(duì)氨甲蝶呤的抗性，新霉素抗性基因(neo?gene)賦予對(duì)g418的抗性，來自土曲霉(aspergillus?terreus)的bsd基因賦予對(duì)殺稻瘟菌素的抗性，嘌呤霉素n-乙酰轉(zhuǎn)移酶賦予對(duì)嘌呤霉素的抗性，sh?ble基因產(chǎn)物賦予對(duì)吉?dú)W霉素的抗性，并且對(duì)潮霉素的抗性由大腸桿菌潮霉素抗性基因(hyg或hph)賦予?？蛇x擇標(biāo)記物如dhfr或谷氨酰胺合成酶也可用于與mtx和msx聯(lián)合的擴(kuò)增技術(shù)。

57、表達(dá)載體轉(zhuǎn)染入宿主細(xì)胞可以使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行，如電穿孔、核轉(zhuǎn)染、磷酸鈣沉淀、脂轉(zhuǎn)染、基于聚陽離子的轉(zhuǎn)染如基于聚乙烯亞胺(pei)的轉(zhuǎn)染和deae-葡聚糖轉(zhuǎn)染。

58、用于表達(dá)本文提供的抗體、其抗原結(jié)合片段或其變體的合適的哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞包括但不限于中國倉鼠卵巢(cho細(xì)胞)，如cho-k1、cho-s、cho-k1sv[包括dhfr-cho細(xì)胞，描述于urlaub和chasin，(1980)proc.natl.acad.sci.usa?77：4216-4220和urlaub等人，cell.1983jun；33(2)：405-12，與dhfr選擇性標(biāo)記物(例如，如在r.j.kaufman和p.a.sharp(1982)mol.biol.159：601-621中的描述)一起使用；以及fan等人,biotechnolbioeng.2012apr；109(4)：1007-15中示例性的其它敲除細(xì)胞]、ns0骨髓瘤細(xì)胞、cos細(xì)胞、hek293細(xì)胞、hkb11細(xì)胞、bhk21細(xì)胞、cap細(xì)胞、eb66細(xì)胞和sp2細(xì)胞。

59、在表達(dá)系統(tǒng)中，表達(dá)也可以是瞬時(shí)的或半穩(wěn)定的，所述表達(dá)系統(tǒng)如hek293、hek293t、hek293-ebna、hek293e、hek293-6e、hek293-freestyle、hkb11、expi293f、293ebnalt75、cho?freestyle、cho-s、cho-k1、cho-k1sv、choebnalt85、chos-xe、cho-3e7或cap-t細(xì)胞(例如durocher等人，nucleic?acids?res.2002jan?15；30(2)：e9)。

60、在一些實(shí)施方案中，表達(dá)載體被設(shè)計(jì)成使得表達(dá)的蛋白被分泌到宿主細(xì)胞在其中生長的培養(yǎng)基中?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)蛋白純化方法從培養(yǎng)基中回收抗體、其抗原結(jié)合片段或其變體。

61、本發(fā)明的抗體或其抗原-結(jié)合片段或其變體可以通過公知的方法從重組細(xì)胞培養(yǎng)物中回收和純化，所述方法包括但不限于硫酸銨或乙醇沉淀、酸提取、蛋白a色譜、蛋白g色譜、陰離子或陽離子交換色譜、磷酸纖維素色譜、疏水相互作用色譜、親和色譜、羥基磷灰石色譜、混合模式色譜和凝集素色譜。高效液相色譜(“hplc”)也可用于純化。參見例如colligan，current?protocols?in?immunology，或current?protocols?in?proteinscience，john?wiley&sons,ny,n.y.,(1997-2001)，例如第1、4、6、8、9、10章，其各自通過引用整體并入本文。

62、本發(fā)明的抗體或其抗原-結(jié)合片段或其變體包括天然純化的產(chǎn)物、化學(xué)合成步驟的產(chǎn)物和通過重組技術(shù)從真核宿主產(chǎn)生的產(chǎn)物，所述真核宿主包括例如酵母、高等植物、昆蟲和哺乳動(dòng)物細(xì)胞。根據(jù)重組生產(chǎn)過程中所用的宿主，本發(fā)明的抗體可以是糖基化的，或可以是非糖基化的。這樣的方法描述于許多標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)，如sambrook，見前文，章節(jié)17.37-17.42；ausubel，見前文，第10、12、13、16、18和20章。

63、在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將抗體純化(1)至大于95重量％的抗體，如例如通過lowry方法、uv-vis光譜法或通過sds-毛細(xì)管凝膠電泳(例如在caliper?labchip?gxii、gx90或biorad?bioanalyzer裝置上)所確定的，并且在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，大于99重量％，(2)至足以獲得n-末端或內(nèi)部氨基酸序列的至少15個(gè)殘基的程度，或(3)在還原或非還原條件下使用考馬斯藍(lán)或優(yōu)選銀染通過sds-page至同質(zhì)。分離的天然存在的抗體包括重組細(xì)胞內(nèi)原位的抗體，因?yàn)榭贵w的天然環(huán)境的至少一種成分將不存在。然而，通常地，分離的抗體將通過至少一個(gè)純化步驟制備。

64、在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“ac225-macropa-pelgifatamab”是指以下化合物：

65、

66、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其通過該單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段的賴氨酸殘基的末端氨基與分子的其余部分結(jié)合。

67、在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“ac225-dota-pelgifatamab”是指以下化合物：

68、

69、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其通過該單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段的賴氨酸殘基的末端氨基與分子的其余部分結(jié)合。

70、本發(fā)明包括包含本文所述的組織靶向的式(i)化合物和一種或多種具有生物活性的其它化合物(即其它藥劑)的組合，優(yōu)選針對(duì)癌癥，尤其是前列腺癌。這些化合物通過其類別進(jìn)行定義，從而使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠識(shí)別屬于該類別的化合物。

71、在本發(fā)明的上下文中，非甾體抗雄激素是指具有非甾體化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗雄激素，其通常是雄激素受體的選擇性和完全或沉默拮抗劑。其實(shí)例包括但不限于達(dá)洛魯胺(darolutamide)、比卡魯胺、恩雜魯胺、阿帕魯胺、氟他胺、尼魯米特、托吡魯胺、普克魯胺或巴德格魯胺或其任意組合。在本發(fā)明的上下文中，非甾體抗雄激素優(yōu)選選自達(dá)洛魯胺和恩雜魯胺，更優(yōu)選地非甾體抗雄激素為達(dá)洛魯胺。在某些實(shí)施方案中，非甾體抗雄激素為恩雜魯胺。在某些實(shí)施方案中，非甾體抗雄激素為阿帕魯胺。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，非甾體抗雄激素為比卡魯胺、氟他胺或尼魯米特。在其他進(jìn)一步的實(shí)施方案中，非甾體抗雄激素為arv-766、epi-7386、cc-94676、ac-0176、hp-518或tas-3681。優(yōu)選地，非甾體抗雄激素為達(dá)洛魯胺。

72、在本發(fā)明的上下文中，甾體抗雄激素是指具有類固醇化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗雄激素，其通常是雄激素受體的拮抗劑。其實(shí)例包括但不限于醋酸環(huán)丙孕酮、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、醋酸地馬孕酮、己酸孕諾酮、己酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸奧沙特隆(osaterone?acetate)、奧生多龍和螺內(nèi)酯。在本發(fā)明的上下文中，甾體抗雄激素優(yōu)選為醋酸環(huán)丙孕酮。

73、在本發(fā)明的上下文中，雄激素合成抑制劑是指阻止雄激素生物合成的酶抑制劑。其實(shí)例包括但不限于酮康唑、阿比特龍、氨魯米特、戈舍瑞林和司維特柰(seviteronel)。在本發(fā)明的上下文中，雄激素合成抑制劑優(yōu)選為阿比特龍(arbiraterone)或戈舍瑞林。

74、在本發(fā)明的上下文中，抗促性腺激素是指抑制促性腺激素、促卵泡激素(fsh)和促黃體激素(lh)中的一種或兩種的活性和/或下游效應(yīng)的化合物。其實(shí)例包括但不限于阿巴瑞克、達(dá)那唑、孕三烯酮、對(duì)羥苯丙酮、西曲瑞克、地加瑞克、艾拉戈克鈉、加尼瑞克、林扎戈利(linzagolix)和瑞盧戈利(relugolix)。在本發(fā)明的上下文中，抗促性腺激素優(yōu)選為地加瑞克或瑞盧戈利。

75、在本發(fā)明的上下文中，parp抑制劑是指為酶聚-adp核糖聚合酶(parp)的藥理學(xué)抑制劑的化合物。其實(shí)例包括但不限于奧拉帕利、盧卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼、尼拉帕尼(niraparib)、他拉唑帕利(talazoparib)、帕米帕利(pamiparib)、cep?9722、e7016和伊尼帕尼(iniparib)。在本發(fā)明的上下文中，parp抑制劑優(yōu)選為奧拉帕利或盧卡帕尼。

76、在本發(fā)明的上下文中，atr抑制劑是指一種化合物，其是酶atr絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的藥理學(xué)抑制劑，也稱為共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張和rad3相關(guān)蛋白或frap相關(guān)蛋白1(frp1)。其實(shí)例包括但不限于berzosertib、bay1895344(elimusertib)、azd6738、m6620、az20和ve?821。在本發(fā)明的上下文中，parp抑制劑優(yōu)選為berzosertib或bay1895344。

77、在本發(fā)明的上下文中，atm抑制劑是指一種化合物，其是酶atm絲氨酸/蘇氨酸激酶的藥理學(xué)抑制劑。其實(shí)例包括但不限于azd1390、ku-55933、ku-60019、ku-59403、cp-466722、az31/az32、azd0156。

78、在本發(fā)明的上下文中，dna-pk抑制劑是指一種化合物，其是dna依賴性蛋白激酶(dna-pk)的藥理學(xué)抑制劑。其實(shí)例包括但不限于azd7648、尼迪西替布(nedisertib)、vx-984、cc-115、samotolisib和bay-8400。在本發(fā)明的上下文中，dna-pk抑制劑優(yōu)選為尼迪西替布或bay-8400。

79、在本發(fā)明的上下文中，akt抑制劑是指一種化合物，其是絲氨酸/蘇氨酸激酶akt的藥理學(xué)抑制劑。其實(shí)例包括但不限于伊帕沙替布(ipatasertib)、阿氟色替(afuresertib)、米蘭塞替布(miransertib)、卡帕塞替尼(capivasertib)、優(yōu)普色替(uprosertib)和mk2206。在本發(fā)明的上下文中，akt抑制劑優(yōu)選為伊帕沙替布。

80、在本發(fā)明的上下文中，pi3k抑制劑是指能夠抑制一種或多種磷酸肌醇3-激酶(pi3k)酶的化合物，這些酶是pi3k/akt/mtor通路的一部分。其實(shí)例包括但不限于可泮利塞(copanlisib)、buparlisib、度維利塞(duvelisib)、艾德拉尼(idelalisib)、paxalisib、zandelisib、伊那利塞(inavolisib)、度維利塞、阿培利司(alpelisib)和厄布利塞(umbralisib)。在本發(fā)明的上下文中，pi3k抑制劑優(yōu)選為可泮利塞。

81、在本發(fā)明的上下文中，psma靶向的β發(fā)射體是指包含能夠發(fā)射β輻射的放射性核素的化合物。其實(shí)例包括但不限于(177lu)-vipivotide?tetraxetan(pluvicto)、177lu-psma-i&t和pnt2002。

82、在本發(fā)明的上下文中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是指能夠阻斷由某些類型的免疫系統(tǒng)細(xì)胞(例如t細(xì)胞)和某些癌細(xì)胞產(chǎn)生的稱為檢查點(diǎn)的蛋白質(zhì)的化合物。檢查點(diǎn)有助于防止免疫反應(yīng)過強(qiáng)，有時(shí)還可以阻止t細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。其實(shí)例包括但不限于阿替利珠單抗(atezolizumab)、度伐利尤單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)和伊匹木單抗。

83、在本發(fā)明的上下文中，α發(fā)射體是指包含能夠發(fā)生放射性衰變的放射性核素的化合物，其中該放射性核素發(fā)射α粒子(氦核)，從而轉(zhuǎn)變或“衰變”為不同的原子核，其質(zhì)量數(shù)減少四，原子序數(shù)減少二。其實(shí)例包括但不限于223ra、j591-225ac和psma-617-225ac。

84、在本發(fā)明的上下文中，疫苗是指適用于前列腺癌的基于細(xì)胞的癌癥免疫治療的化合物。其實(shí)例包括但不限于sipoleucel?t。

85、在本發(fā)明的上下文中，化療劑是指適用于前列腺癌化療的化合物。其實(shí)例包括但不限于紫杉醇、多西他賽、伊沙匹隆、長春瑞濱、諾考達(dá)唑、長春新堿、秋水仙堿和艾立布林。在本發(fā)明的上下文中，化療劑優(yōu)選為紫杉醇或多西他賽。

86、在本發(fā)明的上下文中，外束放射治療是指將外部電離輻射源指向和/或應(yīng)用于受試者身體的特定部位的放射治療。

87、在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“組合”不僅指含有所有組分(即式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑，也稱為固定劑量組合)的劑型，以及含有彼此分開的組分的組合包，而且還指同時(shí)或順序施用的組分，只要它們用于預(yù)防或治療相同的疾病。

88、所施用的活性成分的量可以根據(jù)諸如所用的具體化合物和劑量單位、給藥方式和時(shí)間、治療期、治療患者的年齡、性別和一般狀況、治療病癥的性質(zhì)和程度、藥物代謝和排泄的速度、潛在的藥物組合和藥物間相互作用等因素而有很大差異。

89、
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

90、

91、化合物

92、根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

93、

94、其中[ab]是對(duì)前列腺特異性膜抗原(psma)具有結(jié)合親和力的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段。

95、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

96、

97、其中[ab]是對(duì)前列腺特異性膜抗原(psma)具有結(jié)合親和力的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，其中[ab]通過單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段的賴氨酸殘基的末端氨基與分子的其余部分結(jié)合。

98、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

99、

100、其中[ab]是選自pelgifatamab、j591和tlx592的對(duì)前列腺特異性膜抗原(psma)具有結(jié)合親和力的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段。

101、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

102、

103、其中[ab]是選自pelgifatamab、j591和tlx592的抗psma單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段。

104、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

105、

106、其中[ab]是選自pelgifatamab和j591的對(duì)前列腺特異性膜抗原(psma)具有結(jié)合親和力的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段。

107、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

108、

109、其中[ab]是選自pelgifatamab和j591的抗psma單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段。

110、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

111、

112、其中[ab]是對(duì)前列腺特異性膜抗原(psma)j591具有結(jié)合親和力的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段。

113、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

114、

115、其中[ab]是抗psma單克隆抗體j591或其抗原結(jié)合片段。

116、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

117、

118、其中[ab]是對(duì)前列腺特異性膜抗原(psma)pelgifatamab具有結(jié)合親和力的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段。

119、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

120、

121、其中[ab]是對(duì)前列腺特異性膜抗原(psma)pelgifatamab具有結(jié)合親和力的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，其中pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段通過單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段的賴氨酸殘基的末端氨基與分子的其余部分結(jié)合。

122、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

123、

124、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段。

125、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

126、

127、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其中pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段通過單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段的賴氨酸殘基的末端氨基與分子的其余部分結(jié)合。

128、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

129、

130、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含與seq?idno.1具有序列相似性或同一性的重鏈核苷酸序列以及與seq?id?no.2具有序列相似性或同一性的輕鏈核苷酸序列。

131、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

132、

133、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)seqid?no.1的重鏈序列和根據(jù)seq?id?no.2的輕鏈序列。

134、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

135、

136、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)seqid?no.1的重鏈序列和根據(jù)seq?id?no.2的輕鏈序列，其中pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段通過單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段的賴氨酸殘基的末端氨基與分子的其余部分結(jié)合。

137、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

138、

139、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含至少三條根據(jù)seq?id?no.5、seq?id?no.6和seq?id?no.7的cdr重鏈序列以及三條根據(jù)seq?id?no.8、seq?id?no.9和seq?id?no.10的cdr輕鏈序列。

140、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

141、

142、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含至少三條根據(jù)seq?id?no.5、seq?id?no.6和seq?id?no.7的cdr重鏈序列以及三條根據(jù)seq?id?no.8、seq?id?no.9和seq?id?no.10的cdr輕鏈序列，其中pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段通過單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段的賴氨酸殘基的末端氨基與分子的其余部分結(jié)合。

143、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

144、

145、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)seqid?no.1的重鏈序列：

146、seq?id?no.?1?-重鏈

147、

148、以及根據(jù)seq?id?no.2的輕鏈序列：

149、seq?id?no.?2-輕鏈

150、

151、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

152、

153、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含與seq?idno.3具有序列相似性或同一性的重鏈核苷酸序列以及與seq?id?no.4具有序列相似性或同一性的輕鏈核苷酸序列。

154、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

155、

156、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)seqid?no.3的重鏈氨基酸序列以及根據(jù)seq?id?no.4的輕鏈氨基酸序列。

157、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

158、

159、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)seqid?no.3的重鏈氨基酸序列：

160、seq?id?no.3-重鏈

161、

162、以及根據(jù)seq?id?no.4的輕鏈氨基酸序列：

163、seq?id?no.4-輕鏈

164、

165、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

166、

167、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含與圖1所示序列具有相似性或同一性的重鏈核苷酸序列和/或推導(dǎo)的氨基酸序列以及與圖2所示序列具有相似性或同一性的輕鏈核苷酸序列和/或推導(dǎo)的氨基酸序列。

168、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

169、

170、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)圖1所示序列的重鏈核苷酸序列和/或推導(dǎo)的氨基酸序列，以及根據(jù)圖2所示序列的輕鏈核苷酸序列和/或推導(dǎo)的氨基酸序列。

171、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

172、

173、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)圖3所示序列的至少三條cdr重鏈序列和三條cdr輕鏈序列。

174、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(i)的組織靶向化合物

175、

176、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)圖3所示序列的至少三條cdr重鏈序列和三條cdr輕鏈序列，其中pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段通過單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段的賴氨酸殘基的末端氨基與分子的其余部分結(jié)合。

177、本發(fā)明的式(i)的組織靶向化合物包含能夠結(jié)合錒的螯合部分。優(yōu)選地，該螯合部分包括18元螯合部分。優(yōu)選地，該螯合部分包括大環(huán)螯合劑n,n′-雙[(6-羧基-2-吡啶(pyridil))甲基]-4,13-二氮雜-18-冠-6(macropa)。

178、大環(huán)螯合劑macropa已在例如thiele等人，angew.chem.int.ed.2017,56(46),14712及其參考文獻(xiàn)中進(jìn)行了描述。macropa螯合劑及其衍生物也在wo2018/183906和wo2020/106886以及其中的參考文獻(xiàn)中進(jìn)行了描述。

179、錒絡(luò)合螯合部分優(yōu)選以異硫氰酸酯或羧酸部分終止，以促進(jìn)其與抗psma抗體或其抗原結(jié)合片段的偶聯(lián)。當(dāng)使用macropa螯合劑時(shí)，通常取代macropa螯合劑的一個(gè)吡啶環(huán)，使得其可以與抗psma抗體或其抗原結(jié)合片段偶聯(lián)。這可以是簡單的功能團(tuán)(例如羧酸-cooh)或更復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)，只要它能夠與抗psma抗體或其抗原結(jié)合片段偶聯(lián)。特別地，macropa螯合劑的吡啶環(huán)上的取代基優(yōu)選以異硫氰酸酯或羧酸部分終止。

180、抗psma抗體或其抗原結(jié)合片段優(yōu)選通過抗體的賴氨酸殘基與形成本發(fā)明的組織靶向化合物的分子的其余部分偶聯(lián)。因此，錒絡(luò)合螯合部分和抗psma抗體或其抗原結(jié)合片段可以通過酰胺或硫脲部分偶聯(lián)。當(dāng)使用優(yōu)選的大環(huán)螯合劑macropa時(shí)，末端異硫氰酸酯或羧酸部分與抗psma抗體或其抗原結(jié)合片段中的賴氨酸殘基的末端氨基偶聯(lián)，分別導(dǎo)致硫脲或酰胺基團(tuán)的形成。因此，包含macropa螯合劑的優(yōu)選的錒絡(luò)合螯合部分通過源自所述抗psma抗體或其抗原結(jié)合片段的賴氨酸殘基的末端氨基的硫脲或酰胺鍵連接至抗psma抗體或其抗原結(jié)合片段。

181、本發(fā)明化合物中優(yōu)選的抗體或其抗原結(jié)合片段對(duì)psma(抗psma抗體)具有結(jié)合親和力。前列腺特異性膜抗原(psma)是在人類中由folh1(葉酸水解酶1)基因編碼的酶。特異性結(jié)合片段例如fab、fab'、f(ab')2和單鏈特異性結(jié)合抗體是典型的片段。具體地，抗psma抗體優(yōu)選選自pelgifatamab、j591和tlx592或其抗原結(jié)合片段。優(yōu)選地，抗psma抗體選自pelgifatamab和j591或其抗原結(jié)合片段。更優(yōu)選地，抗psma抗體是pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段。

182、pelgifatamab(cas登記號(hào)2414550-93-7,inn發(fā)表于who推薦清單86,who藥物信息,第35卷,第3期,2021)是對(duì)抗原psma(抗psma抗體)具有結(jié)合親和力的單克隆抗體。其制備、分離和純化已在例如us8114965(pelgifatamab＝clone006)中描述。

183、pelgifatamab包含根據(jù)seq?id?no.1的重鏈核苷酸序列：

184、seq?id?no.1-重鏈

185、

186、以及根據(jù)seq?id?no.2的輕鏈核苷酸序列：

187、seq?id?no.2-輕鏈

188、

189、此外，pelgifatamab包含根據(jù)seq?id?no.3的重鏈氨基酸序列：

190、seq?id?no.3-重鏈

191、

192、以及根據(jù)seq?id?no.4的輕鏈氨基酸序列：

193、seq?id?no.4-輕鏈

194、

195、進(jìn)一步的，pelgifatamab包含根據(jù)圖1所示序列的重鏈核苷酸序列以及根據(jù)圖2所示序列的輕鏈核苷酸序列。

196、進(jìn)一步的，pelgifatamab包含根據(jù)圖1所示序列的重鏈氨基酸序列以及根據(jù)圖2所示序列的輕鏈氨基酸序列。

197、進(jìn)一步地，pelgifatamab包含如seq?id?no.5、seq?id?no.6和seq?id?no.7所示的至少三條cdr重鏈序列以及如seq?id?no.8、seq?id?no.9和seq?id?no.10所示的三條cdr輕鏈序列：

198、pelgifatamab?cdr重鏈序列

199、seq?id?no.5：rygmh

200、seq?id?no.6：viwydgsnkyyadsvkg

201、seq?id?no.7：ggdflyyyyygmdv

202、pelgifatamab?cdr輕鏈序列

203、seq?id?no.8：rasqgisnyla

204、seq?id?no.9：eastlqs

205、seq?id?no.10：qnynsapft

206、進(jìn)一步的，pelgifatamab包含根據(jù)圖3所示序列的至少三條cdr重鏈序列以及三條cdr輕鏈序列。

207、j591是對(duì)抗原psma(抗psma抗體)具有結(jié)合親和力的單克隆抗體。其制備、分離和純化已在例如wo2002/098897和ep2277542中進(jìn)行了描述。

208、此外，j591包含根據(jù)seq?id?no.11的重鏈序列和根據(jù)seq?id?no.12的輕鏈序列：

209、seq?id?no.11：

210、

211、seq?id?no.12：

212、

213、進(jìn)一步地，j591包含根據(jù)seq?id?no.13、seq?id?no.14和seq?id?no.15所示的至少三條cdr重鏈序列以及根據(jù)seq?id?no.16、seq?id?no.17和seq?id?no.18所示的三條cdr輕鏈序列：

214、j591?cdr重鏈序列

215、seq?id?no.13：ytih

216、seq?id?no.14：n?inpnnggtty?nqkfed

217、seq?id?no.15：gw?nfdy

218、j591?cdr輕鏈序列

219、seq?id?no.16：kasqdvg?tavd

220、seq?id?no.17：w?astrht

221、seq?id?no.18：qq?ynsyplt

222、tlx592是由telix?pharmaceuticals開發(fā)的對(duì)抗原psma(抗psma抗體)具有結(jié)合親和力的單克隆抗體，例如在wo2021/000018中有所描述。

223、tlx592包含根據(jù)seq?id?no.19的重鏈序列以及根據(jù)seq?id?no.20的輕鏈序列：

224、seq?id?no.19：

225、

226、seq?id?no.20：

227、

228、進(jìn)一步地，tlx592包含根據(jù)seq?id?no.21、seq?id?no.22和seq?id?no.23的至少三條cdr重鏈序列以及根據(jù)seq?id?no.24、seq?id?no.25和seq?id?no.26的三條cdr輕鏈序列：

229、tlx592?cdr重鏈序列

230、seq?id?no.21：eytih

231、seq?id?no.22：n?inpnnggtty?nqkfed

232、seq?id?no.23：gw?nfdy

233、tlx592?cdr輕鏈序列

234、seq?id?no.24：kasqdvg?tavd

235、seq?id?no.25：w?astrht

236、seq?id?no.26：qq?ynsyplt

237、組合

238、在另一方面，本發(fā)明涉及組合，優(yōu)選包含如上所述的式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的藥物組合。所述組合可用于治療，優(yōu)選用于治療過度增殖性疾病例如癌癥。

239、包含有效量的如上所述式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的組合比單獨(dú)使用任一種化合物時(shí)實(shí)現(xiàn)更高的治療效果。

240、組合中各化合物的相對(duì)比例也可以根據(jù)其各自的作用機(jī)制和疾病生物學(xué)來選擇。各化合物的相對(duì)比例可以有很大差異。

241、在適當(dāng)?shù)那闆r下，還可以控制組合中的一種或多種藥物的釋放，以在單一劑型、組合包裝、試劑盒或單獨(dú)的獨(dú)立劑型中提供所需的治療活性。

242、一般而言，本發(fā)明的組合將有助于：

243、(1)與單獨(dú)施用任一藥劑相比，在減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤方面產(chǎn)生更好的功效，

244、(2)提供較少量的靶向化合物和/或化療藥物的給藥，

245、(3)提供患者耐受性良好的化療治療，其與單藥劑化療和某些其他組合療法相比，有害的藥理學(xué)并發(fā)癥更少，

246、(4)提供治療哺乳動(dòng)物(特別是人類)中的更廣泛的不同類型癌癥，

247、(5)在所治療患者中提供較高的反應(yīng)率，

248、(6)與標(biāo)準(zhǔn)化療治療相比，在所治療患者中提供更長的生存時(shí)間，

249、(7)提供更長的時(shí)間直至腫瘤進(jìn)展，和/或

250、(8)與其他癌癥藥物組合產(chǎn)生拮抗作用的已知情況相比，產(chǎn)生的功效和耐受性結(jié)果至少與單獨(dú)使用的藥物一樣好。

251、式(i)的組織靶向化合物是本文所述的本發(fā)明的化合物。

252、該另一種藥劑選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑、抗促性腺激素、parp抑制劑、atr抑制劑、atm抑制劑、dna-pk抑制劑、akt抑制劑、pi3k抑制劑、psma靶向的β發(fā)射體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、α發(fā)射體、疫苗和化療劑。

253、優(yōu)選地，該另一種藥劑選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑、抗促性腺激素、parp抑制劑、akt抑制劑、pi3k抑制劑、psma靶向的β發(fā)射體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、α發(fā)射體、疫苗和化療劑。

254、更優(yōu)選地，該另一種藥劑選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑、抗促性腺激素、parp抑制劑、psma靶向的β發(fā)射體、α發(fā)射體、疫苗和化療劑。

255、更優(yōu)選地，該另一種藥劑選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑、抗促性腺激素和parp抑制劑。

256、甚至更優(yōu)選地，該另一種藥劑選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑和抗促性腺激素。

257、甚至更優(yōu)選地，該另一種藥劑為非甾體抗雄激素。

258、如果另一種藥劑是非甾體抗雄激素，則其優(yōu)選選自達(dá)洛魯胺、比卡魯胺、恩雜魯胺、阿帕魯胺、氟他胺、尼魯米特、托吡魯胺、普克魯胺(proxalutamide)或bavdegalutamide或其任意組合。更優(yōu)選地，該非甾體抗雄激素選自達(dá)洛魯胺和恩雜魯胺，最優(yōu)選地，該非甾體抗雄激素為達(dá)洛魯胺。在某些實(shí)施方案中，該非甾體抗雄激素為恩雜魯胺。在某些實(shí)施方案中，該非甾體抗雄激素為阿帕魯胺。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該非甾體抗雄激素為比卡魯胺、氟他胺或尼魯米特。在其他進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該非甾體抗雄激素為arv-766、epi-7386、cc-94676、ac-0176、hp-518或tas-3681。優(yōu)選地，該非甾體抗雄激素為達(dá)洛魯胺。

259、如果另一種藥劑是甾體抗雄激素，則其優(yōu)選選自醋酸環(huán)丙孕酮、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、醋酸地馬孕酮、己酸孕諾酮、己酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸奧沙特隆、奧生多龍和螺內(nèi)酯。更優(yōu)選地，該甾體抗雄激素為醋酸環(huán)丙孕酮。

260、如果另一種藥劑是雄激素合成抑制劑，則其優(yōu)選選自酮康唑、阿比特龍、氨魯米特、戈舍瑞林和司維特柰。更優(yōu)選地，該雄激素合成抑制劑為阿比特龍或戈舍瑞林。

261、如果另一種藥劑是抗促性腺激素，則其優(yōu)選選自阿巴瑞克、達(dá)那唑、孕三烯酮、對(duì)羥苯丙酮、西曲瑞克、地加瑞克、艾拉戈克鈉、加尼瑞克、林扎戈利和瑞盧戈利。更優(yōu)選地，該抗促性腺激素為地加瑞克或瑞盧戈利。

262、如果另一種藥劑是parp抑制劑，則其優(yōu)選選自奧拉帕利、盧卡帕尼、維利帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕利、帕米帕利、cep?9722、e7016和伊尼帕尼。更優(yōu)選地，該parp抑制劑為奧拉帕利或盧卡帕尼。

263、如果另一種藥劑是atr抑制劑，則其優(yōu)選選自berzosertib、bay1895344、azd6738、m6620、az20和ve?821。更優(yōu)選地，該parp抑制劑為berzosertib或bay1895344(elimusertib)。

264、如果另一種藥劑是atm抑制劑，則其優(yōu)選選自azd1390、ku-55933、ku-60019、ku-59403、cp-466722、az31/az32和azd0156。

265、如果另一種藥劑是dna-pk抑制劑，則其優(yōu)選選自zd7648、尼迪西替布、vx-984、cc-115、samotolisib和bay-8400。更優(yōu)選地，dna-pk抑制劑為尼迪西替布或bay-8400。

266、如果另一種藥劑是akt抑制劑，則其優(yōu)選選自伊帕沙替布、阿氟色替、米蘭塞替布、卡帕塞替尼、優(yōu)普色替和mk2206。更優(yōu)選地，akt抑制劑為伊帕沙替布。

267、如果另一種藥劑是pi3k抑制劑，則其優(yōu)選選自可泮利塞、buparlisib、度維利塞、艾德拉尼、paxalisib、zandelisib、伊那利塞、度維利塞、阿培利司和厄布利塞。更優(yōu)選地，該pi3k抑制劑為可泮利塞。

268、如果另一種藥劑是psma靶向的β發(fā)射體，則其優(yōu)選為(177lu)-vipivotidetetraxetan(pluvicto)、177lu-psma-i&t和pnt2002。

269、如果另一種藥劑是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，則其優(yōu)選選自阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、阿維魯單抗、納武單抗、帕博利珠單抗和伊匹木單抗。

270、如果另一種藥劑是α發(fā)射體，則其優(yōu)選選自223ra、j591-225ac和psma-617-225ac。

271、如果另一種藥劑是疫苗，則其優(yōu)選為sipoleucel?t。

272、如果另一種藥劑是化療劑，則其優(yōu)選選自紫杉醇、多西他賽、伊沙匹隆、長春瑞濱、諾考達(dá)唑、長春新堿、秋水仙堿和艾立布林。更優(yōu)選地，該化療劑為紫杉醇或多西他賽。

273、因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合，其包含

274、(i)式(i)的組織靶向化合物

275、

276、其中[ab]是對(duì)前列腺特異性膜抗原(psma)具有結(jié)合親和力的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，和

277、(ii)藥劑，其選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑、抗促性腺激素、parp抑制劑、atr抑制劑、atm抑制劑、dna-pk抑制劑、akt抑制劑、pi3k抑制劑、psma靶向的β發(fā)射體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、α發(fā)射體、疫苗和化療劑。

278、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合，其包含

279、(i)式(i)的組織靶向化合物

280、

281、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，和

282、(ii)藥劑，其選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑、抗促性腺激素、parp抑制劑、atr抑制劑、atm抑制劑、dna-pk抑制劑、akt抑制劑、pi3k抑制劑、psma靶向的β發(fā)射體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、α發(fā)射體、疫苗和化療劑。

283、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合，其包含

284、(i)式(i)的組織靶向化合物

285、

286、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其中pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段通過單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段的賴氨酸殘基的末端氨基與分子的其余部分結(jié)合，和

287、(ii)藥劑，其選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑、抗促性腺激素、parp抑制劑、atr抑制劑、atm抑制劑、dna-pk抑制劑、akt抑制劑、pi3k抑制劑、psma靶向的β發(fā)射體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、α發(fā)射體、疫苗和化療劑。

288、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合，其包含

289、(i)式(i)的組織靶向化合物

290、

291、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)seqid?no.1的重鏈序列以及根據(jù)seq?id?no.2的輕鏈序列，和

292、(ii)藥劑，其選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑、抗促性腺激素、parp抑制劑、atr抑制劑、atm抑制劑、dna-pk抑制劑、akt抑制劑、pi3k抑制劑、psma靶向的β發(fā)射體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、α發(fā)射體、疫苗和化療劑。

293、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合，其包含

294、(i)式(i)的組織靶向化合物

295、

296、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)seqid?no.5、seq?id?no.6和seq?id?no.7的至少三條cdr重鏈序列以及根據(jù)seq?id?no.8、seqid?no.9和seq?id?no.10的三條cdr輕鏈序列，和

297、(ii)藥劑，其選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑、抗促性腺激素、parp抑制劑、atr抑制劑、atm抑制劑、dna-pk抑制劑、akt抑制劑、pi3k抑制劑、psma靶向的β發(fā)射體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、α發(fā)射體、疫苗和化療劑。

298、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合，其包含

299、(i)式(i)的組織靶向化合物

300、

301、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)seqid?no.3的重鏈氨基酸序列以及根據(jù)seq?id?no.4的輕鏈氨基酸序列，和

302、(ii)藥劑，其選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑、抗促性腺激素、parp抑制劑、atr抑制劑、atm抑制劑、dna-pk抑制劑、akt抑制劑、pi3k抑制劑、psma靶向的β發(fā)射體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、α發(fā)射體、疫苗和化療劑。

303、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合，其包含

304、(i)式(i)的組織靶向化合物

305、

306、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)seqid?no.5、seq?id?no.6和seq?id?no.7的至少三條cdr重鏈序列以及根據(jù)seq?id?no.8、seqid?no.9和seq?id?no.10的三條cdr輕鏈序列，和

307、(ii)藥劑，其選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑、抗促性腺激素、parp抑制劑、psma靶向的β發(fā)射體、α發(fā)射體、疫苗和化療劑。

308、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合，其包含

309、(i)式(i)的組織靶向化合物

310、

311、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)seqid?no.5、seq?id?no.6和seq?id?no.7的至少三條cdr重鏈序列以及根據(jù)seq?id?no.8、seqid?no.9和seq?id?no.10的三條cdr輕鏈序列，和

312、(ii)藥劑，其選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑、抗促性腺激素和parp抑制劑。

313、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合，其包含

314、(i)式(i)的組織靶向化合物

315、

316、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)seqid?no.5、seq?id?no.6和seq?id?no.7的至少三條cdr重鏈序列以及根據(jù)seq?id?no.8、seqid?no.9和seq?id?no.10的三條cdr輕鏈序列，和

317、(ii)藥劑，其選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑和抗促性腺激素。

318、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合，其包含

319、(i)式(i)的組織靶向化合物

320、

321、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)seqid?no.5、seq?id?no.6和seq?id?no.7的至少三條cdr重鏈序列以及根據(jù)seq?id?no.8、seqid?no.9和seq?id?no.10的三條cdr輕鏈序列，和

322、(ii)非甾體抗雄激素。

323、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合，其包含

324、(i)式(i)的組織靶向化合物

325、

326、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)seqid?no.5、seq?id?no.6和seq?id?no.7的至少三條cdr重鏈序列以及根據(jù)seq?id?no.8、seqid?no.9和seq?id?no.10的三條cdr輕鏈序列，和

327、(ii)選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑、抗促性腺激素、parp抑制劑、psma靶向的β發(fā)射體(177lu)-vipivotide?tetraxetan(pluvicto)、α發(fā)射體、疫苗sipoleucel?t和化療劑的藥劑，其中該非甾體抗雄激素選自達(dá)洛魯胺、比卡魯胺、恩雜魯胺、阿帕魯胺、氟他胺、尼魯米特和托吡魯胺，該甾體抗雄激素選自醋酸環(huán)丙孕酮、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、醋酸地馬孕酮、己酸孕諾酮、己酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸奧沙特隆、奧生多龍和螺內(nèi)酯，該雄激素合成抑制劑選自酮康唑、阿比特龍、氨魯米特、戈舍瑞林和司維特柰，該抗促性腺激素選自阿巴瑞克、達(dá)那唑、孕三烯酮、對(duì)羥苯丙酮、西曲瑞克、地加瑞克、艾拉戈克鈉、加尼瑞克、林扎戈利和瑞盧戈利，該parp抑制劑選自奧拉帕利、盧卡帕尼、維利帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕利、帕米帕利、cep?9722、e7016和伊尼帕尼，該α發(fā)射體選自223ra、j591-225ac和psma-617-225ac，以及該化療劑選自紫杉醇、多西他賽、伊沙匹隆、長春瑞濱、諾考達(dá)唑、長春新堿、秋水仙堿和艾立布林。

328、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合，其包含

329、(i)式(i)的組織靶向化合物

330、

331、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)seqid?no.5、seq?id?no.6和seq?id?no.7的至少三條cdr重鏈序列以及根據(jù)seq?id?no.8、seqid?no.9和seq?id?no.10的三條cdr輕鏈序列，和

332、(ii)選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑、抗促性腺激素和parp抑制劑的藥劑，其中該非甾體抗雄激素選自達(dá)洛魯胺、比卡魯胺、恩雜魯胺、阿帕魯胺、氟他胺、尼魯米特和托吡魯胺，該甾體抗雄激素選自醋酸環(huán)丙孕酮、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、醋酸地馬孕酮、己酸孕諾酮、己酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸奧沙特隆、奧生多龍和螺內(nèi)酯，該雄激素合成抑制劑選自酮康唑、阿比特龍、氨魯米特、戈舍瑞林和司維特柰，該抗促性腺激素選自阿巴瑞克、達(dá)那唑、孕三烯酮、對(duì)羥苯丙酮、西曲瑞克、地加瑞克、艾拉戈克鈉、加尼瑞克、林扎戈利和瑞盧戈利，以及該parp抑制劑選自奧拉帕利、盧卡帕尼、維利帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕利、帕米帕利、cep?9722、e7016和伊尼帕尼。

333、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合，其包含

334、(i)式(i)的組織靶向化合物

335、

336、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)seqid?no.5、seq?id?no.6和seq?id?no.7的至少三條cdr重鏈序列以及根據(jù)seq?id?no.8、seqid?no.9和seq?id?no.10的三條cdr輕鏈序列，和

337、(ii)選自非甾體抗雄激素、甾體抗雄激素、雄激素合成抑制劑、抗促性腺激素的藥劑，其中該非甾體抗雄激素選自達(dá)洛魯胺、比卡魯胺、恩雜魯胺、阿帕魯胺、氟他胺、尼魯米特和托吡魯胺，該甾體抗雄激素選自醋酸環(huán)丙孕酮、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、醋酸地馬孕酮、己酸孕諾酮、己酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸奧沙特隆、奧生多龍和螺內(nèi)酯，該雄激素合成抑制劑選自酮康唑、阿比特龍、氨魯米特、戈舍瑞林和司維特柰，以及該抗促性腺激素選自阿巴瑞克、達(dá)那唑、孕三烯酮、對(duì)羥苯丙酮、西曲瑞克、地加瑞克、艾拉戈克鈉、加尼瑞克、林扎戈利和瑞盧戈利。

338、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種組合，其包含

339、(i)式(i)的組織靶向化合物

340、

341、其中[ab]是抗psma單克隆抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，其包含根據(jù)seqid?no.5、seq?id?no.6和seq?id?no.7的至少三條cdr重鏈序列以及根據(jù)seq?id?no.8、seqid?no.9和seq?id?no.10的三條cdr輕鏈序列，和

342、(ii)選自非甾體抗雄激素達(dá)洛魯胺、甾體抗雄激素醋酸環(huán)丙孕酮、雄激素合成抑制劑阿比特龍或戈舍瑞林以及抗促性腺激素地加瑞克或瑞盧戈利的藥劑。

343、合成

344、在另一方面，本發(fā)明涉及制備式(i)的組織靶向化合物的方法，

345、

346、其中[ab]是對(duì)psma具有結(jié)合親和力的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，所述方法包括

347、(i)將式(ii)的螯合部分與對(duì)psma具有結(jié)合親和力的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段偶聯(lián)，和

348、

349、(ii)將所得產(chǎn)物與包含至少一種發(fā)射α射線的錒同位素的離子的水溶液接觸。

350、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式(i)的組織靶向化合物的方法，

351、

352、其中[ab]是對(duì)psma具有結(jié)合親和力的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，所述方法包括

353、(i)將式(ii)的螯合部分與對(duì)psma具有結(jié)合親和力的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段通過該單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段的賴氨酸殘基偶聯(lián)，和

354、

355、(ii)將所得產(chǎn)物與包含至少一種發(fā)射α射線的錒同位素的離子的水溶液接觸。

356、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式(i)的組織靶向化合物的方法，

357、

358、其中[ab]是選自pelgifatamab、j591和tlx592的抗psma抗體或其抗原結(jié)合片段，

359、所述方法包括

360、(i)將式(ii)的螯合部分與選自pelgifatamab、j591和tlx592的抗psma抗體或其抗原結(jié)合片段通過該抗psma抗體或其抗原結(jié)合片段的賴氨酸殘基偶聯(lián)，和

361、

362、(ii)將所得產(chǎn)物與包含至少一種發(fā)射α射線的錒同位素的離子的水溶液接觸。

363、在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式(i)的組織靶向化合物的方法，

364、

365、其中[ab]是抗psma抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段，

366、所述方法包括

367、(i)將式(ii)的螯合部分與抗psma抗體pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段通過該單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段的賴氨酸殘基偶聯(lián)，和

368、

369、(ii)將所得產(chǎn)物與包含至少一種發(fā)射α射線的錒同位素的離子的水溶液接觸。

370、在步驟(i)中，將式(ii)的螯合部分與對(duì)psma具有結(jié)合親和力的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段偶聯(lián)。

371、

372、優(yōu)選地，該抗psma抗體選自pelgifatamab、j591和tlx592或其抗原結(jié)合片段。更優(yōu)選地，該抗psma抗體為pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段。

373、優(yōu)選地，式(ii)的螯合部分通過單克隆抗體的賴氨酸殘基與抗psma抗體或其抗原結(jié)合片段偶聯(lián)，從而形成將螯合部分與抗psma抗體或其抗原結(jié)合片段連接的硫脲部分。

374、優(yōu)選地，步驟(i)中的偶聯(lián)在堿性ph(即ph高于7)下進(jìn)行。更優(yōu)選地，步驟(i)中的偶聯(lián)在ph為8至10、最優(yōu)選ph為9的條件下進(jìn)行。

375、在步驟(i)之后，生成式(iii)的組織靶向螯合劑。因此，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(iii)的組織靶向螯合劑，

376、

377、其中[ab]是對(duì)psma具有結(jié)合親和力的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段。

378、優(yōu)選地，該抗psma抗體或其抗原結(jié)合片段選自pelgifatamab、j591和tlx592或其抗原結(jié)合片段。更優(yōu)選地，該抗psma抗體為pelgifatamab或其抗原結(jié)合片段。

379、在步驟(ii)中，將步驟(i)中偶聯(lián)得到的產(chǎn)物與包含至少一種發(fā)射α射線的錒同位素的離子的水溶液接觸。優(yōu)選地，發(fā)射α射線的錒同位素為225ac。優(yōu)選地，至少一種發(fā)射α射線的錒同位素的離子是具有三個(gè)正電荷的225ac，即225ac3+。本發(fā)明允許在室溫下進(jìn)行步驟(ii)，即在低于制備相應(yīng)dota綴合物(即ac225-dota-pelgifatamab)所需溫度的溫度下進(jìn)行，因?yàn)橹苽湎鄳?yīng)dota綴合物(即ac225-dota-pelgifatamab)需要更高的溫度(60℃)。

380、用途

381、在另一方面，本發(fā)明的式(i)的組織靶向化合物和/或包含式(i)的組織靶向化合物和本發(fā)明的另一種藥劑的組合可用于治療人類或非人類動(dòng)物受試者的疾病。特別地，本發(fā)明的式(i)的組織靶向化合物和/或包含式(i)的組織靶向化合物和本發(fā)明的另一種藥劑的組合可用于治療增生性和/或腫瘤性疾病，例如癌癥。已知有許多靶點(diǎn)與增殖性疾病和腫瘤疾病有關(guān)。這些包括在患病細(xì)胞附近的細(xì)胞外基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的某些受體、細(xì)胞表面蛋白、跨膜蛋白和蛋白質(zhì)/肽?？赡芘c腫瘤疾病相關(guān)的細(xì)胞表面受體和抗原的實(shí)例包括但不限于cd22、cd33、fgfr2(cd332)、psma、her2、gpc3和間皮素。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的式(i)的組織靶向化合物和/或包含本發(fā)明的式(i)的組織靶向化合物的組合包含組織靶向部分，所述組織靶向部分包含對(duì)psma具有特異性和/或結(jié)合親和力的單克隆抗體。例如，這可以通過對(duì)表達(dá)psma的細(xì)胞的結(jié)合親和力比對(duì)不表達(dá)psma的細(xì)胞的結(jié)合親和力高50倍或更多倍(優(yōu)選地高至少100倍，更優(yōu)選地高至少300倍)來反映。據(jù)信，psma在具有某些疾病狀態(tài)的細(xì)胞中表達(dá)和/或過表達(dá)(如本文所示)，因此psma特異性結(jié)合劑可用于將絡(luò)合物靶向此類受疾病影響的細(xì)胞。類似地，組織靶向部分可以與患病細(xì)胞附近的細(xì)胞上的細(xì)胞表面標(biāo)志物(例如psma受體)結(jié)合。psma細(xì)胞表面標(biāo)志物在患病細(xì)胞表面的表達(dá)可能比在健康細(xì)胞表面的表達(dá)更高，或者在生長或復(fù)制期間在細(xì)胞表面的表達(dá)可能比在休眠期更高。在一個(gè)實(shí)施方案中，psma特異性組織靶向粘合劑可與另一種用于疾病特異性細(xì)胞表面標(biāo)志物的粘合劑組合使用，從而得到雙結(jié)合絡(luò)合物。正如本文所討論的，psma的組織靶向粘合劑通常是肽或蛋白質(zhì)。

382、本文描述的本發(fā)明的各個(gè)方面涉及疾病的治療，特別是針對(duì)患病組織的選擇性靶向治療，以及涉及此類方法中有用的絡(luò)合物、綴合物、藥物、制劑、試劑盒等。在所有方面中，患病組織可能位于體內(nèi)的單個(gè)部位(例如在局部實(shí)體腫瘤的情況下)，或者可能位于多個(gè)部位(例如在關(guān)節(jié)炎中多個(gè)關(guān)節(jié)受到影響的情況下或者在分布式或轉(zhuǎn)移性癌癥的情況下)。

383、所針對(duì)的患病組織可以位于軟組織部位、鈣化組織部位或多個(gè)部位，這些部位可以全部位于軟組織中、全部位于鈣化組織中或者可以包括至少一個(gè)軟組織部位和/或至少一個(gè)鈣化組織部位。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少有一個(gè)軟組織部位被靶向。靶向部位和疾病的起源部位可以相同，但也可以不同(例如轉(zhuǎn)移部位是特異性靶向的)。當(dāng)涉及多個(gè)部位時(shí)，這可能包括原始部位，也可能是多個(gè)二級(jí)部位。

384、本文使用的術(shù)語“軟組織”是指不具有“硬”礦化基質(zhì)的組織。具體而言，本文所使用的軟組織可以是任何非骨骼組織的組織。相應(yīng)地，本文所用的“軟組織疾病”表示發(fā)生在本文所用的“軟組織”中的疾病。本發(fā)明特別適合于治療癌癥和“軟組織疾病”，因此包括發(fā)生在任何“軟”(即非礦化)組織中的癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和混合型癌癥，以及此類組織的其他非癌性疾病。癌性“軟組織疾病”包括發(fā)生在軟組織中的實(shí)體腫瘤以及轉(zhuǎn)移性和微轉(zhuǎn)移性腫瘤。事實(shí)上，軟組織疾病可能包括同一患者中的軟組織原發(fā)性實(shí)體腫瘤和至少一種軟組織轉(zhuǎn)移性腫瘤?；蛘?，“軟組織疾病”可以僅由原發(fā)性腫瘤組成，或者僅由轉(zhuǎn)移性腫瘤組成，其中原發(fā)性腫瘤是骨骼疾病。在本發(fā)明的所有適當(dāng)方面中，特別適合于治療和/或靶向的是血液腫瘤，特別是淋巴細(xì)胞的腫瘤疾病，例如淋巴瘤和淋巴細(xì)胞白血病，包括非霍奇金淋巴瘤、b細(xì)胞淋巴瘤的b細(xì)胞腫瘤。類似地，骨髓、脊柱(尤其是脊髓)淋巴結(jié)和/或血細(xì)胞的任何腫瘤疾病均適合于本發(fā)明的所有適當(dāng)方面進(jìn)行治療和/或作為靶向。

385、本發(fā)明的適當(dāng)方面適合治療和/或靶向的一些b細(xì)胞疾病(例如腫瘤)的實(shí)例包括：

386、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、b細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤(例如華氏巨球蛋白血癥(macroglobulinemia))、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、漿細(xì)胞腫瘤(例如漿細(xì)胞骨髓瘤、漿細(xì)胞瘤、單克隆免疫球蛋白沉積疾病、重鏈疾病)、結(jié)外邊緣區(qū)b細(xì)胞淋巴瘤(malt淋巴瘤)、結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)b細(xì)胞淋巴瘤(nmzl)、濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大b細(xì)胞淋巴瘤、血管內(nèi)大b細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤/白血病。

387、本發(fā)明的式(i)的組織靶向化合物和/或包含式(i)的組織靶向化合物和本發(fā)明的另一種藥劑的組合優(yōu)選包含組織靶向部分，該部分包含對(duì)前列腺特異性膜抗原(psma)具有結(jié)合親和力的單克隆抗體。在不同類型的疾病(特別是過度增殖性疾病例如癌癥)中都觀察到了腫瘤細(xì)胞中的psma表達(dá)(uijen等人,eur.j.nucl.med.mol.imaging?2021,48,4350,doi：10.1007/s00259-021-05433-w)。適合使用本發(fā)明的優(yōu)選的式(i)的組織靶向化合物和/或包含本發(fā)明的式(i)的組織靶向化合物的組合治療的疾病和/或腫瘤的實(shí)例包括前列腺癌、唾液腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腦癌、甲狀腺癌、肝細(xì)胞癌和透明細(xì)胞腎癌。

388、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括使用式(i)的組織靶向化合物和/或包含式(i)的組織靶向化合物和本發(fā)明的另一種藥劑的組合來治療疾病的方法，所述疾病更優(yōu)選地是過度增殖性疾病，更具體地說，其中過度增殖性疾病是癌癥，甚至更具體地說，其中癌癥疾病是前列腺癌。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括使用式(i)的組織靶向化合物和/或包含式(i)的組織靶向化合物和本發(fā)明的另一種藥劑的組合來治療疾病的方法，所述疾病優(yōu)選為過度增殖性疾病，更優(yōu)選為癌癥，其特征在于腫瘤細(xì)胞中psma的過表達(dá)。

389、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療過度增殖性疾病、更具體地說是癌癥、更具體地說是前列腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用有效量的至少一種式(i)的組織靶向化合物和/或包含式(i)的組織靶向化合物和本發(fā)明的另一種藥劑的組合。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療以腫瘤細(xì)胞中psma過表達(dá)為特征的過度增殖性疾病的方法，更具體地說，其中過度增殖性疾病是癌癥，更具體地說是前列腺癌，所述方法包括向有此需要的受試者施用有效量的至少一種式(i)的組織靶向化合物和/或包含式(i)的組織靶向化合物和本發(fā)明的另一種藥劑的組合。

390、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如上所述的式(i)的組織靶向化合物，和/或包含如上所述的式(i)的組織靶向化合物和本發(fā)明的另一種藥劑的組合，其用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是過度增殖性疾病，更具體地說是癌癥，甚至更具體地說，其中該癌癥疾病是前列腺癌。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括如上所述的式(i)的組織靶向化合物，和/或包含如上所述的式(i)的組織靶向化合物和本發(fā)明的另一種藥劑的組合，其用于治療和/或預(yù)防以腫瘤細(xì)胞中psma過表達(dá)為特征的過度增殖性疾病。

391、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(i)的組織靶向化合物和/或包含式(i)的組織靶向化合物和本發(fā)明的另一種藥劑的組合，其用于抑制細(xì)胞增殖和/或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞與式(i)的組織靶向化合物和/或與包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的組合接觸。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(i)的組織靶向化合物和/或包含式(i)的組織靶向化合物和本發(fā)明的另一種藥劑的組合，其用于抑制腫瘤細(xì)胞增殖和/或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的方法，所述方法包括使腫瘤細(xì)胞與式(i)的組織靶向化合物和/或與包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的組合接觸，其中psma在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)。

392、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(i)的組織靶向化合物和/或包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的組合，其用于治療過度增殖性疾病的方法，更具體地說，其中所述過度增殖性疾病為癌癥，甚至更具體地說，其中所述癌癥疾病為前列腺癌。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(i)的組織靶向化合物和/或包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的組合，其用于治療以腫瘤細(xì)胞中psma過表達(dá)為特征的過度增殖性疾病的方法。

393、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(i)的組織靶向化合物和/或包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的組合在制備用于治療和/或預(yù)防過度增殖性疾病的藥物中的用途。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(i)的組織靶向化合物和/或包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的組合在制備用于治療和/或預(yù)防以腫瘤細(xì)胞中psma過表達(dá)為特征的過度增殖性疾病的藥物中的用途。

394、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(i)的組織靶向化合物和/或包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的組合在制備用于治療過度增殖性疾病、特別是癌癥、更特別是前列腺癌的藥物中的用途。

395、給藥

396、在包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的組合中，式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑可以按任意順序依次施用，或同時(shí)施用。

397、式(i)的組織靶向化合物或包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的本發(fā)明的組合可以以任何形式通過任何有效途徑施用，包括例如口服、腸胃外、腸內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、外敷、透皮(例如使用任何標(biāo)準(zhǔn)貼劑)、眼部、鼻部、局部、非口服(例如氣霧劑)、吸入、皮下、肌肉內(nèi)、頰部、舌下、直腸、陰道、動(dòng)脈內(nèi)和鞘內(nèi)等。它們可以單獨(dú)施用，或與任何活性或非活性成分組合施用。優(yōu)選地，式(i)的組織靶向化合物或本發(fā)明的組合通過靜脈內(nèi)給藥。

398、可以將式(i)的組織靶向化合物或包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的本發(fā)明的組合以已知方式轉(zhuǎn)化為常用的藥物制劑，所述藥物制劑可以是液體或固體制劑，例如但不限于普通和腸溶衣片劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、溶液、混懸劑、糖漿、固體和液體氣霧劑和乳劑。

399、在包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的本發(fā)明組合中的每種化合物的相對(duì)比例也可以根據(jù)其各自的作用機(jī)制和疾病生物學(xué)來選擇。每種化合物的相對(duì)比例可以有很大差異。

400、在適當(dāng)?shù)那闆r下，還可以控制包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的本發(fā)明組合中的一種或多種藥劑的釋放，以在單一劑型、組合包、試劑盒中或在單獨(dú)的獨(dú)立劑型中提供所需的治療活性。

401、本發(fā)明包括由藥學(xué)上可接受的載體和藥學(xué)上有效量的式(i)的組織靶向化合物或本發(fā)明的組合(即如上所述的式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑)組成的藥物組合物。藥學(xué)上可接受的載體是在與活性成分的有效活性一致的濃度下對(duì)患者相對(duì)無毒且無害的任何載體，使得由載體引起的任何副作用不會(huì)削弱活性成分的有益效果?；衔锏乃帉W(xué)上有效量是產(chǎn)生結(jié)果或?qū)λ委煹奶囟ú“Y發(fā)揮影響的量。

402、對(duì)口服給藥而言，式(i)的組織靶向化合物或包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的本發(fā)明組合可以配制成固體或液體制劑，例如固體分散體、膠囊劑、丸劑、片劑、錠劑、糖錠劑、熔融物(melts)、粉劑、溶液劑、混懸劑或乳劑，并且可按照本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的方法制備。固體單位劑型可以是膠囊，其可以是普通的硬殼或軟殼明膠類型，其中含有例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填充劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。

403、如果以片劑形式給藥，則可將式(i)的組織靶向化合物或包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的本發(fā)明組合與常規(guī)片劑基質(zhì)(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)以及粘合劑(例如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠)、用于在給藥后幫助片劑破碎和溶出的崩解劑(例如馬鈴薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜爾膠、黃蓍膠、阿拉伯膠)、用于改善片劑顆粒流動(dòng)性并防止片劑材料粘附至片劑模具和沖頭表面的潤滑劑(例如滑石粉、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、染料、著色劑和調(diào)味劑(例如薄荷、冬青油或櫻桃調(diào)味劑)一起制成片劑，以增強(qiáng)片劑的美觀品質(zhì)并使它們更易于患者接受。適用于口服液體劑型的賦形劑包括磷酸二鈣和稀釋劑，例如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，可以添加或不添加藥學(xué)上可接受的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。還可以存在各種其他材料作為包衣或以其他方式改變劑量單位的物理形式。例如，片劑、藥丸或膠囊可以用蟲膠、糖或兩者包衣。

404、可分散的粉末和顆粒適宜于制備混懸劑水溶液。它們提供了與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑通過那些以上已經(jīng)提到的那些實(shí)例說明。另外的賦形劑如以上描述的那些甜味劑、調(diào)味劑和著色劑也可存在。

405、式(i)的組織靶向化合物或包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的本發(fā)明組合也可以水包油乳劑形式存在。所述油相可為植物油如液體石蠟或植物油的混合物。適宜的乳化劑可為(1)天然來源的樹膠如阿拉伯膠和黃蓍膠，(2)天然來源的磷脂類如大豆和卵磷脂，(3)衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯類或偏酯類，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，(4)所述偏酯類與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。所述乳劑也可含有甜味劑和調(diào)味劑。

406、油狀懸浮液可通過將所述活性成分懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或者懸浮在礦物油如液體石蠟中來配制。所述油狀懸浮液可含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。所述懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種調(diào)味劑；和一種或多種甜味劑例如蔗糖或糖精。

407、糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖來配制。這樣的制劑也可含有緩和劑和防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯)以及調(diào)味劑和著色劑。

408、式(i)的組織靶向化合物或包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的本發(fā)明組合也可腸胃外給藥，即作為在生理上可接受的稀釋劑與可為無菌液體或液體混合物的藥用載體中的注射劑量的化合物進(jìn)行皮下、靜脈、眼內(nèi)、滑膜內(nèi)、肌肉內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥，這些藥用載體為例如水、鹽水、葡萄糖水溶液和有關(guān)的糖溶液和醇類如乙醇、異丙醇或十六醇、甘油如丙二醇或聚乙二醇、甘油縮酮如2,2-二甲基-1,1-二氧戊環(huán)-4-甲醇、醚類如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙?；舅岣视王?、添加或不添加藥學(xué)上可接受的表面活性劑如肥皂或洗滌劑、懸浮劑例如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、或者羧甲基纖維素、或者乳化劑和其它藥用輔劑。

409、優(yōu)選地，將式(i)的組織靶向化合物或包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的本發(fā)明組合一起或單獨(dú)地靜脈內(nèi)和/或口服施用。優(yōu)選地，在包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的本發(fā)明組合中，式(i)的組織靶向化合物通過靜脈內(nèi)施用，而另一種藥劑通過口服施用。

410、可用于本發(fā)明的腸胃外制劑的油的實(shí)例為石油、動(dòng)物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、凡士林和礦物油。合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸和肉豆蔻酸。合適的脂肪酸酯例如是油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。合適的肥皂包括脂肪酸堿金屬鹽、銨鹽和三乙醇胺鹽，合適的洗滌劑包括陽離子洗滌劑，例如二甲基二烷基鹵化銨、烷基吡啶鹵化物和烷基胺乙酸鹽；陰離子洗滌劑，例如烷基、芳基和烯烴磺酸鹽、烷基、烯烴、醚和硫酸單甘油酯，以及磺化琥珀酸鹽；非離子洗滌劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(氧乙烯-氧丙烯)或環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷共聚物；以及兩性洗滌劑，例如烷基-β-氨基丙酸鹽和2-烷基咪唑啉季銨鹽，以及混合物。

411、用于腸胃外制劑的表面活性劑的實(shí)例是聚乙烯山梨醇脂肪酸酯類，例如山梨醇單油酸酯和環(huán)氧乙烷與疏水基的高分子量加合物，由環(huán)氧丙烷與丙二醇縮合形成。

412、式(i)的組織靶向化合物或包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的本發(fā)明組合可以是無菌可注射水性懸浮液的形式。此類懸浮液可根據(jù)已知方法使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，其可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂、環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚乙二醇硬脂酸酯、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳乙烯氧基十六醇(heptadeca-ethyleneoxycetanol)、環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯。

413、無菌注射制劑還可以是無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液?？梢允褂玫南♂寗┖腿軇├缡撬?、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液和等滲葡萄糖溶液。此外，無菌不揮發(fā)性油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為了此目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的單甘油酯或雙甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸還可用于制備注射劑。

414、式(i)的組織靶向化合物或包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的本發(fā)明組合還可以以栓劑的形式施用，用于直腸給藥。這些組合物可以通過將藥物與合適的無刺激性賦形劑混合來制備，該賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此會(huì)在直腸中融化并釋放藥物。這種材料例如是可可脂和聚乙二醇。

415、用于腸胃外給藥的控釋制劑包括本領(lǐng)域已知的脂質(zhì)體微球、聚合物微球和聚合物凝膠制劑。

416、式(i)的組織靶向化合物或包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的本發(fā)明組合也可以是固體分散體的形式。固體分散體可以是固體溶液、玻璃溶液、玻璃懸浮液、結(jié)晶載體中的無定形沉淀、共晶或單晶、化合物或復(fù)合物形成物及其組合。

417、根據(jù)需要或期望，式(i)的組織靶向化合物或包含式(i)的組織靶向化合物和另一種藥劑的本發(fā)明組合還可以含有其他常規(guī)的藥學(xué)上可接受的配合成分，通常稱為載體或稀釋劑?？衫贸Ｒ?guī)方法制備適當(dāng)劑型的此類組合物。

418、可以適當(dāng)?shù)赜糜谂渲朴糜谄漕A(yù)期施用途徑的組合物的常用藥物成分包括：

419、·酸化劑(實(shí)例包括但不限于乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；

420、·堿化劑(實(shí)例包括但不限于氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺、三醇胺(trolamine))；

421、·吸附劑(實(shí)例包括但不限于粉末狀纖維素和活性炭)；

422、·氣溶膠推進(jìn)劑(實(shí)例包括但不限于二氧化碳、ccl2f2、f2clc-cclf2和cclf3)；

423、·空氣置換劑(實(shí)例包括但不限于氮?dú)夂蜌鍤?；

424、·抗真菌防腐劑(實(shí)例包括但不限于苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；

425、·抗微生物防腐劑(實(shí)例包括但不限于苯扎氯銨、芐索氯銨、芐醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；

426、·抗氧化劑(實(shí)例包括但不限于抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁羥茴香醚、丁羥甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、焦亞硫酸鈉)；

427、·結(jié)合材料(實(shí)例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅樹脂、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；

428、·緩沖劑(實(shí)例包括但不限于偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉和二水合檸檬酸鈉)；

429、·載劑(實(shí)例包括但不限于阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙皮糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化鈉注射液和抑菌注射用水)；

430、·螯合劑(實(shí)例包括但不限于依地酸二鈉和依地酸)；

431、·著色劑(實(shí)例包括但不限于fd&c紅色3號(hào)、fd&c紅色20號(hào)、fd&c黃色6號(hào)、fd&c藍(lán)色2號(hào)、d&c綠色5號(hào)、d&c橙色5號(hào)、d&c紅色8號(hào)、焦糖和氧化鐵紅)；

432、·澄清劑(實(shí)例包括但不限于膨潤土)；

433、·乳化劑(實(shí)例包括但不限于阿拉伯膠、聚西托醇(cetomacrogol)、鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯、卵磷脂、山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；

434、·包封劑(實(shí)例包括但不限于明膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；

435、·調(diào)味劑(實(shí)例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；

436、·濕潤劑(實(shí)例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨醇)；

437、·研合劑(實(shí)例包括但不限于礦物油和甘油)；

438、·油(實(shí)例包括但不限于花生油(arachisoil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；

439、·軟膏基質(zhì)(實(shí)例包括但不限于羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、凡士林、親水性凡士林、白色軟膏、黃色軟膏和玫瑰水軟膏)；

440、·滲透增強(qiáng)劑(透皮遞送)(實(shí)例包括但不限于單羥基或多羥基醇、單或多價(jià)醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、腦磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；

441、·增塑劑(實(shí)例包括但不限于鄰苯二甲酸二乙酯和甘油)；

442、·減少和/或防止輻射分解的清除化合物；

443、·溶劑(實(shí)例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純凈水、注射用水、注射用無菌水和沖洗用無菌水)；

444、·硬化劑(實(shí)例包括但不限于鯨蠟醇、鯨蠟酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟和黃蠟)；

445、·栓劑基質(zhì)(實(shí)例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；

446、·表面活性劑(實(shí)例包括但不限于苯扎氯銨、壬苯醇醚10、辛苯聚醚9(oxtoxynol9)、聚山梨酸酯80、十二烷基硫酸鈉和單棕櫚酸脫水山梨醇酯)；

447、·懸浮劑(實(shí)例包括但不限于瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃芪膠和硅酸鎂鋁)；

448、·甜味劑(實(shí)例包括但不限于阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨醇和蔗糖)；

449、·片劑抗粘附劑(實(shí)例包括但不限于硬脂酸鎂和滑石)；

450、·片劑粘合劑(實(shí)例包括但不限于阿拉伯樹膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和預(yù)膠化淀粉)；

451、·片劑和膠囊劑稀釋劑(實(shí)例包括但不限于磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沉淀碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇和淀粉)；

452、·片劑包衣劑(實(shí)例包括但不限于液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素和蟲膠)；

453、·片劑直接壓片賦形劑(實(shí)例包括但不限于磷酸氫鈣)；

454、·片劑崩解劑(實(shí)例包括但不限于海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、波拉克林鉀、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉和淀粉)；

455、·片劑助流劑(實(shí)例包括但不限于膠體二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；

456、·片劑潤滑劑(實(shí)例包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；

457、·片劑/膠囊劑遮光劑(實(shí)例包括但不限于二氧化鈦)；

458、·片劑拋光劑(實(shí)例包括但不限于巴西棕櫚蠟和白蠟)；

459、·增稠劑(實(shí)例包括但不限于蜂蠟、鯨蠟醇和石蠟)；

460、·張度劑(實(shí)例包括但不限于葡萄糖和氯化鈉)；

461、·增粘劑(實(shí)例包括但不限于海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉和黃芪膠)；和

462、·潤濕劑(實(shí)例包括但不限于十七碳乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯)。

463、本領(lǐng)域技術(shù)人員利用前述信息可以最大程度地利用本發(fā)明。