本發(fā)明涉及中藥領域，特別涉及一種治療口腔病的中藥貼及其制備方法。

背景技術：

口腔潰瘍?yōu)槌Ｒ娍谇患膊≈?。臨床以口腔粘膜反復出現(xiàn)孤立的圓形或橢圓形淺層小潰瘍?yōu)樘卣鳌０l(fā)作時常因劇烈的自發(fā)疼痛而影響進食與睡眠，西醫(yī)治療以局部用藥加vt．b1、vt．b2、vt．c口服，嚴重頑固者短期內(nèi)服激素類藥物。中醫(yī)根據(jù)病因及臨床所見，分虛實兩證辯證處方，但針對虛實兩證所研制的內(nèi)服中成藥制劑尚不多見，傳統(tǒng)的錫類散、冰硼散等外用制劑與牛黃解毒丸、上清丸等只能治其標而未治其本，無法根本解決該病的復發(fā)問題。

口腔中藥貼是近年來發(fā)展起來的新劑型，并很快用于口腔疾病的治療，其劑型原理是利用藥用高分子材料與口腔粘膜發(fā)生生物粘附的特性，壓制成雙層中藥貼，藥物含在接觸粘膜表面的粘附層中，而惰性層朝向口腔，藥物單向釋放到潰瘍表面，使藥物定位于病灶部位，延長作用時間，可以克服藥物被唾液稀釋、生物利用度低的問題；同時有效成分由粘膜吸收，避免藥物的肝臟首過效應，提高生物利用度；另外中藥貼直接粘附于潰瘍表面，還可以直接保護潰瘍面、有效促進潰瘍愈合；且中藥貼易于給藥，移去制劑即可終止給藥，患者使用方便。

技術實現(xiàn)要素：

為解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種治療口腔病的中藥貼及其制備方法，具有藥物含量準確可控、穩(wěn)定性好、對粘膜無刺激、對潰瘍面具有保護作用的優(yōu)點，起效快、療效好、作用時間長。

為了實現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術方案：

根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種治療口腔病的中藥貼，所述中藥貼包括一層為含中藥提取物的黏附層和一層為疏水的保護層，所述粘附層含有有效劑量的中藥提取物和藥學上可接受的輔料，所述中藥提取物包括如下中藥成分：黃連2份、半枝蓮2份、黃芪2份、板蘭根2份、苦地丁2份、黨參2份、金銀花2份、細辛2份、紫草2份、百合2份、生地3份、蛇膽干粉0.2份。

進一步地，所述粘附層還含有硬脂酸鎂。

進一步地，所述粘附層還含有糊精、淀粉、預膠化淀粉中的一種。

進一步地，所述疏水的保護層含有乙基纖維素和硬脂酸鎂。

進一步地，所述疏水的保護層還含有檸檬黃色淀、檸檬黃色素的一種。

該中藥貼用于治療口腔潰瘍，具有藥物含量準確可控、穩(wěn)定性好、對粘膜無刺激、對潰瘍面具有保護作用的優(yōu)點；藥物能夠單向釋放到潰瘍表面，使藥物定位于病灶部位，延長作用時間，可以克服藥物被唾液稀釋、生物利用度低的問題；同時有效成分由粘膜吸收，避免藥物的肝臟首過效應，提高生物利用度；另外貼片直接粘附于潰瘍表面，還可以直接保護潰瘍面、有效促進潰瘍愈合；且貼片易于給藥，移去制劑即可終止給藥，患者使用方便。

本發(fā)明藥物以黃連為君藥。黃連、性味苦寒，歸心肝胃大腸經(jīng)，清熱燥濕，瀉火解毒，尤善清瀉心胃實火，兼療瘡毒?！墩渲槟摇罚骸捌溆糜辛簽a心火，一也；去中焦溫熱，二也；諸瘡必用，三也；去風濕，四也；治殺眼暴發(fā)，五也；止中部見血，六也?！秉S連既針對心脾積熱，又療瘡瘍，故為本方之君藥。

本方以苦地丁，板蘭根，紫草為醫(yī)藥?？嗟囟。晕犊嘈梁?，歸心脾經(jīng)，清熱解毒，苦泄辛散，性寒清熱，用于治療血熱滯，紅腫熱痛，痛腫瘡毒。

板蘭根，性味苦寒，歸心胃經(jīng)，清熱解毒，涼血利咽，用于熱毒壅盛所致之發(fā)熱，頭病，咽喉腫瘤，痛腫瘡毒。

紫草，性味甘寒，歸心肝經(jīng)，涼血活血，解毒消痛，用于血熱毒盛，痛腫瘡瘍。此三味藥清熱解毒涼血，共助君藥黃連清熱解毒療瘡之功能，故共為醫(yī)藥。

本方以金銀花、蛇膽、生地、百合為佐藥。金銀花，性味甘寒，歸肺心胃經(jīng)，清熱解毒，疏散風熱，散痛消腫之力強，為治一切痛腫瘡瘍陽證的要藥?！侗静菥V目》謂其治：“一切風濕氣，及諸腫毒，癰疽疥癬，楊梅諸惡瘡，散熱解毒”。

竹葉，性味甘辛淡寒，歸心胃小腸經(jīng)，清熱除煩，生津利尿，清心火而解熱，下通小腸而利尿，使心火下行，從小便而清，長用于心火上炎，口舌生瘡?！侗静萁?jīng)疏》：“竹葉辛寒，能解陽明之熱結”。

蛇膽，性味甘苦寒，心肝胃經(jīng)，清熱燥濕，殺蟲明目，《本草拾遺》謂其：“主破血，止血痢，小兒熱丹、口瘡、疳痢”。生地黃，性味甘苦寒，歸心肝胃經(jīng)，甘寒質(zhì)潤，苦寒清熱，清熱涼血，養(yǎng)陰生津，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其：“逐血痹，填骨髓，長肌肉”。百合，性味甘寒，歸肺心經(jīng)，潤肺止咳，清心安神，《本草求真》謂其：“清邪除熱利濕之品，因其氣味稍緩，且于甘中有收，故于心肺最宜”。

金銀花、蛇膽重在清熱解毒；生地、百合重在滋陰降火，涼血斂瘡，共同佐助君臣之品清熱解毒，又有滋陰涼血之功，故為佐藥。

細辛，性味辛溫，歸肺腎經(jīng)，辛溫香竄，通竅散寒止痛。《本草正義》：“細辛芳香最烈，宣泄郁滯，而能上達巔頂，通利耳目，旁達百骸，無微不至，內(nèi)之宣絡脈而疏通百節(jié)，外之行孔竅而直透肌膚”。細辛在方中既可佐制諸藥寒涼之弊，又可引諸藥透達孔竅肌膚，故為佐使之品。全方配伍，共收清熱瀉火，涼血斂瘡之功。

根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種治療口腔病的中藥貼的制備方法。

本發(fā)明的中藥貼片由兩層組成，一層為含中藥提取物的黏附層，另一層為疏水的保護層。粘附層含有有效劑量的中藥提取物和藥學上可接受的輔料。

本發(fā)明的制備方法包括以下步驟：

①制備中藥組合物提取物，用等量遞加的方法與輔料混勻；

②加入硬脂酸鎂，混合均勻，制粒，壓片；

③將含有乙基纖維素、色淀的溶液噴涂于藥片表面，晾干，即得。

進一步地，步驟①的所述輔料包括糊精、淀粉、預膠化淀粉中的一種。

進一步地，步驟③的所述的色淀包括檸檬黃色淀、檸檬黃色素的一種。

其中，中藥提取物的有效劑量為10～50m份/片。其他的藥用輔料包括生物黏附劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑等。疏水保護層含有疏水材料和藥學上可接受的輔料。

本發(fā)明的有益效果是：

1、本發(fā)明示例的治療口腔病的中藥貼，具有藥物含量準確可控、穩(wěn)定性好、對粘膜無刺激、對潰瘍面具有保護作用的優(yōu)點，起效快、療效好、作用時間長，其對口腔潰瘍具有明顯的治療作用，具有很高的臨床應用價值。

2、本發(fā)明示例的治療口腔病的中藥貼，藥物能夠單向釋放到潰瘍表面，使藥物定位于病灶部位，延長作用時間，可以克服藥物被唾液稀釋、生物利用度低的問題；同時有效成分由粘膜吸收，避免藥物的肝臟首過效應，提高生物利用度；另外中藥貼直接粘附于潰瘍表面，還可以直接保護潰瘍面、有效促進潰瘍愈合；且該中藥貼易于給藥，移去制劑即可終止給藥，患者使用方便。

3、本發(fā)明示例的治療口腔病的中藥貼的制備方法，制備工藝簡單，使用方便，簡單易懂，具有良好的應用前景。

具體實施方式

為了更好的了解本發(fā)明的技術方案，下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。

發(fā)明的具體實施方式：

中藥貼的制備

實施例1

含中藥的黏附層：

中藥組合物提取物粉末23.1g

糊精15g

硬脂酸鎂1.5g

(2)疏水的保護層：

乙基纖維素20g

檸檬黃色淀2g

硬脂酸鎂0.5g

制備方法：

(1)制備含中藥層的顆粒：將處方量的中藥組合物取粉末、糊精混勻后，用95％的乙醇溶液做潤濕劑，制粒、烘干、整粒，然后再與處方量的硬脂酸鎂混勻，備用。

(2)制備疏水保護層的顆粒：將處方量的乙基纖維素、檸檬黃色淀混勻后，以無水乙醇作為潤濕劑，制粒、烘干、整粒，然后再與處方量的硬脂酸鎂混勻，備用。

(3)壓片：將上述兩種顆粒壓成雙層片。

實施例2

含藥中藥的黏附層：

中藥組合物提取物粉末20g

淀粉50g

硬脂酸鎂1g

(2)疏水的保護層：

乙基纖維素5g

檸檬黃色素0.5g

制備方法：

(1)制備含中藥層的顆粒：將中藥組合物提取物粉末、淀粉混勻，干法制成顆粒后，與硬脂酸鎂混勻，備用。

(2)壓片：將上述顆粒壓成直徑8mm、片重約100m份的片劑。

(3)噴膜：將乙基纖維素、黃色素用95％乙醇溶液100ml溶解，噴膜。

實施例3

含中藥的黏附層：

中藥組合物提取物粉末50g

預膠化淀粉15g份

硬脂酸鎂3g

(2)疏水的保護層：

乙基纖維素40g

檸檬黃色淀5g

硬脂酸鎂3g

制備方法：

(1)將含藥的黏附層的全部物料混勻，備用。

(2)制備疏水層顆粒：將乙基纖維素、檸檬黃色淀混勻，用30％乙醇溶液做潤濕劑，制粒、烘干、整粒，再與硬脂酸鎂混勻，備用。

(3)壓片：將上述兩種物料混壓成雙層片。

本發(fā)明中藥貼片的主要藥效學實驗

【實施例4】

一、實驗材料

1.試驗藥品：

受試物：本發(fā)明中藥貼片。

陽性對照物：三金牌桂林西瓜霜，批準文號：國藥準字z45021599，批號：030817，規(guī)格：2.5克/瓶，由桂林三金藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。

2.試驗動物

昆明種小鼠，雌雄兼用；新西蘭純種健康白兔，雌雄兼用，雌者無孕，由山東魯抗醫(yī)藥集團提供，合格證號：scxk魯20030006。

3.實驗儀器：xzc-2b型自控溫度熱板儀。

二、試驗方法

1.試驗動物的選擇

試驗前對購進的28只、體重1.7—2.4k份的新西蘭兔進行健康檢查：

(1)活潑健康、皮毛有光澤、足爪清潔無潰破；

(2)肉眼觀察口腔黏膜紅潤無潰瘍、無異常分泌物等口腔疾病的動物用于本試驗。

2.機械損傷性兔口腔黏膜潰瘍模型的建立

將兔整體置固定器內(nèi)固定，只頭部外露，一人用左手固定兔頭，右手翻起兔左上唇，試驗者持眼科鑷子輕輕鉗起黏膜，并用眼科剪將鉗起黏膜剪下致傷，24h后觀察潰瘍面形成情況。

黏膜損傷后24h，可見潰瘍表面呈白色或淡黃色、圓形或橢圓形的潰瘍，潰瘍面周圍有充血、水腫，中央略凹陷，有少許淡黃色滲出物。用游標卡尺測量潰瘍面直徑計算潰瘍面積的大小。

3.試驗步驟：選擇潰瘍面直徑4.0-6.5mm之間的白兔25只，隨機分為陰性對照組、陽性對照組、大劑量組、中劑量組、小劑量組，每組5只；給藥前，各組平均潰瘍面積統(tǒng)計學處理無明顯差異(p>0.05)。陰性對照組每日用蒸餾水沖冼黏膜兩次；大劑量組間隔2h于潰瘍面涂敷受試藥1次，每日4次；中劑量組間隔4h涂敷受試藥1次，每日2次；小劑量組每日涂敷受試藥1次；每次涂敷藥20-30m份；陽性對照組間隔2h于潰瘍面噴敷西瓜霜1次，每次涂敷藥20-30m份，每日4次。從給藥2天后每天用游標卡尺測量各兔口腔潰瘍直徑一次，詳細記錄數(shù)據(jù)。

4.潰瘍面積縮小50％所需時間的計算方法

潰瘍面積縮小百分率＝(給藥前潰瘍面積—給藥后潰瘍面積)/給藥前潰瘍面積×100％。以縮小百分率為縱坐標，給藥時間為橫坐標做圖，求出各組潰瘍縮小50％所需時間。

三、試驗結果

1.結果分析：本發(fā)明中藥貼片大劑量組、中劑量組及陽性對照組潰瘍面積縮小與對照組相比有顯著統(tǒng)計學意義(p<0.05)。與陰性對照組比較p<0.05。

2.潰瘍縮小50％所需時間比較

根據(jù)公式計算出不同給藥時間潰瘍面積縮小百分率，

以縮小百分率為縱坐標，給藥時間為橫坐標做圖，求出各組潰瘍縮小50％所需時間。

結果表明，由機械損傷誘發(fā)的兔口腔黏膜潰瘍面積縮小50％所需時間分別為：陰性對照組為3.0天，陽性對照組為1.8天，大劑量組為2.1天，中劑量組為2.2天，小劑量組為2.6天。

四、結論

機械性損傷誘發(fā)的兔口腔潰瘍，本發(fā)明中藥貼片進行的試驗性治療，結果顯示，本發(fā)明中藥貼片大劑量(每日給藥4次)、中劑量(每日給藥2次)及陽性對照物于給藥的第3、4、5天有明顯的治療作用(p<0.05)，小劑量治療效果不明顯(p>0.05)。至給藥第6天時各組口腔潰瘍均全愈或接近全愈。

由機械損傷誘發(fā)的兔口腔黏膜潰瘍面積縮小50％所需時間經(jīng)計算分別為，陰性對照組為3.0天，陽性對照組為1.8天，大劑量組為2.1天，中劑量組為2.2天，小劑量組為2.6天。

從潰瘍面積縮小程度和潰瘍面積縮小50％所需時間綜合評價，說明本發(fā)明中藥貼片大劑量組和中劑量組對機械損傷誘發(fā)兔口腔潰瘍有明顯治療作用(p<0.05)。

【實施例5】

實驗例：本發(fā)明中藥貼片治療復發(fā)性口腔潰瘍臨床觀察。

1、一般資料

收治門診患者共30例，其中男7例，女23例，男女之比0．3∶1．年齡20—30歲7例，31—40歲8例，41—50歲11例，50歲以上4例。

2、診斷標準

2．1中醫(yī)診斷標準

口腔潰點多生于舌根，潰點較少且小，瘍面灰白色，周圍粘膜微紅微腫，瘍面此愈彼起，綿延不斷?？砂橛猩嘣镅矢桑ニ彳?，舌紅少苔，脈細數(shù)。

2．2西醫(yī)診斷標準

2．2．1潰瘍反復發(fā)生，間歇期不定，嚴重者此起彼伏，病程有自限性。

2．2．2多發(fā)生在口腔被覆粘膜處如唇、舌、頰、口底、軟腭等。潰瘍呈圓形或橢圓形，中心凹下，其上覆以淡黃色假膜。臨床可分三種類型。

輕型口瘡：直徑約2—3mm，數(shù)目較少，一般在1—2周可愈合，愈合不留瘢痕。

口炎型口瘡：潰瘍可達十幾個或幾十個，可伴有發(fā)熱等全身癥狀。腺周口瘡：直徑約5—20mm，潰瘍深達粘膜腺，病程可達數(shù)周至數(shù)月，愈后有白瘢痕。

2．3病例入選標準

2．3．1符合上述中醫(yī)辯證及西醫(yī)診斷標準者。

2．3．2年齡18歲以上，60歲以下。

2．4病例排除標準

2．4．1中醫(yī)辯證屬脾胃虛寒者。

2．4．2對本藥過敏者。

2．4．3患者心、腦、肝、腎等臟器嚴重性疾患，精神病患者。

2．4．4年齡小于18歲，大于60歲者。

2．4．5不符合納入標準，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全判斷者。

3、臨床試驗方法

3．1治療方法

每日采用本發(fā)明的中藥貼片、半個月為一療程，用1個療程。

3．2觀察項目

3．2．1一般資料：包括姓名、性別、年齡、職業(yè)、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、中醫(yī)辨證，病程、病史、誘發(fā)因素、現(xiàn)在癥、舌象、脈象等。

3．2．2主要癥狀：口腔潰瘍點多生于舌根，潰點較少且小，瘍面灰白色，周圍粘膜微紅微腫，瘍面此愈彼起，綿延不斷?？砂橛猩嘣镅矢?，腰膝酸軟，舌紅少苔，脈細數(shù)。

3．2．3不良反應：主要觀察胃腸道反應，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，過敏反應等。治療中發(fā)現(xiàn)其它不良反應者也如實記錄。

3．2．4療效觀測方法：主要癥狀采用輕重程度分級計分法，分輕(+)、中(++)、重(+++)、嚴重(++++)四級，每個“+”號記1分，癥狀消失記“0”分，符合辨證標準的脈象、舌象記1—4分。

4、療效評定標準

4．1顯效：各型口瘡經(jīng)治療后，間歇期延長，觀察3個月無復發(fā)者。

4．2好轉(zhuǎn)：愈合時間加快，間歇期延長，疼痛程度減輕，潰瘍數(shù)目減少和直徑變小等5項指標，經(jīng)治療后具有其中3項以上者。

4．3無效：達不到好轉(zhuǎn)標準者

5注意事項

5．1療期間不加其他治療藥物。

5．2按科研設計要求，認真填好觀察表。

5．3癥狀體征用藥前記錄1次，用藥中3天、6天、9天、1月各記錄1次。

5．4如實記錄藥物不良反應。

6、結語

復發(fā)性口腔潰腸是口腔科常見病、多發(fā)病。在4個月中，用本發(fā)明中藥貼片治療30例，結果顯效17例，好轉(zhuǎn)10例，無效3例，顯效率為56．67％，總有效率為90％，療效滿意。

以上描述僅為本申請的較佳實施例以及對所運用技術原理的說明。本領域技術人員應當理解，本申請中所涉及的發(fā)明范圍，并不限于上述技術特征的特定組合而成的技術方案，同時也應涵蓋在不脫離所述發(fā)明構思的情況下，由上述技術特征或其等同特征進行任意組合而形成的其它技術方案。例如上述特征與本申請中公開的(但不限于)具有類似功能的技術特征進行互相替換而形成的技術方案。