本發(fā)明屬于醫(yī)療器械技術領域，具體涉及一種表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架及其制備方法。

背景技術：

隨著科技與醫(yī)療的發(fā)展，植入式血管支架不斷更新?lián)Q代，從最初的金屬裸支架到藥物涂層支架(載體為非可降解聚合物)，再到藥物洗脫支架des(載體為可降解聚合物)，直至目前被廣泛研究與開發(fā)的新一代完全可吸收支架。雖然des開創(chuàng)了心內介入學科的新紀元，是冠心病治療的重大突破。但是，無論bms還是des，都不可避免一個問題：支架將永久地留在血管中。支架對于人體來說，本身就是一種異物，在狹窄處植入支架并永久地留在血管中的主要并發(fā)癥就是再狹窄，即一個新的狹窄在植入的支架內發(fā)生。在此情況下，通常選擇在第一個支架內植入第二個支架。但這樣又會明顯限制第二個支架的擴張直徑和植入支架部位的血管內徑。因此，具有完全生物可降解性能，能夠避免金屬支架長期存在于人體內所存在的長期風險的新一代完全可吸收支架成為人們關注的焦點。

目前研究開發(fā)較多的完全可吸收支架包括可降解的鎂合金支架和全降解聚合物支架，但由于鎂合金支架降解速度過快、力學性能較差，仍需進一步改善。此時全降解聚合物支架悄然發(fā)展起來。

同樣，生物可降解聚合物支架表面也附著藥物涂層，它通過持續(xù)釋放抗增生藥物來抑制局部新生內膜的形成，有效地解決了內膜增生引起的再狹窄問題。通常支架表面藥物涂層的制備方法有兩種，浸涂法和噴涂法。目前使用較多的為噴涂法，可有效控制載藥量以及支架表面涂層的均勻性。支架表面藥物涂層需符合以下要求：生物相容性好；涂層光滑平整；涂層在后續(xù)加工及使用過程中經受反復摩擦后不脫落。然而聚乳酸類材料本身水接觸角較高，親水性能差。在其表面制備藥物涂層后，在后續(xù)加工及使用過程中經受反復摩擦后易出現(xiàn)支架表面涂層脫落。涂層脫落不僅降低了緩釋藥物的治療效果，更易導致血栓形成，危及患者生命安全。而且，全降解聚合物支架對溫度有局限性。處理溫度過高，將導致聚合物支架發(fā)生變形或者降解，既影響支架的物理性能，也影響支架的化學性能。

技術實現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術問題在于提供一種表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架及其制備方法，本發(fā)明通過低溫等離子體處理全降解聚合物支架，提高表面附著的藥物涂層與全降解聚合物支架結合牢固程度，并且避免了高溫對聚合物支架性能的影響。

本發(fā)明提供了一種表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架的制備方法，包括以下步驟：

在全降解聚合物支架表面進行等離子體處理，得到處理后的支架，所述等離子體處理的溫度為20～30℃；

在所述處理后的支架表面噴涂藥物，得到表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架；

所述等離子體處理的處理氣體為氬氣與氧氣的混合氣體或氮氣與氧氣的混合氣體。

優(yōu)選的，所述氬氣與氧氣的混合氣體中，氬氣與氧氣的體積比為(2～50)：1，所述氮氣與氧氣的混合氣體中，氮氣與氧氣的體積比為(2～50)：1。

優(yōu)選的，所述等離子體處理的處理氣體中單一氣體流量為5～200sccm。

優(yōu)選的，所述等離子體處理的放電功率為50～1000w。

優(yōu)選的，所述等離子體處理的時間為30s～20min。

優(yōu)選的，所述噴涂為超聲霧化噴涂，所述超聲霧化噴涂過程中使用氮氣逐層烘干，氮氣使用功率為1～10psi。

優(yōu)選的，所述全降解聚合物支架的材料為聚d-乳酸、聚l-乳酸、聚dl-乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物或聚乳酸-聚己內酯共聚物。

優(yōu)選的，所述藥物選自雷帕霉素、紫杉醇、他克莫司、地塞米松和雷帕霉素衍生物中的一種或多種。

本發(fā)明還提供了一種上述制備方法制備得到的表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明提供了一種表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架的制備方法，包括以下步驟：在全降解聚合物支架表面進行等離子體處理，得到處理后的支架，所述等離子體處理的溫度為20～30℃；在所述處理后的支架表面噴涂藥物，得到表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架；所述等離子體處理的處理氣體為氬氣與氧氣的混合氣體或氮氣與氧氣的混合氣體。本發(fā)明對全降解聚合物支架表面進行低溫等離子體處理，結合特定的等離子體處理氣體，在保證聚合物支架本身性能不變的前提下，有效改善支架表面結構，提高支架表面張力及活化基團，進而提高涂層與支架基體結合的牢固程度，大大降低由藥物涂層脫落引起的血栓等風險。同時，有效地清潔支架表面，除去附著在支架表面的切屑、毛邊或有機物。

附圖說明

圖1為實施例1制備的表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架的電鏡掃描圖；

圖2為對比例1制備的表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架的電鏡掃描圖。

具體實施方式

本發(fā)明提供了一種表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架的制備方法，包括以下步驟：

在全降解聚合物支架表面進行等離子體處理，得到處理后的支架，所述等離子體處理的溫度為20～30℃；

在所述處理后的支架表面噴涂藥物，得到表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架；

所述等離子體處理的處理氣體為氬氣與氧氣的混合氣體或氮氣與氧氣的混合氣體。

本發(fā)明選用的支架為全降解聚合物支架，所述全降解聚合物支架的材料優(yōu)選為聚d-乳酸(pdla)、聚l-乳酸(plla)、聚dl-乳酸(pdlla)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物或聚乳酸-聚己內酯共聚物，優(yōu)選為聚l-乳酸(plla)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物或聚乳酸-聚己內酯共聚物，更優(yōu)選為聚l-乳酸。

本發(fā)明首先根據支架設計的花樣以及紋路將全降解聚合物支架進行切割，所述切割的方法優(yōu)選為激光切割，然后將切割后的全降解聚合物支架固定并放置于等離子體設備的腔室內，將腔室進行抽真空，所述真空度優(yōu)選為30～50mtorr，更優(yōu)選為40～50mtorr。

接著，向所述等離子體設備中通入處理氣體，所述等離子體處理的處理氣體選自氬氣與氧氣的混合氣體或氮氣與氧氣的混合氣體；所述氬氣與氧氣的混合氣體中，氬氣與氧氣的體積比為(2～50)∶1，所述氮氣與氧氣的混合氣體中，氮氣與氧氣的體積比為(2～50)：1。所述等離子體處理的處理氣體中單一氣體流量為5～200sccm，優(yōu)選為10～150sccm，更優(yōu)選為20～100sccm。

對所述全降解聚合物支架進行等離子體處理，所述等離子體處理的放電功率為50～1000w，優(yōu)選為100～800w，更優(yōu)選為200～500w。所述等離子體處理的時間為30s～20min，優(yōu)選為1～10min，更優(yōu)選為2～8min。

等離子體處理結束后，在所述處理后的支架表面噴涂藥物，得到表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架。

在本發(fā)明中，所述噴涂的方法為超聲霧化噴涂，所述超聲霧化噴涂過程中使用氮氣逐層烘干，氮氣使用功率為1～10psi，優(yōu)選為3～7psi。

最終，得到表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架，所述藥物附著的厚度優(yōu)選為2～10μm，優(yōu)選為4～8μm。所述藥物選自雷帕霉素、紫杉醇、他克莫司、地塞米松和雷帕霉素衍生物中的一種或多種，優(yōu)選為雷帕霉素。

本發(fā)明還提供了一種采用上述制備方法制備得到的表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架。

本發(fā)明對全降解聚合物支架表面進行低溫等離子體處理，在保證聚合物支架本身性能不變的前提下，有效改善支架表面結構，提高支架表面張力及活化基團，進而提高涂層與支架基體結合的牢固程度，大大降低由藥物涂層脫落引起的血栓等風險。同時，有效地清潔支架表面，除去附著在支架表面的切屑、毛邊或有機物。

為了進一步理解本發(fā)明，下面結合實施例對本發(fā)明提供的表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架及其制備方法進行說明，本發(fā)明的保護范圍不受以下實施例的限制。

實施例1

首先將激光切割后的聚l-乳酸全降解聚合物支架除靜電，其次將預處理后的支架安裝在自制的工裝上，放入低溫等離子體處理設備的腔室內，設置溫度20℃，密封，抽真空50mtorr，再通入體積比為10:1的氬氣-氧氣混合氣體，其中20sccm氬氣，2sccm氧氣，放電功率為300w，處理時間2分鐘，處理完畢后取出待用。配制濃度1％的雷帕霉素涂層液，采用超聲霧化噴涂方式噴涂到處理后的生物可降解支架表面形成厚度為8μm的藥物涂層，氮氣逐層干燥壓力為2psi。經清潔、壓握加工、測試后，涂層無脫落和撕裂現(xiàn)象。結果見圖1，圖1為實施例1制備的表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架的電鏡掃描圖。

實施例2

首先將激光切割后的聚乳酸-羥基乙酸共聚物生物可降解聚合物支架除靜電，其次將預處理后的裸支架安裝在固定的工裝上，放入低溫等離子體處理設備的腔室內，設置溫度20℃，密封，抽真空50mtorr，再通入體積比為8:1的氬氣-氧氣混合氣體，其中40sccm氬氣，5sccm氧氣，放電功率為300w，處理時間2分鐘，處理完畢后取出待用。配制濃度1％的雷帕霉素涂層液，采用超聲霧化噴涂方式噴涂到處理后的生物可降解支架表面形成厚度為8μm的藥物涂層，氮氣逐層干燥壓力為2psi。經后續(xù)加工、測試后，涂層無脫落和撕裂現(xiàn)象。

實施例3

首先將激光切割后的聚乳酸-聚己內酯共聚物生物可降解聚合物支架除靜電，其次將預處理后的裸支架安裝在固定的工裝上，放入低溫等離子體處理設備的腔室內，設置溫度25℃，密封，抽真空50mtorr，再通入體積比為6:1的氬氣-氧氣混合氣體，其中30sccm氬氣，5sccm氧氣，放電功率為400w，處理時間2分鐘，處理完畢后取出待用。配制濃度2％的雷帕霉素涂層液，采用超聲霧化噴涂方式噴涂到處理后的生物可降解支架表面形成厚度為8μm的藥物涂層，氮氣逐層干燥壓力為2psi。經清潔、壓握加工、測試后，涂層無脫落和撕裂現(xiàn)象。

實施例4

首先將激光切割后的聚l-乳酸生物可降解聚合物支架除靜電，其次將預處理后的裸支架安裝在固定的工裝上，放入低溫等離子體處理設備的腔室內，設置溫度25℃，密封，抽真空50mtorr，再通入體積比為4:1的氮氣-氧氣混合氣體，其中40sccm氮氣，10sccm氧氣，放電功率為300w，處理時間4分鐘，處理完畢后取出待用。配制濃度2％的雷帕霉素涂層液，采用超聲霧化噴涂方式噴涂到處理后的生物可降解支架表面形成厚度為8μm的藥物涂層，氮氣逐層干燥壓力為2psi。經清潔、壓握加工、測試后，涂層無脫落和撕裂現(xiàn)象。

實施例5

首先將激光切割后的聚l-乳酸生物可降解聚合物支架除靜電，其次將預處理后的裸支架安裝在固定的工裝上，放入低溫等離子體處理設備的腔室內，設置溫度25℃，密封，抽真空50mtorr，再通入2:1的氮氣-氧氣混合氣體，其中40sccm氮氣，20sccm氧氣，放電功率為200w，處理時間4分鐘，處理完畢后取出待用。配制濃度2.5％的雷帕霉素涂層液，采用超聲霧化噴涂方式噴涂到處理后的生物可降解支架表面形成厚度為8μm的藥物涂層，氮氣逐層干燥壓力為2psi。經清潔、壓握加工、測試后，涂層無脫落和撕裂現(xiàn)象。

對比例1

首先將激光切割后的聚l-乳酸生物可降解聚合物支架除靜電，其次配制濃度1％的雷帕霉素涂層液，采用超聲霧化噴涂方式噴涂到處理后的生物可降解支架表面形成厚度為8μm的藥物涂層，氮氣逐層干燥壓力為2psi。經清潔、壓握加工、測試后，涂層出現(xiàn)明顯脫落現(xiàn)象。結果見圖2，圖2為對比例1制備的表面附著藥物涂層的全降解聚合物支架的電鏡掃描圖。

對比例2

首先將激光切割后的聚l-乳酸生物可降解聚合物支架除靜電，其次將預處理后的裸支架安裝在固定的工裝上，放入低溫等離子體處理設備的腔室內，設置溫度20℃，密封，抽真空50mtorr，再通入氨氣，放電功率為200w，處理時間2分鐘，處理完畢后取出待用。配制濃度2％的雷帕霉素涂層液，采用超聲霧化噴涂方式噴涂到處理后的生物可降解支架表面形成厚度為6μm的藥物涂層，氮氣逐層干燥壓力為2psi。經清潔、壓握加工、測試后，涂層出現(xiàn)脫落和撕裂現(xiàn)象。

實施例6

依據藥典規(guī)定測試標準對上述實施例和對比例制備得到的全降解聚合物支架表面藥物涂層的牢固度進行檢測(粒徑≥10μm的微粒數≤6000個，粒徑≥25μm的微粒數≤600個)，各實施例測試結果如下表1：

表1實施例和對比例提供的全降解聚合物支架與藥物涂層的結合程度

由上表可知，采用本發(fā)明所述涂層制備方法制備的支架涂層顆粒脫落情況優(yōu)于未處理的支架。

分別將實施例1制備的全降解聚合物支架植入到豬的冠狀動脈血管中，14天、1個月、3個月和6個月的動物實驗結果顯示：實施例1制備的全降解聚合物支架在六個月的時候已經完全降解，并在試驗期間被試動物無急性血栓的發(fā)生。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。