本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用，具體涉及一種外用治療皮疹的中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用，屬中醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：近年來(lái)，腫瘤的靶向治療在臨床的應(yīng)用逐年增多，發(fā)揮的治療作用也日益增大，即將成為21世紀(jì)具有前景的腫瘤治療方式。目前臨床應(yīng)用最為廣泛的是表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑(epidermalgrowthfactorreceptorinhibitors，egfris)類(lèi)藥物，此類(lèi)藥以其突出的臨床療效而備受醫(yī)生及患者的青睞。但其不良反應(yīng)表現(xiàn)多樣，皮疹(主要表現(xiàn)為痤瘡/痤瘡樣皮疹)是其中最為常見(jiàn)的。痤瘡/痤瘡樣皮疹不但影響患者的生活質(zhì)量，而且可能導(dǎo)致治療無(wú)法正常進(jìn)行，嚴(yán)重影響腫瘤的治療效果。痤瘡/痤瘡樣皮疹在一定程度上限制了egfris類(lèi)藥物的應(yīng)用。西醫(yī)常應(yīng)用抗生素、外用激素等方法治療，效果不甚明顯。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種外用治療皮疹的中藥組合物；本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供該中藥組合物的制備方法；本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供該中藥組合物在制備外用治療皮疹藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的第四個(gè)目的在于提供該中藥組合物在制備外用治療egfris相關(guān)皮疹藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種外用治療皮疹的中藥組合物，該中藥組合物的原料藥組成為：黃芩、馬齒莧、白蘚皮、苦參、蒲公英。進(jìn)一步，所述中藥組合物的原料藥組成為：黃芩10～50重量份，馬齒莧10～60重量份，白蘚皮10～60重量份，苦參10～50重量份，蒲公英10～60重量份。更進(jìn)一步，所述中藥組合物的原料藥組成為：黃芩12～45重量份，馬齒莧15～55重量份，白蘚皮15～55重量份，苦參12～45重量份，蒲公英15～55重量份。更進(jìn)一步，所述中藥組合物的原料藥組成為：黃芩15～40重量份，馬齒莧20～50重量份，白蘚皮20～50重量份，苦參15～40重量份，蒲公英20～50重量份。更進(jìn)一步，所述中藥組合物的原料藥組成為：黃芩18～35重量份，馬齒莧25～45重量份，白蘚皮25～45重量份，苦參18～35重量份，蒲公英25～45重量份。更進(jìn)一步，所述中藥組合物的原料藥組成為：黃芩20重量份，馬齒莧30重量份，白蘚皮30重量份，苦參20重量份，蒲公英30重量份；或，黃芩25重量份，馬齒莧40重量份，白蘚皮35重量份，苦參30重量份，蒲公英35重量份；或，黃芩30重量份，馬齒莧35重量份，白蘚皮40重量份，苦參25重量份，蒲公英40重量份。本發(fā)明中藥組合物的制備方法為：按比例取各原料藥，以水或有機(jī)溶劑按常規(guī)提取方法提取，并按常規(guī)制劑工藝制備成外用制劑。上述常規(guī)提取方法包括回流提取、浸漬提取、超聲提取或滲漉提取中的任意一種方式，或者不同提取方法的組合；所述有機(jī)溶劑為甲醇、20～95％的乙醇溶液、丙酮中的一種或幾種。所述外用劑型包括貼劑、巴布劑、軟膏劑、膏藥、凝膠劑、搽劑、洗劑、涂膜劑等。本發(fā)明中藥組合物除了以黃芩、馬齒莧、白蘚皮、苦參、蒲公英原藥材投料的形式外，還可以采用以上述原藥材的提取物(有效部位)投料的形式，因此本發(fā)明進(jìn)一步公開(kāi)了一種外用治療皮疹的中藥組合物：一種外用治療皮疹的中藥組合物，該中藥組合物由如下原料藥組成：黃芩提取物10～50重量份，馬齒莧提取物10～60重量份，白蘚皮提取物10～60重量份，苦參提取物10～50重量份，蒲公英提取物10～60重量份。進(jìn)一步，該中藥組合物由如下原料藥組成：黃芩提取物20重量份，馬齒莧提取物30重量份，白蘚皮提取物30重量份，苦參提取物20重量份，蒲公英提取物30重量份；或，黃芩提取物25重量份，馬齒莧提取物40重量份，白蘚皮提取物35重量份，苦參提取物30重量份，蒲公英提取物35重量份；或，黃芩提取物30重量份，馬齒莧提取物35重量份，白蘚皮提取物40重量份，苦參提取物25重量份，蒲公英提取物40重量份。上述原料藥提取物可以是各原料藥的水提物，或有機(jī)溶劑提取物，或水提物/有機(jī)溶劑提取物經(jīng)過(guò)進(jìn)一步精制純化工藝得到的精制物。所述有機(jī)溶劑選自甲醇、20～95％乙醇溶液、丙酮中的一種或幾種；制備上述提取物所用的提取方法包括回流提取、浸漬提取、超聲提取或滲漉提取中的任意一種方式，或者不同提取方法的組合。本發(fā)明組合物各原料藥黃芩、馬齒莧、白鮮皮、苦參、蒲公英均符合2015版《中國(guó)藥典》的記載；且黃芩中黃芩苷的含量為0.2-4.5％、馬齒莧中總黃酮含量為0.5-2.5％、白鮮皮中總黃酮含量0.1-2.5％、苦參中苦參堿含量為1-10％、蒲公英中總黃酮為0.1-2.2％。本發(fā)明還提供了該中藥組合物在制備外用治療皮疹藥物中的應(yīng)用以及在制備外用治療egfris相關(guān)皮疹藥物中的應(yīng)用。臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，本發(fā)明中藥組合物治療皮疹分級(jí)、皮膚瘙癢、皮膚干燥的有效率分別為90.1％、57.9％、57.9％；對(duì)照組分別為12.9％、28.6％、1.6％。兩組比較皮疹分級(jí)、皮膚瘙癢、皮膚干燥的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。附圖說(shuō)明圖1患者用藥前后一周皮疹變化情況a為用藥前，b為用藥后實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明組合物對(duì)egfris相關(guān)皮疹的臨床效果自2013年1月至2015年8月共入組egfris相關(guān)皮疹患者201例，完成臨床觀察共185例。均為中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科、解放軍總醫(yī)院腫瘤科、北京胸科醫(yī)院腫瘤科、朝陽(yáng)醫(yī)院腫瘤科門(mén)診或病房病例確診惡性腫瘤的患者。其中中日友好醫(yī)院實(shí)驗(yàn)組入組62例，對(duì)照組入組35例；解放軍總醫(yī)院實(shí)驗(yàn)組入組35例，對(duì)照組入組18例；北京胸科醫(yī)院實(shí)驗(yàn)組實(shí)驗(yàn)組入組30例，對(duì)照組入組15例；朝陽(yáng)醫(yī)院入組4例，對(duì)照組入組2例。1.診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)診斷明確的惡性腫瘤患者，使用egfris后出現(xiàn)痤瘡樣皮疹。2.痤瘡樣皮疹分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)痤瘡樣皮疹的嚴(yán)重程度評(píng)定，采用美國(guó)皮膚毒性管理協(xié)作組專(zhuān)門(mén)用于評(píng)價(jià)egfris相關(guān)皮膚反應(yīng)mascc分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，具體見(jiàn)表1：表1mascc分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)*皮疹之間相隔≥2cm計(jì)為2處。3.皮膚瘙癢、皮膚干燥分級(jí)應(yīng)用nci-ctcae標(biāo)準(zhǔn)(3.0版)，見(jiàn)表2。表2egfris相關(guān)皮膚不良反應(yīng)nci-ctcae標(biāo)準(zhǔn)(3.0版)4.入組標(biāo)準(zhǔn)①有明確病理診斷的惡性腫瘤患者；②正在進(jìn)行egfris治療且出現(xiàn)痤瘡樣皮疹者；或服用其他分子靶向藥物出現(xiàn)與egfris皮損表現(xiàn)類(lèi)似者；③心、肝、腎功能無(wú)嚴(yán)重障礙；④年齡18-80歲；⑤無(wú)智力及精神障礙，語(yǔ)言表達(dá)能力正常；⑥了解并接受該項(xiàng)治療，簽署知情同意書(shū)。5.排除標(biāo)準(zhǔn)①已停止治療egfris及其他分子靶向藥物者。②未出現(xiàn)痤瘡樣皮疹者。③僅表現(xiàn)為其它類(lèi)型皮膚反應(yīng)，如皮膚干燥、甲溝炎及甲裂。④過(guò)敏體質(zhì)者。6.治療方法：實(shí)驗(yàn)組：按實(shí)施例1方法制備的制劑，連續(xù)應(yīng)用7-14天。使用方法：顏面部：將實(shí)施例1的制劑制成面膜，每次30分鐘，每日2-3次，完成后用清水洗凈。頭部皮疹：將實(shí)施例1的制劑直接外涂于皮疹部位，每次30分鐘，每日2-3次，完成后用清水洗凈。請(qǐng)勿強(qiáng)力清除分泌物。其它部位：將實(shí)施例1的制劑直接外涂于皮疹部位，每次30分鐘，每日2-3次，完成后用清水洗凈。如果皮疹廣泛，可以用該制劑加入洗澡水中，睡前泡洗30分鐘。對(duì)照組：輕度皮疹給予紅霉素乳膏外用，伴瘙癢者給予苯海拉明霜(由中日友好醫(yī)院制劑室提供)；中度皮疹給予紅霉素乳膏外用，并給予美滿霉素100mg每天2次口服；重度皮疹給予處理同重度皮疹，如合并感染給予頭孢呋辛250mg每天2次口服，若皮膚癥狀持續(xù)無(wú)法緩解，應(yīng)考慮將egfris類(lèi)藥物減量甚至停用。同時(shí)給予安慰劑面膜及外用藥液，連用7-14天7.療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：皮疹消失，無(wú)主觀癥狀、無(wú)感染征象，正常生活、工作。好轉(zhuǎn)：皮膚毒性分級(jí)下降一級(jí)及以上者(包括皮疹明顯減少或由廣泛變?yōu)榫植糠植?、主觀癥狀減輕或消失、生活質(zhì)量明顯改善)。無(wú)效：皮疹無(wú)變化或毒性分級(jí)上升一級(jí)及以上者(包括皮疹明顯增多或由局部變?yōu)槿韽V泛分布、出現(xiàn)主觀癥狀或加重、生活質(zhì)量明顯惡化)?？傆行?％)＝(痊愈+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100％8.試驗(yàn)結(jié)果8.1治療前后皮疹分級(jí)變化：實(shí)驗(yàn)組有效109例，穩(wěn)定10例，無(wú)效2例；對(duì)照組有效9例，穩(wěn)定40例，無(wú)效15例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組皮疹分級(jí)經(jīng)治療14天的變化是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的，有效率為90.1％；對(duì)照組皮疹分級(jí)經(jīng)治療14天的變化是無(wú)意義的。實(shí)驗(yàn)組在改善皮疹分級(jí)上的療效優(yōu)于對(duì)照組(見(jiàn)表3)。表3實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組皮疹分級(jí)治療前后的療效比較皮疹分級(jí)n有效穩(wěn)定無(wú)效卡方值p實(shí)驗(yàn)組121109102--對(duì)照組6494015105.1022＜0.0001經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療14天后，皮疹分級(jí)的療效比較p＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組的療效優(yōu)于對(duì)照組。8.2治療前后皮膚瘙癢分度變化：實(shí)驗(yàn)組有效70例，穩(wěn)定46例，無(wú)效5例；對(duì)照組有效4例，穩(wěn)定35例，無(wú)效18例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組皮膚瘙癢經(jīng)治療14天的變化是有意義的，有效率為57.9％；對(duì)照組皮膚瘙癢經(jīng)治療14天的變化是無(wú)意義的。實(shí)驗(yàn)組在改善皮膚瘙癢上的療效優(yōu)于對(duì)照組(見(jiàn)表4)。表4實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組皮膚瘙癢治療前后的療效比較瘙癢n有效穩(wěn)定無(wú)效卡方值p實(shí)驗(yàn)組12170465--對(duì)照組644351851.3312＜0.0001經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療14天后，皮膚瘙癢的療效比較p＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組的療效優(yōu)于對(duì)照組。(3)治療前后皮膚干燥分度變化：實(shí)驗(yàn)組有效70例，穩(wěn)定46例，無(wú)效5例；對(duì)照組有效1例，穩(wěn)定40例，無(wú)效17例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組皮膚干燥經(jīng)治療14天的變化是有意義的，有效率為57.9％；對(duì)照組皮膚干燥經(jīng)治療14天的變化是無(wú)意義的。實(shí)驗(yàn)組在改善皮膚干燥上的療效優(yōu)于對(duì)照組(見(jiàn)表5)。表5實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組皮膚干燥治療前后分度的療效比較干燥n有效穩(wěn)定無(wú)效卡方值p實(shí)驗(yàn)組12170465--對(duì)照組641401759.1777＜0.0001經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療14天后，皮膚干燥的療效比較p＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組的療效優(yōu)于對(duì)照組。入組201例，185例完成臨床觀察，試驗(yàn)組脫落10例，對(duì)照組6例。其實(shí)驗(yàn)組治療皮疹分級(jí)、皮膚瘙癢、皮膚干燥的有效率分別為90.1％、57.9％、57.9％；對(duì)照組分別為12.9％、28.6％、1.6％。兩組比較皮疹分級(jí)、皮膚瘙癢、皮膚干燥的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2分別為105.1022，51.3312，59.1777，p＜0.05)。臨床觀察過(guò)程中未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，安全性較好，試驗(yàn)組與對(duì)照組滿意度分別為95.40％、65.50％。兩組無(wú)進(jìn)展生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝2.006，p＞0.05)?；颊哔Z某，男，肺腺癌，服用厄洛替尼1周后出現(xiàn)面部皮疹、前胸、后背皮疹，圖1為用藥前后一周的變化情況，用藥一周后膿包塌陷，皮疹減少，皮色明顯好轉(zhuǎn)，瘙癢緩解。具體實(shí)施方式實(shí)施例1組方：黃芩20g，馬齒莧30g，白蘚皮30g，苦參20g，蒲公英30g；所述黃芩中黃芩苷含量為2.5％、馬齒莧中馬齒莧總黃酮含量為2％、白蘚皮中白蘚皮總黃酮含量為2％、苦參中苦參堿含量為2％、蒲公英中蒲公英總黃酮的含量為1.8％。以上各成分含量測(cè)定方法分別參照《中國(guó)藥典》2015版黃芩、馬齒莧、白鮮皮、苦參、蒲公英項(xiàng)下的含量測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)定。制備方法：按比例取原料藥，水煎煮兩次，合并提取液，過(guò)濾，減壓濃縮至密度1.10(60℃)，高速離心，取上清液；按照上清液∶甘油∶密＝2.2∶1∶2的比例加入輔料，制成外用制劑。使用均質(zhì)罐均質(zhì)：額定壓力0-100mpa，額定流量30kg/分鐘，額定溫度低于于60度。用法：直接外涂于皮疹部位或制成面膜貼于面部。實(shí)施例2組方：黃芩25g，馬齒莧40g，白蘚皮35g，苦參30g，蒲公英35g；制備方法：按比例取原料藥，50％乙醇回流提取兩次，合并提取液，過(guò)濾，回收乙醇，加水溶解，減壓濃縮至密度1.10(60℃)，高速離心，取上清液；按照上清液∶甘油∶密＝2.2∶1∶2的比例加入輔料，制成外用制劑。用法：直接外涂于皮疹部位或制成面膜貼于面部。實(shí)施例3組方：黃芩30g，馬齒莧35g，白蘚皮40g，苦參25g，蒲公英40g；制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例4組方：黃芩15g，馬齒莧50g，白蘚皮20g，苦參40g，蒲公英20g。實(shí)施例5組方：黃芩40g，馬齒莧20g，白蘚皮50g，苦參15g，蒲公英50g。實(shí)施例6組方：黃芩10g，馬齒莧60g，白蘚皮10g，苦參50g，蒲公英10g。實(shí)施例7組方：黃芩50g，馬齒莧10g，白蘚皮60g，苦參10g，蒲公英60g。實(shí)施例8組方：黃芩提取物20g，馬齒莧提取物30g，白蘚皮提取物30g，苦參提取物20g，蒲公英提取物30g；所述提取物分別為原料藥經(jīng)水提取得到的水提物。實(shí)施例9組方：黃芩提取物25g，馬齒莧提取物40g，白蘚皮提取物35g，苦參提取物30g，蒲公英提取物35g；所述提取物分別為原料藥經(jīng)50％乙醇溶液提取得到的乙醇提取物。實(shí)施例10組方：黃芩提取物30g，馬齒莧提取物35g，白蘚皮提取物40g，苦參提取物25g，蒲公英提取物40g。所述提取物分別為原料藥經(jīng)水提取得到的水提物。實(shí)施例11組方：黃芩20g，馬齒莧30g，白蘚皮30g，苦參20g，蒲公英30g，赤芍15g，薄荷5g；制備方法：按比例取原料藥，水煎煮兩次，合并提取液，過(guò)濾，減壓濃縮至密度1.10(60℃)，高速離心，取上清液；按照上清液∶甘油∶密＝2.2∶1∶2的比例加入輔料，制成外用制劑。使用均質(zhì)罐均質(zhì)：額定壓力0-100mpa，額定流量30kg/分鐘，額定溫度低于于60度。用法：直接外涂于皮疹部位或制成面膜貼于面部。比較實(shí)施例1和實(shí)施例11制備的制劑對(duì)egfris相關(guān)皮疹的臨床效果實(shí)驗(yàn)組1：實(shí)施例11制備的制劑；實(shí)驗(yàn)組2：實(shí)施例1制備的制劑；兩組各納入3度皮疹患者121例(分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1)，經(jīng)治療14天后，皮疹分級(jí)的變化情況見(jiàn)表6。表6兩組制劑治療egfris相關(guān)皮疹14天后變化情況組別1a1b2a2b3a3b卡方值p實(shí)驗(yàn)組13921323125-——實(shí)驗(yàn)組281647222627.28080.007經(jīng)卡方檢驗(yàn)，兩組治療14天后皮疹分級(jí)變化p＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明實(shí)施例1組方效果顯著優(yōu)于實(shí)施例11組方。當(dāng)前第1頁(yè)12