本發(fā)明涉及一種耦合劑，具體是一種消毒殺菌型醫(yī)用超聲耦合劑，屬于醫(yī)用超聲成像劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
醫(yī)用超聲耦合劑是人體做超聲檢查時(shí)所用的凝膠狀制劑，其目的在于消除超聲探頭和人體被檢查部位皮膚之間的空氣，加強(qiáng)超聲探頭和人體皮膚之間的耦合，使聲波傳導(dǎo)不受空氣的影響而衰減，以獲得可靠的檢測(cè)結(jié)果，為醫(yī)生的正確診斷提供依據(jù)。而目前廣泛使用的醫(yī)用超聲耦合劑多數(shù)產(chǎn)品是經(jīng)過(guò)消毒滅菌處理，實(shí)現(xiàn)無(wú)菌化。
現(xiàn)在醫(yī)院使用的超聲診斷治療已被運(yùn)用于各個(gè)科室，比如常見(jiàn)的婦科陰道超聲檢查；胎兒的二維、三維b超檢查；泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等超聲檢查。由于在被用于超聲診斷和治療時(shí)，往往被應(yīng)用到不同的患者個(gè)體和超聲探頭；因此，這些探頭或重復(fù)被利用醫(yī)用超聲耦合劑不可避免地帶有某些致病細(xì)菌或真菌。目前的醫(yī)用超聲耦合劑中一般都添加有殺菌劑進(jìn)行滅菌達(dá)到減少交叉感染的目的。
現(xiàn)有技術(shù)用于醫(yī)用超聲耦合劑的耦合劑產(chǎn)品常見(jiàn)的有二甲基硅油類(lèi)、纖維素類(lèi)、以卡波姆為高分子基質(zhì)的產(chǎn)品等幾大類(lèi)。如使用羧甲基纖維素、羥乙基纖維素作為高分子基質(zhì)，甘油作為保濕劑，鹽酸氯己定(鹽酸洗必泰)、聚-六亞甲基鹽酸二胍作為殺菌劑的消毒殺菌型耦合劑；以卡波姆為基質(zhì)，甘油、丙二醇為保濕劑，三氯生為殺菌劑的消毒殺菌型耦合劑。但是，這些耦合劑存在細(xì)胞毒性大、皮膚刺激性較大等問(wèn)題。因此，亟需提供一種新的消毒殺菌型醫(yī)用超聲耦合劑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種消毒殺菌型醫(yī)用超聲耦合劑，以實(shí)現(xiàn)消毒和超聲耦合的雙重功能。本發(fā)明通過(guò)使用新型消毒殺菌劑與其他組分進(jìn)行組合，獲得了一種具有良好殺菌和理化性質(zhì)的醫(yī)用耦合劑。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取了如下技術(shù)方案。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種消毒殺菌型醫(yī)用超聲耦合劑，所述消毒殺菌型醫(yī)用超聲耦合劑按總重量計(jì)包括以下組分：殺菌劑0.01-0.10％、水性凝膠基質(zhì)0.3-0.8％、ph值調(diào)節(jié)劑0.05-4％、保濕劑5-30％和余量的純化水。
其中，所述殺菌劑為式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
式i中，r1選自由以下組成的組：氫原子、(c1-4)烷基、(c1-4)鹵代烷基、(c1-4)烷氧基羰基、(c1-4)烷基羰基、(c1-4)烷基磺?；?；
r2選自由以下組成的組：氫原子、鹵素、(c1-4)烷基、(c3-8)環(huán)烷基、鹵代(c1-4)烷基、(c1-4)烷氧基、(c1-4)烷硫基、(c1-4)烷氧基烷基、(c1-4)烷基磺?；?、羥基、氨基、(c1-4)烷基氨基、羧基、氰基、硝基、(c1-4)烷基氨基甲酰基；
a表示-(cr3r4)m-，其中各個(gè)r3、r4可以相同或不同，選自由以下組成的組：氫原子、任選被取代的(c1-4)烷基、任選被取代的(c3-8)環(huán)烷基；或者r3、r4與其所連接的碳原子可以一起形成任選被取代的(c3-8)環(huán)烷基；
n選自1或2；
m選自1、2、3、4或5。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述水性凝膠基質(zhì)包括卡波姆、泊洛沙姆、羧甲基纖維素鈉或羥乙基纖維素；
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述ph值調(diào)節(jié)劑包括三乙醇胺或氫氧化鈉。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述保濕劑包括丙二醇、丙三醇或其組合。
本發(fā)明的消毒殺菌型醫(yī)用超聲耦合劑的制備方法包括如下步驟：
1)在不銹鋼鐵容器中注入純化水用量的85-90％，開(kāi)動(dòng)攪拌機(jī)，以800-1000r/min的速度在常溫下攪拌純化水；
2)稱(chēng)取水性凝膠基質(zhì)，將其緩慢散落進(jìn)入步驟1正在攪拌的純化水中，持續(xù)攪拌直至完全分散，加熱到70℃-80℃，保溫30分鐘，待液體透明，冷卻到40℃，得到凝膠體；
3)取保濕劑置于不銹鋼容器中，加入殺菌劑，攪拌使其溶解；
4)將ph值調(diào)節(jié)劑加入余下的純化水中，攪拌冷卻至常溫；
5)將步驟3和步驟4的溶液緩慢加入步驟2的凝膠體中，以20-30r/min轉(zhuǎn)速攪拌均勻；攪拌過(guò)程避免產(chǎn)生氣泡，即可得到消毒殺菌型醫(yī)用超聲耦合劑；
6)灌裝。
本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的有益效果如下：
本發(fā)明采用較低濃度的新型殺菌劑，實(shí)現(xiàn)了增強(qiáng)的殺菌和抑菌性能，且能在較廣的ph范圍內(nèi)產(chǎn)生良好的抑菌效果。此外，本發(fā)明產(chǎn)品無(wú)色或淺色透明凝膠狀，無(wú)或有少量氣泡，無(wú)不溶性異物，其本身無(wú)菌，且具有消毒殺菌作用，對(duì)皮膚粘膜無(wú)刺激、無(wú)致敏、細(xì)胞毒性0級(jí)，因此適用在各種超聲環(huán)境下使用，特別適合于術(shù)中、燒燙傷、外傷等無(wú)菌環(huán)境及人體自然腔道超聲操作時(shí)使用。
具體實(shí)施方式
下文將詳細(xì)的描述本發(fā)明。
除非另外定義，本申請(qǐng)使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解相同的含義。將本申請(qǐng)?zhí)峒暗乃袑?zhuān)利和出版物通過(guò)引用的方式并入本文。
術(shù)語(yǔ)“(c1-4)烷基”表示具有1-4個(gè)碳原子例如1-3個(gè)碳原子、1-2個(gè)碳原子的支鏈或直鏈飽和烴基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
術(shù)語(yǔ)“(c3-8)環(huán)烷基”表示具有3-8個(gè)碳原子例如4-7個(gè)碳原子、5-6個(gè)碳原子的飽和環(huán)狀烴基，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示來(lái)自周期表第7主族的取代基，諸如氟、氯、溴和碘。
在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，r1選自由以下組成的組：(c1-4)烷基、(c1-4)烷基羰基、(c1-4)烷基磺?；?/p>
在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，r2選自由以下組成的組：鹵素、(c1-4)烷基、(c3-8)環(huán)烷基、鹵代(c1-4)烷基、(c1-4)烷氧基、羥基、氨基、(c1-4)烷基氨基、羧基、氰基、硝基、(c1-4)烷基氨基甲?；?/p>
在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，r3、r4選自由以下組成的組：氫原子、(c1-4)烷基、(c3-8)環(huán)烷基。
在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，a選自由以下組成的組：-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-、-ch(ch3)-、-ch(ch3)ch2-、
在本發(fā)明化合物的一些實(shí)施方案中，所述化合物選自：
本發(fā)明式i化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，是指衍生自本領(lǐng)域公知的各種有機(jī)和無(wú)機(jī)抗衡離子的鹽，并且當(dāng)分子含有酸性官能度時(shí)包括(僅舉例而言)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽等；和當(dāng)分子含有堿性官能度時(shí)，所述鹽為有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽(甲烷磺酸鹽)、乙磺酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽等。在具有不止一個(gè)堿性部分的化合物中，所述堿性部分中的不止一個(gè)可轉(zhuǎn)化成鹽形式，包括但不限于二-鹽或三-鹽?？蛇x擇地，具有不止一個(gè)堿性部分的化合物可僅在一個(gè)堿性部分形成鹽。
合成方法
本發(fā)明式i化合物可以用合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的許多方法來(lái)制備。式i化合物可以例如使用下面列出的反應(yīng)和技術(shù)連同合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的其變體來(lái)制備。優(yōu)選的方法包括但不限于下面描述的那些方法。反應(yīng)在適用于所用試劑和材料且適用于要實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化的溶劑中進(jìn)行。此外，在下面描述的合成方法中，應(yīng)理解所有建議的反應(yīng)條件(包括溶劑、反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫度、實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間和后處理程序的選擇)都選擇為該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，這應(yīng)該被有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易確認(rèn)。對(duì)與反應(yīng)條件相容的取代基的這些限制將對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的，并且可使用替代方法。
具體地，式i化合物的制備方法可以包括如下步驟：
將式ii化合物與式iii化合物在三光氣和堿的存在下反應(yīng)以制備式i化合物；
其中，r1、r2、a、n如上所定義；
所述堿包括有機(jī)堿，例如4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶或哌啶。
在本發(fā)明消毒殺菌型醫(yī)用超聲耦合劑的一些實(shí)施方案中，所述耦合劑中包含的殺菌劑按總重量計(jì)為0.01-0.10％，例如0.02％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.07％，0.08％，0.09％。
在本發(fā)明消毒殺菌型醫(yī)用超聲耦合劑的一些實(shí)施方案中，所述耦合劑中包含的水性凝膠基質(zhì)按總重量計(jì)為0.3-0.8％，例如0.4％，0.5％，0.6％，0.7％。
在本發(fā)明消毒殺菌型醫(yī)用超聲耦合劑的一些實(shí)施方案中，所述耦合劑中包含的ph值調(diào)節(jié)劑按總重量計(jì)為0.05-4％，例如0.1％，0.5％，1％，1.5％，2％，2.5％，3％，3.5％。
在本發(fā)明消毒殺菌型醫(yī)用超聲耦合劑的一些實(shí)施方案中，所述耦合劑中包含的保濕劑按總重量計(jì)為5-30％，例如10％，15％，20％，25％。
本發(fā)明實(shí)用的且目前優(yōu)選的實(shí)施方式如以下方實(shí)施例說(shuō)明。
然而，應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮本公開(kāi)后可在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)做出修飾和改進(jìn)。
合成實(shí)施例
合成實(shí)施例1：n-(1-(5-三氟甲基-1,6-萘腚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(殺菌劑1)
在0℃向1-(5-三氟甲基-1,6-萘腚-3-基)乙胺2.43g在乙酸乙酯100ml中的溶液加入三光氣2.96g和4-二甲氨基吡啶1g。將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，之后添加于乙酸乙酯40ml中的4-甲基哌嗪1.10g。將反應(yīng)物在50℃攪拌24h并用nh4cl水溶液猝滅。將所得混合物用乙酸乙酯2×100ml萃??；將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在高真空中濃縮。殘余物通過(guò)硅膠色譜(乙醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)純化以得到標(biāo)題化合物2.10g，收率57.3％，含量99.0％。
esi-ms：368.16[m+h]+
元素分析：理論值/實(shí)測(cè)值，c(55.58/55.49)，h(5.49/5.40)，f(15.51/15.58)，n(19.06/19.12)，o(4.36/4.41)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.24(s,1h),8.84(d,1h),8.34(s,1h),7.71(d,1h),6.01(s,1h),4.94(q,1h),3.46(t,4h),2.26(t,4h),2.11(s,3h),1.52(s,3h)。
合成實(shí)施例2：4-乙?；?n-(環(huán)丙基(5-三氟甲基-1,6-萘腚-3-基)甲基)-哌嗪-1-甲酰胺(殺菌劑2)
在0℃向環(huán)丙基(1,6-萘腚-3-基)甲胺1.78g在乙酸乙酯100ml中的溶液加入三光氣2.96g和4-二甲氨基吡啶1g。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后添加于乙酸乙酯40ml中的1-(哌嗪-1-基)乙酮1.41g。將反應(yīng)物在50℃攪拌24h并用nh4cl水溶液猝滅。將所得混合物用乙酸乙酯2×100ml萃取；將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在高真空中濃縮。殘余物通過(guò)硅膠色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝6/1至1/1)純化以得到標(biāo)題化合物2.16g，收率51.2％，含量98.9％。
esi-ms：422.17[m+h]+
元素分析：理論值/實(shí)測(cè)值，c(57.00/57.09)，h(5.26/5.30)，f(13.52/13.58)，n(16.62/16.52)，o(7.59/7.51)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.24(s,1h),8.84(d,1h),8.34(s,1h),7.71(d,1h),6.02(s,1h),4.81(d,1h),3.65(t,4h),3.56(t,4h),2.31(s,3h),1.22(q,1h),0.32(m,4h)。
合成實(shí)施例3：4-乙磺?；?n-(2-(5,8-雙(三氟甲基)-1,6-萘腚-3-基)乙基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(殺菌劑3)
在0℃向2-(5,8-雙(三氟甲基)-1,6-萘腚-3-基)乙胺3.10g在乙酸乙酯100ml中的溶液加入三光氣2.96g和三乙胺1ml。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后添加于乙酸乙酯40ml中的1-乙磺?；哙?.96g。將反應(yīng)物在50℃攪拌36h并用nh4cl水溶液猝滅。將所得混合物用乙酸乙酯2×100ml萃??；將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后在高真空中濃縮。殘余物通過(guò)硅膠色譜(環(huán)己烷/乙腈＝6/1至1/1)純化以得到標(biāo)題化合物2.62g，收率50.9％，含量98.7％。
esi-ms：514.13[m+h]+
元素分析：理論值/實(shí)測(cè)值，c(44.44/44.59)，h(4.12/4.04)，f(22.20/22.11)，n(13.64/13.61)，o(9.35/9.42)，s(6.24/6.32)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.04(s,1h),8.82(s,1h),8.12(s,1h),6.04(s,1h),3.61(m,2h),3.52(q,2h),3.36(t,4h),2.81(t,2h),2.62(t,4h),1.32(t,3h)。
制備實(shí)施例
按照以下配方，采用如下步驟生產(chǎn)10kg的消毒殺菌型醫(yī)用超聲耦合劑產(chǎn)品：
通用制備方法：
1)在不銹鋼鐵容器中注入純化水用量的85-90％，開(kāi)動(dòng)攪拌機(jī)，以800-1000r/min的速度在常溫下攪拌純化水；
2)稱(chēng)取水性凝膠基質(zhì)，將其緩慢散落進(jìn)入步驟1正在攪拌的純化水中，持續(xù)攪拌直至完全分散，加熱到70℃-80℃，保溫30分鐘，待液體透明，冷卻到40℃，得到凝膠體；
3)取保濕劑置于不銹鋼容器中，加入殺菌劑，攪拌使其溶解；
4)將ph值調(diào)節(jié)劑加入余下的純化水中，攪拌冷卻至常溫；
5)將步驟3和步驟4的溶液緩慢加入步驟2的凝膠體中，以20-30r/min轉(zhuǎn)速攪拌均勻；攪拌過(guò)程避免產(chǎn)生氣泡，即可得到消毒殺菌型醫(yī)用超聲耦合劑；
6)灌裝。
接下來(lái)，通過(guò)試驗(yàn)例具體解釋本發(fā)明所述殺菌劑和消毒殺菌型醫(yī)用超聲耦合劑的性質(zhì)。
試驗(yàn)例1：本發(fā)明殺菌劑的體外抗菌活性試驗(yàn)
1.1受驗(yàn)藥物
將測(cè)試殺菌劑和陽(yáng)性對(duì)照三氯生的原料藥用無(wú)水乙醇配制1％濃度，試驗(yàn)前用rpmi1640培養(yǎng)液稀釋至50μg/ml的濃度，以后各管倍比稀釋?zhuān)瑵舛?μg/ml)。
1.2受試對(duì)象
試驗(yàn)所用菌株包括大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和白色念珠菌。
1.3試驗(yàn)結(jié)果
按照常規(guī)方法測(cè)量得到測(cè)試殺菌劑對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和白色念珠菌的最小抑菌濃度mic。結(jié)果示于以下表1中：
表1：測(cè)試殺菌劑對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和白色念珠菌的抑制效果
上述結(jié)果表明，本發(fā)明的殺菌劑具有極強(qiáng)的殺菌作用，其對(duì)于大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和白色念珠菌的滅殺活性與三氯生基本相當(dāng)，甚至在有些情況下更優(yōu)于三氯生。
試驗(yàn)例2：本發(fā)明消毒殺菌型醫(yī)用超聲耦合劑的性質(zhì)
按照《中華人民共和國(guó)醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)yy0299-2008》，對(duì)所制得的耦合劑的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果列于以下表1中：
上述結(jié)果表明，本發(fā)明的消毒殺菌型醫(yī)用超聲耦合劑符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，其本身無(wú)菌，且具有消毒殺菌作用，對(duì)皮膚粘膜無(wú)刺激、無(wú)致敏、細(xì)胞毒性0級(jí)，因此適用在各種超聲環(huán)境下使用，特別適合于術(shù)中、燒燙傷、外傷等無(wú)菌環(huán)境及人體自然腔道超聲操作時(shí)使用。
以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)在此公開(kāi)的實(shí)施方案可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)和變化。