本發(fā)明涉及納米材料，尤其是涉及一種酸敏感可控釋放單線態(tài)氧納米材料及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

單線態(tài)氧(¹O₂)是一種處于激發(fā)態(tài)的分子氧，與其他活性氧分子一起，在生物體氧化代謝過程中扮演著重要角色。有機體細胞的有氧呼吸過程中，產(chǎn)生大量的活性氧分子。研究表明這類活性氧分子是細胞內(nèi)和細胞外的重要信號分子。然而，當(dāng)細胞體內(nèi)活性氧分子水平超出一定閾值，即有可能會誘導(dǎo)細胞的死亡。基于此，研究人員發(fā)展了一種新型的抗腫瘤治療手段，即光動力學(xué)療法(Photodynamic therapy,PDT)。光動力學(xué)療法的基本過程是用一束光激發(fā)某光敏劑分子發(fā)生光敏化反應(yīng)，將電子傳遞給周圍氧分子使其變成活性氧分子，進而殺死周圍的癌細胞。其中最重要的活性氧分子即是單線態(tài)氧(¹O₂)分子。即使光動力學(xué)療法為癌癥治療帶來新的變革，其固有的缺陷進一步限制了其作為切實有效的抗腫瘤治療手段。例如，光源穿透性有限使得光動力學(xué)療法只局限于表皮的腫瘤模型；腫瘤組織的乏氧特性進一步限制了光動力過程的有效進行。因此，發(fā)展一種新型可控釋放單線態(tài)氧(¹O₂)的體系具有重大意義，特別是可能在腫瘤治療方面發(fā)揮重要作用。

在眾多的生物化學(xué)反應(yīng)中，有一類反應(yīng)吸引了我們的注意。氫過氧化物在催化性金屬離子(如Fe²⁺，Ce⁴⁺)存在的條件下會發(fā)生氧化還原反應(yīng)，產(chǎn)生單線態(tài)氧(¹O₂)及其他活性物質(zhì)。氫過氧化物是一種過度氧化的產(chǎn)物，在我們的食用油變質(zhì)過程中即會產(chǎn)生大量的脂肪酸氫過氧化物。這種脂肪酸氫過氧化物同樣可以通過不飽和脂肪酸在植物酶的作用下產(chǎn)生得到。

另一方面，氧化鐵(Fe₃O₄或FeO)納米顆粒在酸性條件下可以解離出Fe²⁺離子，可以作為一種酸敏感可控釋放的Fe²⁺離子來源。同時，氧化鐵納米顆?？梢宰鳛檩d體，在表面修飾大量的脂肪酸氫過氧化物。這種結(jié)構(gòu)在中性條件下處于穩(wěn)定狀態(tài)，而在酸性條件下(如pH＝5.5),氫離子侵入到氧化鐵納米顆粒表面，解離出少量的Fe²⁺離子，進而原位催化脂肪酸氫過氧化物的氧化還原反應(yīng)，產(chǎn)生單線態(tài)氧(¹O₂)及其他活性物質(zhì)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一目的在于提供一種酸敏感可控釋放單線態(tài)氧納米材料。

本發(fā)明的第二目的在于提供一種酸敏感可控釋放單線態(tài)氧納米材料的制備方法。

本發(fā)明的第三目的在于提供一種酸敏感可控釋放單線態(tài)氧納米材料的應(yīng)用。

所述酸敏感可控釋放單線態(tài)氧納米材料是以氧化鐵為內(nèi)核，亞油酸氫過氧化物聚合物為外層的復(fù)合納米結(jié)構(gòu)。

所述酸敏感可控釋放單線態(tài)氧納米材料的制備方法包括以下步驟：

1)亞油酸通過化學(xué)共價鍵連接到聚合物骨架上，再通過脂肪氧化酶氧化成亞油酸氫過氧化物，得到具有亞油酸氫過氧化物骨架的聚合物；

2)將具有亞油酸氫過氧化物骨架的聚合物與聚乙二醇聚合物混合，共同修飾到氧化鐵納米顆粒表面，形成具備水溶性的氧化鐵-亞油酸氫過氧化物納米結(jié)構(gòu)，即得酸敏感可控釋放單線態(tài)氧納米材料。

本發(fā)明采用亞油酸(linoleic acid)作為基本原料，通過酶促氧化得到亞油酸氫過氧化物(linoleic acid hydroperoxide)，然后采用一種氧化鐵納米顆粒作為載體，將通過化學(xué)修飾的亞油酸氫過氧化物以聚合物的形式包裹在氧化鐵納米顆粒表面。同時，采用聚乙二醇(PEG)修飾使得最終的氧化鐵納米顆粒具有良好的水溶性。這種納米結(jié)構(gòu)在中性條件下處于穩(wěn)定狀態(tài)，而在酸性條件下，氫離子對氧化鐵納米顆粒表面Fe²⁺離子的解離，催化產(chǎn)生大量的單線態(tài)氧(¹O₂)及其他活性物質(zhì)。由于腫瘤微環(huán)境以及腫瘤細胞溶酶體的酸性(pH＝5.5～6.8)特性，這種納米結(jié)構(gòu)可以在腫瘤部位特異性產(chǎn)生單線態(tài)氧(¹O₂)分子，由此可見，所述酸敏感可控釋放單線態(tài)氧納米材料可在制備抗腫瘤納米藥物中應(yīng)用。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點：

1)首次發(fā)明了一種具備酸敏感可控釋放單線態(tài)氧(¹O₂)的納米結(jié)構(gòu)。這種納米結(jié)構(gòu)在中性條件下穩(wěn)定，而在酸性條件下可以釋放單線態(tài)氧(¹O₂)分子。

2)步驟簡易，操作方便，產(chǎn)量較高，易于放大化制備。

3)在中性條件下具有良好的穩(wěn)定性。

4)在酸性條件下可以釋放單線態(tài)氧(¹O₂)分子。

5)當(dāng)作為一種抗腫瘤納米藥物應(yīng)用時，該納米結(jié)構(gòu)具備在腫瘤酸性環(huán)境下特異性地釋放單線態(tài)氧(¹O₂)分子的特點，而在正常組織中不釋放或較少釋放，從而降低抗腫瘤納米藥物在正常組織中的毒副作用。

附圖說明

圖1為本發(fā)明所述酸敏感可控釋放單線態(tài)氧納米材料結(jié)構(gòu)的卡通圖。

圖2為實施例1制備的具備酸敏感可控釋放單線態(tài)氧(¹O₂)的納米結(jié)構(gòu)的透射電鏡圖片。采用直徑為22nm球形氧化鐵納米顆粒作為載體，表面修飾為亞油酸氫過氧化物的聚合物以及聚乙二醇聚合物。

圖3為本發(fā)明所設(shè)計的酸性條件響應(yīng)的單線態(tài)氧生成示意圖。其中，酸性條件下氫離子溶解氧化鐵納米顆粒的鐵離子，使其與表面的聚亞油酸氫過氧化物聚合物反應(yīng)生成單線態(tài)氧。

具體實施方式

以下通過實施例和附圖對本發(fā)明進行具體描述。

采用直徑為22nm球形氧化鐵納米顆粒作為載體構(gòu)建的酸敏感可控釋放單線態(tài)氧(¹O₂)的納米結(jié)構(gòu)的制備方法

在氯仿溶劑中，將末端為磷酸根的聚亞油酸氫過氧化物聚合物(通過聚亞油酸聚合物在脂肪氧化酶催化反應(yīng)下得到)按分子比1︰1均勻混合，加入到燒瓶中。加入溶于氯仿中的氧化鐵納米顆粒，并加入適量超純水形成兩相溶液，并在室溫下避光攪拌2h。待溶液靜置后，水相層出現(xiàn)納米顆粒的偏黑色而有機相中變?yōu)槌吻?，說明制備完成。在避光條件下，進一步通過水相透析法(約3d)將過量的聚合物清除，得到所需的納米顆粒水溶液。

本發(fā)明所述酸敏感可控釋放單線態(tài)氧納米材料結(jié)構(gòu)的卡通圖參見圖1。

實施例1制備的具備酸敏感可控釋放單線態(tài)氧(¹O₂)的納米結(jié)構(gòu)的透射電鏡圖片參見圖2，采用直徑為22nm球形氧化鐵納米顆粒作為載體，表面修飾為亞油酸氫過氧化物的聚合物以及聚乙二醇聚合物。

本發(fā)明所設(shè)計的酸性條件響應(yīng)的單線態(tài)氧生成示意圖參見圖3，其中，酸性條件下氫離子溶解氧化鐵納米顆粒的鐵離子，使其與表面的聚亞油酸氫過氧化物聚合物反應(yīng)生成單線態(tài)氧。