本申請是申請日為“2014年4月10日”、申請?zhí)枮椤?01280049892.3”、發(fā)明名稱為“用于治療神經(jīng)紊亂的非規(guī)律電刺激模式”的申請的分案申請。

相關申請

本申請要求下列權益：于2011年11月11日提交的并且題目為“non-regularelectricalstimulationpatternsfortreatingneurologicaldisorders”的共同未決的美國臨時申請no.61/588,871，通過引用方式將其并入本文中。

本申請還要求下列權益：于2011年10月11日提交的并且題目為“non-regularpatternsofdeepbrainstimulationforthesuppressionofneurologicaldisordersymptoms”的共同未決的美國臨時申請no.61/545,791，通過引用方式將其并入本文中。

本申請是于2009年10月5日提交的并且題目為“non-regularelectricalstimulationpatternsfortreatingneurologicaldisorders”的未決的美國臨時申請no.12/587,295的部分繼續(xù)申請，本申請還要求于2008年10月3日提交的并且題目為“stimulationpatternsfortreatingneurologicaldisordersviadeepbrainstimulation”的美國臨時申請no.61/102,575的權益，通過引用方式將前述兩個申請并入本文中。

背景技術：

根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)和方法整體涉及動物(包括人類)的神經(jīng)刺激。已發(fā)現(xiàn)深度腦刺激(dbs)在治療包括移動紊亂的各種神經(jīng)紊亂中是成功的。蒼白球(gpi)或丘腦底核(stn)的內(nèi)部節(jié)段中的高頻dbs是對于晚期帕金森病(pd)的運動癥狀而言的有效的并且可調(diào)節(jié)的外科手術治療。dbs減少震顫、硬化、運動不能和姿勢不穩(wěn)并且允許減少左旋多巴的劑量。臨床診斷有遭受主要運動癥狀的原發(fā)性pd的患者可以接收來自dbs的益處，左旋多巴反應預測左旋多巴功效。相似地，丘腦的腹中間核(vim)中的高頻dbs是對于具有原發(fā)性震顫或多發(fā)性硬化癥的人的震顫而言的有效的并且可調(diào)節(jié)的外科手術治療。同樣，dbs用于治療寬范圍的神經(jīng)和精神紊亂，包括但不限于：癲癇，肌張力障礙，強迫癥，抑郁癥，抽動穢語綜合征，成癮和阿爾茨海默氏病。

通常，這種治療涉及dbs型導線通過在患者的頭骨上鉆出的鉆孔進入大腦的目標區(qū)域的放置，以及合適的刺激經(jīng)過導線至目標區(qū)域的應用。

當前，在dbs中，主要在高于100hz的高刺激頻率處觀察到有益(癥狀-緩解)效果，該高刺激頻率以這樣一種刺激模式或串(train)來傳遞，其中，在該刺激模式或串中電脈沖之間的時間間隔(脈沖間間隔)隨著時間的推移恒定。dbs的常規(guī)刺激串的跡線顯示在圖2中，dbs在癥狀上的有益效果僅在高頻率處觀察到，而低頻刺激可能使癥狀惡化。在低于或等于50hz處的丘腦dbs顯示出在患有原發(fā)性震顫(et)的患者身上增加震顫。相似地，50hz的dbs顯示出在接收丘腦的腹后內(nèi)側核刺激的疼痛患者身上產(chǎn)生震顫，但是當頻率增加時，震顫消失。同樣地，在10hz處的丘腦底核(stn)的dbs顯示出使患有pd的患者身上的運動不能惡化，而在130hz處的dbs顯示出改進運動功能。相似地，在130hz或高于130hz的蒼白球(gpi)的刺激顯示出改進肌張力障礙，然而在5hz或50hz處的刺激導致顯著的惡化。

在患有et的患者身上，隨機刺激模式在緩解震顫上沒有刺激的規(guī)律模式有效。相似地，在患有pd的患者身上，隨機刺激模式在緩解運動遲緩上沒有刺激的規(guī)律模式有效。在患有et的患者身上，非規(guī)律刺激模式在抑制震顫上沒有時間規(guī)律刺激有效，這是因為在刺激串中的足夠長的間隙允許病理活動通過受刺激的核來傳播。但是，影響pd中的臨床功效的非規(guī)律刺激模式的特征是未知的。

模型研究還指示僅利用足夠高的刺激頻率才發(fā)生病理性突發(fā)活動的掩蔽。震顫對于dbs振幅和頻率中的改變的響應強烈地與應用的刺激掩蔽神經(jīng)突發(fā)的能力關聯(lián)。

常規(guī)的高頻刺激盡管有效，但是比低頻刺激生成更強的副作用，并且在生成期望臨床效果的電壓和期望生成非期望副作用的電壓之間的治療窗隨著頻率增加而減少。因此精確的導線放置變得重要。而且，高刺激頻率增加功率消耗。對于較高頻率和減少的功率消耗的需要縮短了電池供電的、可植入的脈沖生成器的有用壽命和/或增加電池供電的、可植入的脈沖生成器的物理尺寸。如果電池是可再充電的，則對于較高頻率和減少功率消耗的需要要求更大的電池尺寸和頻繁的電池充電。因此，dbs的技術會從這樣一種系統(tǒng)和方法中受益，其中，該系統(tǒng)和方法與現(xiàn)有的規(guī)律刺激相比具有顯著增加的功效，同時減少或最小化在對電池壽命的影響。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的一個方案為提供一種用于應用至目標神經(jīng)區(qū)域的刺激的時間模式，該模式包括非規(guī)律脈沖串的重復連續(xù)，每個脈沖串包括多個均勻隔開的脈沖和至少一個脈沖特征。

本發(fā)明的另一個方案為提供一種生成用于神經(jīng)紊亂的治療的刺激信號序列的方法，包括：選擇具有要由所述刺激信號進行治療的一個或多個癥狀的神經(jīng)紊亂；當將用于抑制所述神經(jīng)紊亂的一個或多個癥狀的所述刺激信號應用至神經(jīng)組織的特定區(qū)域時，識別所述刺激信號的脈沖特征；選擇包括所述脈沖特征的非規(guī)律刺激信號模式的一個或多個模式；以及生成包括一個或多個所選擇模式的刺激信號的脈沖串。

本發(fā)明的一個增加的方案為提供一種用于目標神經(jīng)組織區(qū)域的刺激的方法，包括應用非規(guī)律脈沖串，每個脈沖串包括多個均勻隔開的脈沖和至少一個脈沖特征；并且重復連續(xù)的脈沖串。

附圖說明

圖1是用于刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織的系統(tǒng)的解剖圖，其包括植入大腦組織的導線，該導向被耦合至被編程為提供非規(guī)律(即，非恒定)脈沖模式或串的脈沖生成器，其中電脈沖之間的時間間隔(脈沖間間隔)隨著時間推移而改變或變化。

圖2是顯示常規(guī)規(guī)律高頻刺激串的圖解跡線，其中電脈沖之間的時間間隔(脈沖間間隔)是恒定的。

圖3是顯示重復的非規(guī)律脈沖模式或串的代表性實例的圖解跡線，其中脈沖間間隔隨著時間的推移而呈線性周期性傾斜。

圖4和圖5是顯示重復的非規(guī)律模式或串的其它代表性實例的圖解跡線，該非規(guī)律脈沖模式或串包括其中的單個脈沖串，單個脈沖(單線)和嵌入的多個脈沖組(n線)的結合，單線和n線之間的非規(guī)律脈沖間間隔以及多個脈沖n線內(nèi)的非規(guī)律脈沖間間隔。

圖6描繪顯示隨著dbs的隨機模式的變化增加而在減輕癥狀中的減小的功效的現(xiàn)有實驗，其是由dorval等人(2010)改進的。

圖7a描繪根據(jù)本發(fā)明的“均勻”刺激模式串。

圖7b描繪根據(jù)本發(fā)明的“單峰”刺激模式串。

圖7c描繪根據(jù)本發(fā)明的“缺失”刺激模式串。

圖7d描繪根據(jù)本發(fā)明的“存在”刺激模式串。

圖8為刺激模式串參數(shù)表。

圖9為患者數(shù)據(jù)表。

圖10a為描繪刺激響應數(shù)據(jù)采集的時間線。

圖10b為描繪刺激響應數(shù)據(jù)分析的時間線。

圖11描繪用于建立統(tǒng)計上與運動癥狀嚴重性顯著關聯(lián)的鍵壓下持續(xù)時間的現(xiàn)有刺激實驗按。

圖12描繪刺激響應數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的一部分的和關聯(lián)方法的示例性實施方式。

圖13a描繪患者的點擊或按鈕壓下持續(xù)時間的柱狀圖。

圖13b為指示統(tǒng)計上顯著的每個患者手指效應的條形圖。

圖14為分別當dbs是關閉的時(左)并且當dbs時打開的時(右)，兩個患者的按鈕壓下或點擊持續(xù)時間的時間線，一個沿著上部線并且一個沿著底部線。

圖15為顯示根據(jù)本發(fā)明的、如通過不同的刺激時間模式上的點擊持續(xù)時間的變異系數(shù)所估計的統(tǒng)計上顯著改變運動癥狀嚴重的條形圖。

圖16a描繪用于生成對dbs的丘腦神經(jīng)響應和感覺運動輸入(左)的普遍接受的模型以及由這種模型生成的誤差的類型(右)。

圖16b描繪模型結果測量、誤差分數(shù)的dbs頻率依賴性，其反映運動癥狀的dbs頻率依賴性。

圖17a為當利用沿著x軸列舉的根據(jù)本發(fā)明的不同的刺激時間模式時提供的由圖16a中的模型生成的均勻誤差分數(shù)的圖表。

圖17b為當利用沿著x軸列舉的根據(jù)本發(fā)明的不同的刺激時間模式時提供的在圖16a中的模型的gpi神經(jīng)元中的β-波段振蕩的功率圖表。

圖17c為當利用根據(jù)本發(fā)明的沿著x軸列舉的不同的刺激時間模式時提供的通過圖16a的模型生成的誤差的百分比的圖表，其中誤差的百分比通過誤差的類型分組。

圖18a為當利用沿著x軸列舉的預刺激對數(shù)cv持續(xù)時間時提供的在刺激期間的對數(shù)cv的持續(xù)時間的圖表。

圖18b為當利用沿著x軸列舉的在刺激期間的對數(shù)cv持續(xù)時間時提供的后刺激對數(shù)cv持續(xù)時間的圖表。

圖19a為當利用沿著x軸列舉的根據(jù)本發(fā)明的不同的刺激時間模式時提供的對數(shù)cv時間間隔的圖表。

圖19b為當利用沿著x軸列舉的根據(jù)本發(fā)明的不同的刺激時間模式時提供的點擊的對數(shù)數(shù)量的圖表。

圖20為描述隨著統(tǒng)計上與updrs或運動癥狀嚴重性顯著關聯(lián)，現(xiàn)有刺激實驗建立對數(shù)cv持續(xù)時間。

圖21a為顯示根據(jù)本發(fā)明的不同的刺激時間模式的功率密度的一系列圖。

圖21b為顯示根據(jù)本發(fā)明的不同的刺激時間模式的β波段功率的圖表。

圖21c為描繪與β功率關聯(lián)的對數(shù)cv持續(xù)時間的圖表。

具體實施方式

盡管本文的公開是詳細的并且精確到使得本領域技術人員能夠實施本發(fā)明，本文中公開的物理實施方式僅僅例示本發(fā)明，該實施方式可以實現(xiàn)在其它特定結構中。盡管已經(jīng)描述了優(yōu)選實施方式，但是在不偏離本發(fā)明的情況下可以改變細節(jié)，這是由權利要求限定的。

圖1是一個用于刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的系統(tǒng)10。該系統(tǒng)包括一條放置在與中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織接觸的預計位置的導線12。在所示的實施例中，將所述導線12植入到大腦的一定區(qū)域，例如丘腦、底丘腦、或蒼白球，這是為了深部腦刺激的目的。然而，應當理解，所述導線12可能被植入到脊髓中、脊髓上或接近脊髓；或在外周神經(jīng)內(nèi)、外周神經(jīng)上、或接近外周神經(jīng)(感覺或運動)，這是為了使所選擇的刺激以達到治療目的。

導線12的遠端帶有一個或多個電極14，以把電脈沖應用到目標組織區(qū)域。該電脈沖由一臺耦接到導線12的脈沖生成器16所提供。

在所示的實施例中，脈沖生成器16植入到一個遠離導線12的合適位置，例如，在肩部。但是，應當理解，脈沖生成器16可能被放置在身體的其他部分或身體表面。

當植入時，脈沖生成器的情況能作為基準電壓源或返回電極?；蛘?，導線12能包括基準電壓源或返回電極(包括雙極的排列)，或單獨的基準電壓源或返回電極可被植入到身體的其他地方或在該身體的其他地方附著(包括單極的排列)。

脈沖生成器16包括一個單板的、可編程的微處理機18，其帶有嵌入的代碼。該代碼表示預定程序的規(guī)律或算法，借助該規(guī)律或算法，產(chǎn)生了一種預計的電刺激波形模式或串，且其被分配到導線12上的電極14。根據(jù)這些已編程的規(guī)律，脈沖生成器16引導指定的刺激波形模式或串經(jīng)由導線12到達電極14，其用來選擇性的刺激目標組織區(qū)域。該代碼是由臨床醫(yī)生預編程序的以實現(xiàn)預計的特定生理反應。

在所示的實施例中，一個單板電池20向微處理器18供電。目前，電池20必須每1到9年就更換，這取決于治療紊亂所需要的刺激參數(shù)。當電池壽命結束時，更換電池要求另一個微創(chuàng)外殼手術來獲得植入的脈沖生成器。正如將要描述的那樣，在它的幾個好處之間，系統(tǒng)10使電池壽命的增加成為可能。

脈沖生成器所產(chǎn)生的刺激波形模式或串不同于常規(guī)的脈沖模式或串，因為刺激的時間模式包括重復非規(guī)律的(即，不恒定)脈沖模式或串，其中在電脈沖之間的間隔(脈沖間間隔或ipi)隨時間改變或變化。這些重復的非規(guī)律的脈沖模式或串的例子如圖3到圖5所示。與具有規(guī)律的(即，恒定)脈沖間間隔的常規(guī)脈沖串(如圖2中所示)相比，非規(guī)律的(即，不恒定)脈沖模式或串為一種給定的脈沖模式或串提供了一個更低的平均頻率，其中適合于給定的脈沖串(表示為赫茲或hz)的該平均頻率被定義為脈沖間間隔的總和，該脈沖間間隔對應于通過給定的脈沖串中的脈沖數(shù)(n)在很短時間內(nèi)(σipi)被分開的脈沖串，或在(σipi)/n時間內(nèi)被分開的脈沖串。一個更低的平均頻率使副作用的強度的減少成為可能，以及在預計的臨床效果和副作用之間發(fā)生動態(tài)范圍的增加成為可能，因此增加了臨床療效以及將敏感性降低到電極的位置。由非規(guī)律脈沖模式或串產(chǎn)生的更低的平均頻率也導致功耗的減少，因此延長了電池壽命以及減少了電池尺寸。

重復的非規(guī)律的(即，不恒定)脈沖模式或串能接受多種不同的形式。例如，像稍后將被更詳細描述的那樣，在非規(guī)律時間模式中脈沖間間隔可隨時間線性循環(huán)傾斜(增長的更大和/或更小或隨時間每一個的結合)；或周期性地被嵌入在包括多脈沖(稱為多線)的串或群的非規(guī)律的時間模式中，其中n是2或更多。例如，當n＝2，該多線可以稱為一個雙線；當n＝3時，該多線可以稱為三線；當n＝4時，該多線可以稱為四線等等。重復的非規(guī)律的脈沖模式或串能包含通過改變非規(guī)律脈沖間間隔，以及散布于這些單線中的多線，隔開的單脈沖(稱為單線)的組合，不僅在相鄰多線之間，而且在多線中嵌入的n個脈沖之間，多線本身是通過改變非規(guī)律脈沖間間隔隔開的。如果需要，這種脈沖模式或串的非規(guī)律性可以伴有在波形和/或振幅中伴隨的變化，和/或在每個脈沖模式或串中或在連續(xù)脈沖模式或串中的持續(xù)時間。

包括了在給定的串中的單線或嵌入的多線的每個脈沖包括波形，該波形可以是單相的、雙相的或多相的。每個波形擁有給定的振幅(表示為，例如，以安培計或伏特計)，以舉例的方式，該振幅為10μa(e^-6)到10μa(e^-3)。一個波形中設定階段的振幅可以相同或在階段中不同。每個波形也擁有一個持續(xù)時間(表示為，例如，在幾秒鐘內(nèi))，以舉例的方式，該持續(xù)時間為10μs(e^-6)到2ms(e^-3)。在給定的波形中該階段的持續(xù)時間同樣能相同或不同。在此強調(diào)的是表示的全部數(shù)值被僅以舉例的方式給出。根據(jù)臨床目的，它們可能變化、增加或減少。

當在深部腦刺激中使用時，據(jù)信，重復刺激模式或串與非規(guī)律脈沖間間隔一起使用能使混亂的神經(jīng)元放電的輸出有規(guī)律，因此為了防止爆發(fā)活動的產(chǎn)生和傳播，帶有一個比常規(guī)恒定頻率串要求更低的平均刺激頻率，即，帶有一個比大約100hz更低的平均頻率。

圖3顯示了一個重復的非規(guī)律的脈沖模式或串的代表性的例子，其中脈沖間間隔是隨時間線性循環(huán)傾斜的。如圖3所示，這種脈沖模式或串包括通過逐漸增加的脈沖間間隔隔開的單個脈沖(單線)，該脈沖間間隔提供隨時間減少的頻率，例如，有140hz的最初瞬時頻率，隨雙重脈沖間間隔而減少，到40hz的最后的瞬時頻率。脈沖間間隔能在基于臨床缺陷的選擇的特定范圍內(nèi)變化，例如，不是超過25ms，或不超過100ms，或不超過200ms，這考慮到爆發(fā)反應和隨后的丘腦保真度的混亂。在一個臨床的適當時期非規(guī)律的脈沖串自我重復。如圖3所示，第一脈沖串包括從最小到最大的逐漸增加的脈沖間間隔，隨后立即通過另一個基本上相同的第二脈沖串，該脈沖串包括從最小到最大的逐漸增加的脈沖間間隔，隨后立即通過另一個基本上相同的第三脈沖串，等等。因此，在連續(xù)的脈沖串之間，從最大的脈沖間間隔(在一個串的末端)到最小的脈沖間間隔(在下一個連續(xù)的串的開始)有一種瞬時的變化。圖3所顯示的串有85hz的平均頻率，并且非常無規(guī)律，其帶有一個大約0.5的變異系數(shù)(cv)。正如下面的例子演示的那樣(批處理3)，如圖3顯示的脈沖串的增加的效率(由于更低的平均頻率)，也能提供更大的功效，這是與一種恒定的100hz脈沖串相比較的。

圖3所顯示的串在丘腦神經(jīng)元中利用爆發(fā)生成的動力學。串的早期高頻階段掩蔽了丘腦下核(stn)神經(jīng)元中的固有活性，且脈沖間間隔增加了減少的平均頻率。通過改變最初頻率、最終頻率和串內(nèi)變化的比率，提供了一系列的串，其目的是防止帶有比恒定頻率串所需的更低的平均刺激頻率的丘腦爆破。

圖4和5顯示了重復的非規(guī)律脈沖模式或串的其他典型實例。在圖4和5中的脈沖串包括，一個單脈沖串，一個單脈沖串(單線)和嵌入的多脈沖群(多線)的組合，帶有在單線和多線之間的非規(guī)律脈沖間間隔，以及在多線內(nèi)部的非規(guī)律脈沖間間隔在內(nèi)。對于臨床上適合的時期該非規(guī)律脈沖串自我重復。

非規(guī)律脈沖串可被描述為包括通過最小單線脈沖間間隔和一個或多個多線隔開的一個或多個單線，一個或多個多線(n-let)包括，對于每個多線，通過一個脈沖間間隔(稱為“多線脈沖間間隔”)隔開的兩個或多個脈沖，所述脈沖間間隔小于最小單線脈沖間間隔。多線脈沖間間隔本身能在串內(nèi)變化，如在連續(xù)的多線或連續(xù)的多線和單線之間的間隔一樣。包括單線和多線的非規(guī)律脈沖串在一個臨床適當?shù)臅r期自我重復。

圖4中，每個脈沖串接連包括4個單線(在非規(guī)律脈沖間間隔之間)；隨后接連有4個雙線(在非規(guī)律的雙線脈沖間間隔之間以及在每個多線內(nèi)的非規(guī)律脈沖間間隔)；隨后有1個單線，3個雙線，和1個單線(在非規(guī)律脈沖間間隔之間以及在每個多線內(nèi)的非規(guī)律脈沖間間隔)。該脈沖串的時間模式在一個臨床適當?shù)臅r期接連重復其自身。在圖4中顯示的非規(guī)律時間脈沖圖形，其有67.82hz的平均頻率，而沒有功效的損失。

圖5中，每個脈沖串接連包括4個單線(在非規(guī)律脈沖間間隔之間)；隨后接連有3個雙線(在非規(guī)律的雙線脈沖間間隔之間以及在每個多線內(nèi)的非規(guī)律脈沖間間隔)。該脈沖串的時間模式在一個臨床適當?shù)臅r期接連重復其自身。在圖5中顯示的非規(guī)律時間脈沖圖形，其有87.62hz的平均頻率，而沒有功效的損失。

高頻率

丘腦dbs和丘腦底dbs的計算模型可以利用基于基因算法的優(yōu)化(ga)來使用以設計非規(guī)律刺激模式或串，該非規(guī)律刺激模式或串以與規(guī)律的高速率刺激相比的較低均勻刺激頻率來產(chǎn)生期望的癥狀緩解。mclntyre等人的作品，2004出版(本文附錄a)，birdno,2009出版(本文附錄b)；rubinandterman的作品,2004出版(本文附錄c)；和davisl(1991出版)基因算法手冊，vannostrandreinhold的作品，ny，通過參考結合到本文中。

在細胞和系統(tǒng)水平處的可能機制可以說明使用非規(guī)律模式的刺激用于神經(jīng)紊亂患者的治療的有效性。在細胞水平處，神經(jīng)系統(tǒng)的非規(guī)律刺激的使用可以依賴于神經(jīng)元對于刺激脈沖的特定定時是敏感的可能性。話句話說，如果刺激的特定定時對于單獨的神經(jīng)元甚至神經(jīng)元群組是重要的，那么對于dbs系統(tǒng)有利的是使用非規(guī)律刺激時間模式來利用這種敏感性和/或反應。在關注神經(jīng)編碼的神經(jīng)科學的分支(即神經(jīng)元如何互相溝通信息)中，普遍觀點是到神經(jīng)元的輸入的被稱為時間(或時空)編碼的定時是重要的，因為其涉及系統(tǒng)中的信息轉移。

在系統(tǒng)的水平上，非規(guī)律刺激模式在擾亂或逆轉神經(jīng)紊亂例如帕金森病的病理特征上可以比規(guī)律刺激更有效。例如，非規(guī)律刺激模式能夠有效地打破在由pd影響的系統(tǒng)中常見的病理同步性和振動。在任意水平上，通過利用大腦的敏感性而將神經(jīng)編碼來利用至刺激的時間結構，使得本文描述的技術不同于所發(fā)展出的治療神經(jīng)紊亂的任何其它刺激準則。

本文中描述的不同于現(xiàn)有的系統(tǒng)和方法，是通過利用具有較高均勻頻率(大于100hz，并且優(yōu)選地小于大約250hz)的非規(guī)律刺激來獲得與利用規(guī)律的高頻刺激所引出的相比更好的臨床優(yōu)點。

盡管在過去dbs的非規(guī)律模式已經(jīng)在患有pd的患者身上試驗過，但是目標是說明dbs的機制和刺激模式對于治療功效而言的重要性。結果顯示你使得隨機生成的刺激模式越非規(guī)律，在抑制帕金森病患者的運動癥狀上變得越不起作用(圖6)。直到測試了設計為暴露刺激的特定特征的效果的刺激的更多構造模式為止，才發(fā)現(xiàn)當與類似頻率處的規(guī)律刺激相比時，非規(guī)律的更高頻率刺激模式顯著進運動表現(xiàn)的測量。

其它方案提出在哺乳動物身上使用非規(guī)律刺激模式(由非線性動態(tài)生成)，并且這種方法似乎在最小意識形態(tài)的鼠模型上有效。盡管這種結果是令人感興趣的，但是并非在人類患者身上。并且通過不同的裝置來生成刺激模式。事實上，在患有et的人類患者身上和患有pd的人類患者身上的結果顯示在緩解癥狀上，隨機模式的刺激并非有效的。根據(jù)本發(fā)明的刺激模式是以不同的方式生成的并且是優(yōu)選地構建和重復的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，為了具有期望效果，需要認真選擇dbs的非規(guī)律模式的特征以用于特定精神紊亂的治療。例如，作用于pd治療的刺激模式在治療原發(fā)性震顫(et)中可能不是有功效的，和/或反之亦然。

根據(jù)本發(fā)明的刺激脈沖和方法可以在可植入脈沖生成器中實施，該可植入脈沖生成器能夠產(chǎn)生期望的非規(guī)律刺激模式。已知的dbs模式或其的類似變型可以被使用和被編程以生成本文在這里描述的新的刺激模式。

工作實例

本發(fā)明已被用于治療或緩解帕金森病的癥狀。設計刺激模式以揭示刺激的特定特征的效果，并且產(chǎn)生非規(guī)律的高頻刺激模式，其當在類似頻率上與規(guī)律刺激相比時顯著改進運動表現(xiàn)。

為本工作實例設計和/或配置非規(guī)律刺激模式的方式將本方法區(qū)分于用于pd治療的電刺激的所有之前的工作。選擇非規(guī)律刺激模式是因為它們包括對于dbs目標區(qū)域中的神經(jīng)編碼而言重要的特征。這些特征包括：突發(fā)、暫停、脈沖間間隔的逐漸增大和/或減小以及認為對于大腦中的神經(jīng)元之間溝通信息是重要的其它脈沖結構。

在pd實例中，在未能找到與常規(guī)規(guī)律刺激模式相比能夠增加dbs的功效隨機生成的非規(guī)律刺激模式之后，設計非規(guī)律刺激模式來說明刺激模式的特定特征的效果。例如，創(chuàng)建刺激模式，其中包括被均勻隔開的刺激脈沖組分隔的快速接連的刺激脈沖突發(fā)(見圖7d)。這些新的刺激模式使用手術實驗來測試。這些手術實驗通過連接至植入人體的dbs電極的暴露導線然后傳遞刺激模式而實施。然后在使用手指敲擊來傳遞刺激模式的同時對運動損傷進行量化。

確定這些刺激串或刺激時間模式與規(guī)律高頻刺激相比提供更好的癥狀治療的結果是出乎意料的。圖6顯示現(xiàn)有實驗，指示在dbs刺激脈沖串中的更大可變性導致增加的運動癥狀嚴重性。所應用的刺激包括隨機生成的伽瑪分布的脈沖間間隔。這些結果之后，在本實施中預計的是非規(guī)律刺激會使運動癥狀惡化。

圖7a至圖7d描繪根據(jù)本發(fā)明的應用至人類身上的各種非規(guī)律刺激模式。在圖7a中，第一刺激模式可以稱為均勻的時間非規(guī)律刺激。均勻刺激脈沖串包括刺激脈沖之間的非規(guī)律定時，但是不包括刺激突發(fā)或暫停。如本文所使用的，刺激脈沖突發(fā)限定為大于2*ipfm的、至少兩個連貫的瞬時脈沖頻率(ipf’s)(ipfi和ipfi+1)的發(fā)生，其中ipfm為在ipfi之前的時間周期上的平均ipf，例如125毫秒。如本文所使用的，刺激脈沖暫停限定為低于期望頻率的ipf，例如低于這樣一種最小頻率，其中在該最小頻率dbs有效抑制震顫，其為大約90hz。另一種說明脈沖暫停的方式是沒有刺激脈沖的開始所經(jīng)過的期望時間周期，例如大約11毫秒?？梢苑Q均勻脈沖串的特征在于瞬時脈沖頻率(ipf)的對數(shù)均勻分布。

圖7b描繪所謂的單峰刺激脈沖串，其包括瞬時脈沖頻率的更寬的對數(shù)均勻分布，包括一些脈沖串突發(fā)和一些脈沖串停止。

圖7c描繪刺激脈沖串，其被稱為缺失串，其包括規(guī)律的、周期性的刺激，但是包括脈沖串暫停而不包括脈沖串突發(fā)。

圖7d顯示另一個刺激脈沖串，其被稱為存在串，包括規(guī)律的、周期性的刺激，并且還包括脈沖串突發(fā)，但是不包括脈沖串暫停。

圖8提供上文討論的刺激串以及在185hz提供的周期性刺激的規(guī)律刺激串的特性的總結表。在該表中，mpr涉及平均脈沖速率，以赫茲表示。平均(ipf)為用以下方程計算的平均瞬時脈沖頻率：

其中，n等于脈沖串中的刺激脈沖的數(shù)量，并且ipi等于脈沖間間隔或是在脈沖串中第i個脈沖的開始和第i+1個脈沖之間的時間。而且在圖8的表中，提供刺激脈沖串的ipf和ipi的變異系數(shù)，其中變異系數(shù)通過相應的變量(ipf或ipi)的標準偏差除以相應變量的均值來限定。

10位患者完成了實驗性研究并且包括在數(shù)據(jù)分析中。圖9中顯示的表公開一些患者數(shù)據(jù)。在表的目標列中，stn涉及包括患者丘腦底核的刺激的目標位置并且gpi涉及包括患者蒼白球內(nèi)的刺激的目標位置。

在實驗性研究中，缺失和存在模式都是周期性的，帶有低熵(<1比特/脈沖)并且特征分別在于缺失脈沖的短周期或脈沖的短突發(fā)的存在。暫停和突發(fā)都發(fā)生在4.4hz處。均勻的和單峰的模式是高度非規(guī)律的(高熵5.5-5.6比特/脈沖)并且是從ipf的對數(shù)均勻分布來創(chuàng)建的。盡管與均勻模式(90-360hz)相比，單峰模式是從更廣的ipf對數(shù)均勻分布(44-720hz)創(chuàng)建的，但是兩個模式具有同樣的熵。

圖10a提供刺激傳遞和數(shù)據(jù)采集時間線。每個黑框長方形指示四分鐘的周期，在該周期期間刺激被關閉(dbs關閉)或打開(dbs打開)。在每個4分鐘的時間窗期間，如下文進一步描述的那樣，在每個為二十秒的兩個時間周期期間發(fā)生數(shù)據(jù)采集。首先，在進入4分鐘時間窗的大約兩分鐘處，數(shù)據(jù)采集周期“a”開始，然后，在進入4分鐘時間窗的大約三分三十秒處，數(shù)據(jù)采集周期“b”開始。

圖10b提供哪個數(shù)據(jù)被分析的概觀。首先，基線數(shù)據(jù)被觀察到。這個數(shù)據(jù)取自“預基線”4分鐘時間窗中的數(shù)據(jù)采集時間周期“b”。接下來，對于每個患者而言，在dbs打開的時間期間所采集的試驗“b”數(shù)據(jù)被分析并且與基線數(shù)據(jù)進行比較，如果試驗“b”數(shù)據(jù)采集的特定周期沒有完成，那么對于該患者針對該時間窗來分析試驗“a”數(shù)據(jù)。

現(xiàn)可以參考圖11-圖14，說明數(shù)據(jù)采集方法。在圖11中，之前使用鍵盤進行的實驗并且參考兩只手來進行實驗，發(fā)現(xiàn)在鍵盤上的按鍵的壓下的持續(xù)時間的變異系數(shù)在統(tǒng)計上與運動癥狀嚴重性顯著關聯(lián)。見taylortavares等人的作品(2005出版)。為了測量根據(jù)本發(fā)明的dbs刺激模式的效果，利用兩個按鈕的計算機鼠標，并且指導患者在數(shù)據(jù)采集周期用他們的食指和他們的中指交替點擊相應的鼠標按鈕。然后，相應按鈕點擊持續(xù)時間由計算機對數(shù)并且被分析。由于觀察到的在患者身上的中指點擊持續(xù)時間的變化較大，如圖13a和圖13b所顯示的，所以來自食指點擊的數(shù)據(jù)被認為是更可靠的并且因此被分析。也就是說，因為對于食指和中指的所采集的點擊時間持續(xù)時間實質上是不同分布的，相應的手指持續(xù)時間不太可能是對于統(tǒng)計分析而言的要采集的良好的候選。

圖14描繪從第一位患者(在上部)身上和第二位患者(在底部)身上采集的點擊持續(xù)時間數(shù)據(jù)。正如可以看到的，在dbs關閉時間期間，對于每個手指而言在點擊持續(xù)時間上有大的變化。事實上，甚至有在同一時間兩個手指點擊鼠標按鈕基本上的重合。如在右邊可以看出的，對于患者而言，當應用根據(jù)本發(fā)明的刺激模式時，在點擊持續(xù)時間一致性以及減少的同時點擊中都可以看出改進。

如圖15中證明的，根據(jù)本發(fā)明的刺激模式和方法顯示這種刺激的功效增加了，優(yōu)選地為沒有超過普遍接受的頻率范圍而大致上增加刺激的平均頻率，并且維持恒定的幾何平均頻率。在條形圖的y軸上的較小數(shù)值指示在dbs模式的應用期間執(zhí)行的運動任務的更好表現(xiàn)。未以相同字母標記的條形圖彼此顯著不同。

如較早指出的，結果是出乎意料的。在現(xiàn)有實驗中，dbs刺激中的更大變化性與更大的運動癥狀嚴重性關聯(lián)。不僅僅是結果出乎意料，而且結果不能通過參考反映期望行為的普遍接受的計算機模型來說明。

圖16a在左邊描述普遍接受的計算機模型，丘腦神經(jīng)誤差可能從該模型建模出。圖16a在右邊顯示這種誤差的實例。首先，顯示出“丟失”誤差222。也就是說，當向丘腦提供感覺運動輸入時，期望但是未顯示對應的丘腦神經(jīng)元響應。接下來，顯示“突發(fā)”誤差214。當在感覺運動輸入之后的短時間窗中生成不止一個丘腦神經(jīng)元時，突發(fā)誤差發(fā)生。最后，“假”誤差216為在丘腦沒有接收感覺運動輸入的情況下生成的丘腦神經(jīng)元響應。

在實驗性研究中，計算機模型是pd狀態(tài)中的基底神經(jīng)節(jié)的生物物理學模型，包括stn、gpi和外部蒼白球(gpe)?；咨窠?jīng)節(jié)模型的每個核包括10個單室神經(jīng)元。每個gpe神經(jīng)元將抑制投射發(fā)送至兩個stn神經(jīng)元、兩個gpi神經(jīng)元和兩個其它gpe神經(jīng)元。stn神經(jīng)元可以將興奮投射發(fā)送至兩個gpe神經(jīng)元和兩個gpi神經(jīng)元。比對實驗性數(shù)據(jù)來驗證并且在其它地方詳細描述每種神經(jīng)元類型的生物物理學特性。恒定電流應用到每個核中的神經(jīng)元以表示來自傳入投射的輸入，該輸入不包括在模型中，并且產(chǎn)生與在pd的非人類靈長動物中和患有pd的人類患者中的觀察一致的放電速率。例如，stn和gpi神經(jīng)元分別接收所應用的33μa/cm²和21μa/cm²的電流。通過將恒定電流傳遞至每個gpe神經(jīng)元而將變量添加至模型，每個gpe神經(jīng)元從以8μa/cm²為中心的正態(tài)分布中以2μa/cm²的標定偏差隨機提取。通過傳遞期望的電流脈沖模式(振幅300μa/cm²，脈沖寬度0.3ms)，將stndbs應用至每個stn神經(jīng)元。

如圖16b中所顯示的，如所限定的，傳遞至模型的dbs可以減少沿著大約100hz至大約200hz的刺激頻率范圍的所限定的誤差分數(shù)。這個根據(jù)生物模型中的dbs頻率的誤差分數(shù)的調(diào)諧曲線與根據(jù)患有pd的患者身上的dbs頻率的癥狀的調(diào)諧曲極其類似。

通過根據(jù)本發(fā)明的刺激的應用觀察到的改進(圖15)不能通過在普遍接受的丘腦響應的計算機模型中實現(xiàn)的常規(guī)知識來說明。如圖17a-圖17c中看出的，通過將刺激串傳遞至模型，生成預計值。圖17a顯示由普遍接受的計算機模型生成的平均誤差分數(shù)數(shù)據(jù)。較低的平均誤差分數(shù)看起來指示如點擊持續(xù)時間所測量的預計較低運動癥狀嚴重性。如可以看出的，預計該規(guī)律刺激模型生成比根據(jù)本發(fā)明的模式更低的運動癥狀嚴重性。然是，如上文并且參考圖15所說明的，根據(jù)本發(fā)明的刺激模式執(zhí)行地更好。

而且，如圖17b中所看到的，，預計根據(jù)本發(fā)明的刺激模式執(zhí)行得比之前基于由模型生成的預計β-波段振蕩的分析的規(guī)律dbs串更差。在β-波段振蕩和更慢的運動響應之間有一些常規(guī)接受的關聯(lián)。也就是說，β-波段振蕩的增加的強度或功率通常與更高的運動癥狀嚴重性或與更慢的運動響應關聯(lián)。

檢查來自模型的預計β-波段振蕩，預計現(xiàn)有的規(guī)律刺激模式比根據(jù)本發(fā)明的刺激模式執(zhí)行的更好。但是，如上并且參考圖15文所說明的，根據(jù)本發(fā)明的刺激模式執(zhí)行地更好。

進一步，如圖17c中所看出的，根據(jù)本發(fā)明的刺激模式串的成功看起來無法解釋或與預計誤差類型關聯(lián)，或如由模型生成。

因此，在普遍接受的模型中實現(xiàn)的常規(guī)實驗和關聯(lián)知識都預計根據(jù)本發(fā)明的刺激模式會失敗或至少比常規(guī)dbs刺激模式執(zhí)行得更差。但是，最終發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的刺激模式串比現(xiàn)有串執(zhí)行得更好。

而且，事后測試還揭示刺激模式之間的顯著不同。在缺失、存在、均勻dbs期間，敲擊持續(xù)時間變化性、癥狀嚴重性的驗證測量低于常規(guī)dbs周期，這指示這些模式在改變pd中的動作遲緩上比臨床使用的時間規(guī)律刺激模式更有效。見圖15，在單峰和規(guī)律模式期間的運動表現(xiàn)(對數(shù)cv持續(xù)時間)是相似的。結果，在缺失、存在、均勻dbs期間，敲擊持續(xù)時間變化性比在單峰模式期間低。當單獨加入重復的測量anova統(tǒng)計模型時，沒有外科手術目標、藥物狀態(tài)、鎮(zhèn)靜情形或切換至雙極電極配置的顯著效果。

對于不同刺激時間模式的響應在多個主體上是一致的。在9/10的主體中，運動表現(xiàn)在缺失和均勻模式期間比在規(guī)律模式期間更好。在7/10的主體中，運動表現(xiàn)在存在dbs期間比在規(guī)律刺激期間優(yōu)秀。取決于模式，運動表現(xiàn)在刺激期間與80％-100％的主體中的基線相比改進。

見圖18a，刺激模式期間的運動表現(xiàn)微弱地與以前的刺激關閉期間的運動表現(xiàn)關聯(lián)。這說明刺激模型之間的手指敲擊持續(xù)時間變化性中的改變由刺激模式本身引起，并且不是基線運動表現(xiàn)的波動的反映。見圖18b，相反并且與pd中dbs的動作時間過程一致，在每個刺激模式之后的刺激關閉期間的運動表現(xiàn)反映在以前的刺激模式期間的運動表現(xiàn)，如通過在刺激模式期間和在后續(xù)刺激關閉期間在手指敲擊持續(xù)時間變化性之間的顯著關聯(lián)性來演示的。

見圖19a，手指敲擊之間的時間間隔的對數(shù)轉換變化系數(shù)(對數(shù)cv時間間隔)將整個刺激模式上的相同運動表現(xiàn)為對數(shù)cv持續(xù)時間。通常，在基線和單峰刺激模式期間，手指敲擊定時是最非規(guī)律的，而在缺失、存在以及均勻dbs周期的平均對數(shù)cv時間間隔低于在規(guī)律dbs周期的平均對數(shù)cv時間間隔。手指敲擊的對數(shù)轉換率表示對于刺激模式的相似依賴。見圖19b，在基線期間發(fā)生最少的按鈕按壓，其在存在刺激模式期間發(fā)生最多。

發(fā)現(xiàn)一些dbs時間模式比規(guī)律刺激更多地改進運動表現(xiàn)，但是還期望確定刺激模式的哪個特征影響dbs的功效。因此突發(fā)、暫停和刺激模式中的非規(guī)律的效果通過聚攏共享的感興趣特征的刺激串上的運動表現(xiàn)數(shù)據(jù)來估計。在存在和單峰dbs周期的數(shù)據(jù)聚攏到“突發(fā)”組并且剩余的模式聚攏到“非突發(fā)”組；在缺失和單峰dbs周期進行的測量聚攏到“暫停”組；而來自均勻和單峰dbs的測量聚攏到“非規(guī)律”組。

不同dbs的時間模式在患有pd的主體的動作遲緩以及模型神經(jīng)元的振蕩動作上的效果的量化測量揭示三個中心發(fā)現(xiàn)。第一，刺激模式而不僅刺激速率是臨床dbs功效中重要的因素，正如在具有相同平均功率的不同刺激時間模式期間的簡單運動任何上的不同表現(xiàn)水平所演示的。第二，在pd中一些非規(guī)律刺激模式比臨床使用的時間規(guī)律刺激模式更有效地緩解運動癥狀。第三，dbs模型的不同功效與抑制在基底神經(jīng)節(jié)的計算模型中的β-波段振蕩動作的患者能力密切關聯(lián)。

對數(shù)cv持續(xù)時間與動作遲緩和硬化updrs運動分項分數(shù)之間的關聯(lián)性是顯著的，但是仍然不清楚這些非規(guī)律刺激模型是否會改善其它帕金森運動跡象。見圖20，使用這兩個變量之間的關聯(lián)性的對數(shù)cv持續(xù)時間值來預測在刺激模型上的updrs運動分數(shù)改進。對于每個患者而言，來自基線的對數(shù)cv持續(xù)時間中的改變乘以關聯(lián)系數(shù)(r＝0.58)并且通過增益(每0.75對數(shù)單元80個updrs運動點)來調(diào)節(jié)，以預測在刺激模型上的updrs運動分數(shù)中的刺激引導的偏移。規(guī)律刺激和缺失、存在以及均勻模式之間的對數(shù)cv持續(xù)時間分數(shù)中的不同表示12-15個updrs運動分數(shù)點的平均改進，說明這些刺激時間模式與暫刺規(guī)律刺激相比提供有臨床意義的改進。

本發(fā)明顯示dbs的不同時間模式不同地抑制基底神經(jīng)節(jié)的計算模式中的振蕩動作。圖21a顯示在刺激情況上的來自pd狀態(tài)中的基底神經(jīng)節(jié)的計算模型的gpi尖峰時刻的光譜圖。圖21b顯示在不同dbs的時間模型的生物模型中的傳遞期間β-波段振蕩功率中的改變與當相同的刺激模式被傳遞至患有pd的人類患者時的癥狀中的改變密切關聯(lián)。圖21c顯示對數(shù)cv持續(xù)時間和任意單元的β功率之間的關聯(lián)性。

在特定頻率波段中的振蕩和同步神經(jīng)動作顯然與患有pd的患者身上的運動表現(xiàn)關聯(lián)，并且最有效的非規(guī)律刺激模式最可能推翻或擾亂基底神經(jīng)節(jié)中的病理振蕩或同步。事實上，模型神經(jīng)元中的振動動作的抑制程度匹配手指敲擊任務顯著良好期間的模式的臨床功效，說明非規(guī)律刺激模式抑制、擾亂或使基底神經(jīng)節(jié)中的病理動作規(guī)律化的能力。

在使用之前的系統(tǒng)和/方法中，當患者或臨床醫(yī)生期望來自刺激的更明確的效果時，dbs的頻率或振幅增加。不幸地是，這不可避免導致對于植入的脈沖生成器系統(tǒng)來說更短的電池壽命，這是因為在電池上的更高的需求。這個要求更高頻率的電池充電或外科手術來更換不能充電的可植入脈沖生成器。代替只增加刺激的強度(振幅或頻率)和重復這些動作的結果，有益的是通過簡單地改變刺激模式來增加模式的功效。這正是本發(fā)明中所描述的技術。它提供對于患者而言的癥狀抑制的更高水平，同時使用與標準實踐中使用的之前的頻率相似的刺激的均勻頻率。

可以預計的是，非規(guī)律刺激模式或串可以容易地應用至深度腦刺激，以治療各種神經(jīng)紊亂，例如帕金森病、移動紊亂、癲癇和精神病紊亂(例如強迫癥和抑郁)。非規(guī)律刺激模式或串還可以容易地應用到神經(jīng)系統(tǒng)的其它類別電刺激(包括但不限于：皮質刺激、脊髓刺激和外圍神經(jīng)刺激(包括感覺和運動))，來提供上文描述的附隨優(yōu)點并且來治療例如但不限于帕金森病、原發(fā)震顫、移動紊亂、肌張力障礙、癲癇、疼痛、精神紊亂(例如強迫癥)、抑郁和抽動穢語綜合征。

可以預計的是，系統(tǒng)和方法使得可以確定dbs的時間模式在刺激的和測量的神經(jīng)元動作上以及在動物和人類兩者中的運動癥狀上的效果。方法使得刺激串的時間特征的量化確定成為可能。

根據(jù)本發(fā)明為依據(jù)的系統(tǒng)和方法，還證明具有在高平均頻率的非規(guī)律刺激的模式的，優(yōu)選地為重復模式的刺激可以增加電刺激的功效，提供該電刺激以緩解神經(jīng)紊亂的癥狀，例如用dbs來治療的這些。根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)和方法可以生成或利用更高頻率(大約100赫茲-大約200赫茲)非規(guī)律模式的dbs用于神經(jīng)紊亂的癥狀的治療或緩和。

之前所述的僅認為是發(fā)明原理的說明。而且，因為對于那些本領域技術人員而言會容易地發(fā)生多種變型和改變，所以不期望將本發(fā)明限制到顯示并且描述的確切結構和操作。當描述優(yōu)選實施方式時，可以改變細節(jié)而沒有超出權利要求限定的本發(fā)明。

并入附錄

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其它參考

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