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一種用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球及其制備方法與流程

文檔序號:12616017閱讀:來源:國知局

技術(shù)特征:

1.一種用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球,其特征是:其采用具有生物相容性的功能化大分子通過交聯(lián)劑碘苯類化合物和交聯(lián)劑烷基烯酸衍生物交聯(lián)聚合而成。

2.如權(quán)利要求1所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球,其特征是:所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球主鏈上具有1,2-/1,3-二醇結(jié)構(gòu)且主鏈上具有至少兩個(gè)縮醛/酯類結(jié)構(gòu)。

3.如權(quán)利要求2所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球,其特征是:所述至少兩個(gè)縮醛結(jié)構(gòu)具體為至少一個(gè)含有碘代苯官能團(tuán)的縮醛結(jié)構(gòu)和至少一個(gè)烷基縮醛結(jié)構(gòu);至少兩個(gè)酯類結(jié)構(gòu)具體為至少一個(gè)含有碘代苯官能團(tuán)的酯類結(jié)構(gòu)和至少一個(gè)烷基酯類結(jié)構(gòu)。

4.如權(quán)利要求1所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球,其特征是:所述功能大分子為多羥基聚合物,具體為聚乙烯醇、聚乙二醇或多糖類大分子。

5.如權(quán)利要求4所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球,其特征是:所述多糖類大分子包括直鏈淀粉、殼聚糖或羥甲基纖維素。

6.如權(quán)利要求1所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球,其特征是:所述交聯(lián)劑碘苯類化合物為單碘至多碘取代的苯烷基縮醛/醛/酮或苯烷基縮酸/酰氯,或以共價(jià)鍵的形式連接上的官能團(tuán);

其中烷基的碳原子數(shù)目為0-20,單個(gè)苯環(huán)的碘原子數(shù)為1-5。

7.如權(quán)利要求6所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球,其特征是:所述交聯(lián)劑碘苯類化合物具體為3,5-二碘基苯甲醛二甲縮醛或3,5-二碘基苯甲酸; 2,3,5-三碘基苯乙醛二甲縮醛或2,3,5-三碘基苯乙酸。

8.如權(quán)利要求1所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球,其特征是:所述交聯(lián)劑烷基烯酸衍生物為具有烷基烯酸酯/酰胺的縮醛/醛/酮、具有烷基烯酸酯/酰胺的羧酸/酰氯或具有烷基烯酸酯/酰胺的以共價(jià)鍵形式連接上的官能團(tuán);所述烷基烯酸衍生物的碳原子數(shù)為4-20。

9.如權(quán)利要求8所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球,其特征是:所述交聯(lián)劑烷基烯酸衍生物具體為丙烯酰胺基乙醛二甲縮醛或丙烯酰胺基乙酸;丁烯酰胺基丁醛二甲縮醛或丁烯酰胺基丁酸。

10.權(quán)利要求1所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球的制備方法,其特征是步驟為:

(1)功能化大分子水凝膠的合成:

a、縮醛類交聯(lián)劑:向盛有3-10份純化水的燒瓶中加入分子量為5~8×104的聚乙烯醇1份,攪拌使其分散均勻;加熱升溫至90-100℃反應(yīng)3-6小時(shí),冷卻降溫至室溫后,于5-35℃向其中依次加入0.006-0.3份交聯(lián)劑烷基烯酸酯/酰胺的縮醛及含有0.008-0.5份的單碘至多碘取代的苯烷基縮醛的二甲亞砜溶液,然后于5-35℃向溶液中滴加0.2-4份濃鹽酸,滴加結(jié)束后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2-24小時(shí),加入2.5M氫氧化鈉2-10份,然后收集粗產(chǎn)物,經(jīng)洗滌去水濃縮后得到所需功能化大分子水凝膠中間體,粘度在1600-3200cps,該中間體5-30℃保存;

或b羧酸類交聯(lián)劑:向盛有3-10份純化水的燒瓶中加入分子量為5~8×104的聚乙烯醇1份,攪拌使其分散均勻;加熱升溫至94-100℃反應(yīng)3-6小時(shí),在聚乙烯醇完全溶解后,冷卻降溫至室溫備用;向盛有0.008-0.7份二甲亞砜的燒瓶中加入0.003-0.3份交聯(lián)劑烷基烯酸酯/酰胺的羧酸及0.008-0.5份單碘至多碘取代的苯烷基羧酸,于5-35℃加入0.01-0.5份羰基二咪唑CDI,或碳化二亞胺和0.006-0.5份的堿,然后將此溶液逐滴加入到上述溶解的聚乙烯醇溶液中,滴加結(jié)束后反應(yīng)2-20小時(shí),然后收集粗產(chǎn)物,經(jīng)洗滌去水濃縮后得到所需功能化大分子水凝膠中間體,該中間體5-30℃保存;

(2)可顯影聚乙烯醇栓塞微球的合成:將0.01-0.3份小分子單體烷基烯酸酯/酰胺的鹽,0.004-0.1份過引發(fā)劑和0.1-1.0份水在燒瓶中攪拌混合直到體系完全溶解后,將步驟(1)制備所得功能大分子水凝膠單體1份加入上述燒瓶中得到功能大分子水凝膠單體混合液,攪拌均勻放置備用;另取合適規(guī)格燒瓶在攪拌下依次加入1-12份分散劑乙酸丁酯、0.002-0.04份穩(wěn)定劑醋酸丁酯纖維素,同時(shí)通入N2,體系加熱至50-70℃ 恒溫,然后依次加入上述功能大分子水凝膠單體混合液和0.004-0.1份引發(fā)劑四甲基乙二胺,形成油水混合反應(yīng)體系,反應(yīng)體系在50-70℃保溫反應(yīng)2-5小時(shí);反應(yīng)結(jié)束后,將反應(yīng)混合物依次用0.2-4份乙酸丁酯和1-20份丙酮洗滌,過濾并經(jīng)過30-60℃真空干燥得到可視化聚乙烯醇栓塞微球;

(3)溶脹分篩:對步驟(2)所得可視化聚乙烯醇栓塞微球經(jīng)溶脹分篩,經(jīng)分篩可得到以下7種規(guī)格的栓塞微球:50-150μm,100-300μm,300-500μm,500-700μm,700-900μm,900-1200μm,1200-1500μm。

11.如權(quán)利要求10所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球的制備方法,其特征是:步驟(1)所述碳化二亞胺具體為EDCI、DIC或DCC;所述堿具體為4-二甲氨基吡啶DMAP,三乙胺或二異丙基乙胺。

12.如權(quán)利要求10所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球的制備方法,其特征是:步驟(2)所述烷基烯酸酯/酰胺的鹽為2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸鈉或2-丙烯酰胺-2-甲基丙羧酸鈉;所述引發(fā)劑為過硫酸鹽和/或四甲基乙二胺的復(fù)合物。

13.如權(quán)利要求12所述用于微創(chuàng)介入療法治療腫瘤疾病的可顯影栓塞微球的制備方法,其特征是:所述過硫酸鹽包括過硫酸鉀或過硫酸銨。

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