本發(fā)明屬于聚焦超聲技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種非侵入式聚焦超聲組織消融模式控制方法,具體涉及一種應(yīng)用成諧波關(guān)系的共焦脈沖聚焦超聲波組織毀損模式控制方法。
背景技術(shù):
高強(qiáng)度聚焦超聲(High intensity focused ultrasound,HIFU)是一種非侵入式治療手段,它通過放置在體外的高強(qiáng)度聚焦超聲換能器,將超聲能量聚焦在人體深部目標(biāo)組織,精確損傷目標(biāo)組織而不損傷聲路徑上的組織以及靶區(qū)周圍正常組織。傳統(tǒng)的HIFU熱消融模式主要利用了超聲的熱效應(yīng);組織毀損(Histotripsy)模式主要利用HIFU的空化機(jī)械效應(yīng),將靶區(qū)組織粉碎成微米尺寸的碎片(水化,組織切割),可用于腫瘤消融,并有治療腎結(jié)石、心律不齊及溶栓等擴(kuò)展應(yīng)用。
組織毀損模式比起熱消融模式有其自身優(yōu)勢:1)組織毀損模式克服了熱消融模式由于熱池效應(yīng)難以有效損傷大血管鄰近組織的缺陷,擴(kuò)展了HIFU的有效性;2)組織毀損模式治療后形成組織可吸收的液體,相比于熱消融模式中產(chǎn)生的凝固性損傷,易于被組織吸收,術(shù)后恢復(fù)快,更適于臨床應(yīng)用;3)組織毀損模式治療過程中產(chǎn)生的空化云、沸騰氣泡等可用B超設(shè)備監(jiān)控,便于實時監(jiān)控和治療過程的評價。
現(xiàn)有的組織毀損技術(shù)主要有利用幾個微秒脈沖串長的超高強(qiáng)度超聲波產(chǎn)生空化云組織毀損和利用幾個毫秒脈沖串長的超聲波產(chǎn)生沸騰氣泡組織毀損兩種模式??栈平M織毀損過程需控制在焦區(qū)內(nèi)形成沖擊波(shock wave),且負(fù)聲壓超過空化閾值,由沖擊波經(jīng)單個微泡反射形成大幅度的負(fù)聲壓,并與入射波疊加瞬間產(chǎn)生空化云。美國密西根大學(xué)研究小組提出和發(fā)展了利用超高強(qiáng)度脈沖超聲產(chǎn)生空化機(jī)械效應(yīng)對軟組織進(jìn)行粉碎的治療模式。授權(quán)的美國專利US 6,309,355B1,發(fā)明人Cain,發(fā)明名稱為“Method and assembly for performing ultrasound surgery using cavitation”于2001年披露了采用持續(xù)時間小于50μs的脈沖序列,在超聲誘導(dǎo)下進(jìn)行組織毀損的治療方法。Cain在美國專利US8,057,408B2,發(fā)明名稱為“Pulsed cavitational ultrasound therapy”中則進(jìn)一步提出將治療過程分為初始,維持,治療以及反饋等子過程,控制子過程超聲波的聲壓幅度、占空比以及脈沖重復(fù)頻率等治療參數(shù)來產(chǎn)生不同的空化生物效應(yīng),以提高空化云組織毀損模式的可控性。進(jìn)一步的,Cain在美國專利公開US 20,130,090,579A1,發(fā)明名稱為“Pulsed cavitational therapeutic ultrasound with dithering”中提出利用占空比小于1%的脈沖超聲波使兩組脈沖間的空化泡消散,消除“空化記憶”,令空化泡在焦區(qū)的分布更隨機(jī)從而使損傷區(qū)域更均勻。Cain在國際專利WO2,015,027,164A1,發(fā)明名稱為“Histotripsy using veryshort ultrasound pulses”中提出使用小于2個周期的短脈沖進(jìn)行組織微毀損(Microtripsy)的方法。該方法提高峰值負(fù)聲壓,使其超過固有空化閾值,所產(chǎn)生的損傷小于一個波長,且損傷區(qū)域精確可控。但過高的聲壓對周圍組織有影響,給臨床應(yīng)用帶來壓力。沸騰氣泡組織毀損主要利用幾個毫秒脈沖串長的超聲波引起組織的快速加熱沸騰,氣泡破裂時產(chǎn)生較強(qiáng)的機(jī)械作用對組織形成損傷。華盛頓大學(xué)的Michael S.Canney等人在發(fā)明名稱“Methods and systems for non-invasive treatment of tissue using high intensity focused ultrasound therapy”的美國專利US8,876,740B2中披露了利用幾個毫秒脈沖串長超聲波在靶組織產(chǎn)生沸騰氣泡的方法和裝置。VeraKHOKHLOVA等人在世界專利WO2,015,148,966A1,發(fā)明名稱“Boiling histotripsy methods and systems for uniform volumetric ablation of an object by high-intensity focused ultrasound waves with shocks”中則披露了引導(dǎo)超聲波在靶組織不同點產(chǎn)生沸騰氣泡進(jìn)行組織毀損的方法及裝置。
兩個不同頻率疊加增效機(jī)制在治療超聲中也有所應(yīng)用。國際專利WO2,015,138,781A1,發(fā)明人Kuang-Wei Lin,發(fā)明名稱“Frequency compounding ultrasound pulses for imaging and therapy”中則提出了利用低頻(100kHz~1MHz)聲波和高頻(2~10MHz)聲波(非諧波)同時作用于靶組織,控制兩個頻率的脈沖時延形成單極脈沖進(jìn)行組織毀損的方法。G.Iernetti在“Enhancement of high-frequency cavitation effects by a low frequency stimulation”Ultrasonics Sonochemistry,vol.4,pp.263-268,1997.中研究了使用高頻700kHz和低頻20kHz超聲波來增強(qiáng)空化效應(yīng):低頻超聲波用于在靶組織區(qū)域擴(kuò)增高頻超聲波在不同空化階段的氣蝕作用。這種kHz作為低頻疊加于高頻聲波的方法存在幾點不足:(1)kHz的超聲波焦區(qū)體積較大,無法精準(zhǔn)損傷靶組織;(2)kHz的超聲波在焦區(qū)聲波幅度較低,無法高效損傷靶組織。
現(xiàn)有的組織毀損方法仍存在以下幾點需要改進(jìn):1.所需要的峰值聲壓較大,空化云組織毀損需要峰值負(fù)聲壓為15~25MPa,峰值正聲壓則需要大于80MPa,沸騰氣泡組織毀損所需峰值負(fù)聲壓為10~15MPa,峰值正聲壓大于40MPa,這對臨床安全帶來一定壓力。2.空化云組織毀損方法脈沖持續(xù)時間僅為10μs左右,占空比小于1%,形成損傷所需超聲激勵時間較長,治療效率偏低。3.沸騰氣泡組織毀損所形成的損傷形狀較難控制,通常會出現(xiàn)近換能器端較大的情況。
針對以上不足,我們進(jìn)一步提出了共焦諧波疊加百微秒脈沖超聲組織毀損模式控制方法,提高治療效率及安全性。
技術(shù)實現(xiàn)要素:
本發(fā)明的目的在于提供一種共焦諧波疊加百微秒脈沖超聲組織毀損模式控制方法,通過MHz諧波疊加的百微秒長度脈沖序列進(jìn)行兩階段組織毀損,提高治療效率及安全性。在兩個階段中,控制兩個MHz的超聲波同時作用,調(diào)節(jié)其幅度和相位,在共焦焦區(qū)處干涉疊加形成更高的負(fù)壓峰值,促進(jìn)空化效應(yīng),而在焦區(qū)外無重疊。此外,本發(fā)明采用MHz諧波疊加脈沖超聲還有以下目的:(1)MHz諧波疊加脈沖超聲作用于靶組織,可以降低空化閾值,有利于形成損傷;(2)MHz諧波疊加脈沖超聲作用于靶組織,其聚焦性能好,所形成的損傷更加精準(zhǔn)可控;(3)MHz諧波疊加脈沖超聲作用于靶組織,熱效應(yīng)更好,可以提高治療效率。
為了達(dá)到上述目的,本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
共焦諧波疊加百微秒脈沖兩階段組織毀損模式控制方法,包括以下步驟:
1)采用監(jiān)控引導(dǎo)系統(tǒng)對靶組織進(jìn)行定位,并調(diào)節(jié)靶組織的位置至換能器的焦點;
2)第一階段毀損:控制共焦諧波疊加百微秒脈沖超聲在焦區(qū)形成沖擊波,且負(fù)聲壓超過空化閾值,發(fā)生慣性空化以產(chǎn)生沸騰氣泡,沸騰氣泡破裂產(chǎn)生大量空化核并實現(xiàn)組織部分均勻化;
3)第二階段毀損:控制共焦諧波疊加百微秒脈沖聲序列同時輻射靶區(qū),進(jìn)一步地機(jī)械粉碎和均勻化靶組織。
進(jìn)一步的,步驟1)具體包括以下步驟:通過換能器中心的探頭進(jìn)行圖像引導(dǎo),調(diào)節(jié)靶組織的空間位置,使其位于換能器的焦點處。
進(jìn)一步的,所述換能器為HIFU換能器。
進(jìn)一步的,步驟1)中根據(jù)靶組織的體積大小選取方案:對較大的靶組織(如腫瘤)適形邊沿(組織毀損)切割,將靶組織與正常組織切割出來的方案、立體切割,對較小的靶組織采用直接損毀靶組織等模式。
進(jìn)一步的,換能器包括基頻陣元和倍頻陣元;步驟2)中脈沖聚焦超聲波的占空比DC范圍為:3%<DC<10%;百微秒長度是指單個脈沖持續(xù)時間大于100μs,而小于1000μs;基頻陣元的脈沖聚焦超聲波的工作范圍為1~3MHz,倍頻陣元的脈沖聚焦超聲波的工作頻率范圍為2~10MHz,脈沖重復(fù)頻率范圍為20~900Hz。
進(jìn)一步的,換能器包括基頻陣元和倍頻陣元;步驟3)中脈沖聚焦超聲波的占空比DC范圍為:DC<2%,百微秒長度是指單個脈沖持續(xù)時間大于100μs,而小于1000μs;基頻陣元的脈沖聚焦超聲波的工作范圍為1~3MHz,倍頻陣元的脈沖聚焦超聲波的工作范圍為2~10MHz,脈沖重復(fù)頻率范圍為20~900Hz。
進(jìn)一步的,步驟2)和3)中的諧波范圍為諧波頻率為基頻頻率的2~10倍,諧波頻率聲功率為基頻聲功率的0.1~1倍,兩個頻率的相位差為0~360°,在焦區(qū)干涉疊加。
進(jìn)一步的,在二次諧波疊加模式下,諧波與基波相位差為135°條件下在焦區(qū)基波與諧波的負(fù)峰值疊加,負(fù)聲壓達(dá)到相位控制條件下的最大值,最有利于空化;在三次諧波疊加模式下,控制諧波和基波之間的相位差為60°時,兩列聲波負(fù)峰值相遇,疊加后負(fù)峰值最大,同時兩列聲波的正峰值也相遇,疊加后正峰值也最大,這便有利于在焦區(qū)形成沖擊波,負(fù)聲壓超過空化閾值,達(dá)到相位控制條件下的最大值,最有利于瞬態(tài)空化泡的崩潰。
進(jìn)一步的,步驟2)和3)中所采用的負(fù)聲壓絕對值大于10MPa,小于15MPa,并且保證正聲壓產(chǎn)生沖擊波。
進(jìn)一步的,所述靶組織為樣品的一部分,所述樣品為仿體或離體組織。
進(jìn)一步的,所述換能器為共焦球面陣元,包括基頻陣元和倍頻陣元;所述換能器中間帶孔,用于放置監(jiān)控引導(dǎo)系統(tǒng)的探頭;所述換能器為共焦扇形分裂陣、共焦矩形分裂陣、共焦環(huán)形分裂陣或共焦扇蝸形分裂陣。
進(jìn)一步的,步驟1)中根據(jù)靶組織的體積大小選取方案:根據(jù)B超設(shè)備所采集的靶組織圖像確定毀損方案:對較大的靶組織(如腫瘤)適形邊沿(組織毀損)切割,將靶組織與正常組織切割出來、立體切割,對較小組織采取直接毀損的方案。
相比于現(xiàn)有技術(shù),本發(fā)明具有以下有益效果:
本發(fā)明提出共焦諧波疊加百微秒脈沖超聲組織毀損模式控制方法,通過控制較高占空比的共焦諧波疊加作用于靶組織,改變其粘彈性形成松散的結(jié)構(gòu),實現(xiàn)組織初步均勻化;后控制較低占空比共焦諧波疊加作用于靶組織,使其完全均勻化。這種模式控制方法可以降低組織毀損方法所需要的峰值聲壓,減少對周圍組織的影響,提高了治療的安全性。
進(jìn)一步的,本發(fā)明采用了MHz諧波疊加脈沖超聲作用于靶組織:MHz諧波疊加的聚焦超聲聚焦性能比kHz疊加的聚焦超聲性能更好,所形成的損傷更精準(zhǔn)可控;MHz諧波疊加的聚焦超聲輻照靶組織時,其熱吸收性能更好,更有利于形成空化云,提高了治療效率。
進(jìn)一步的,本發(fā)明采用了共焦諧波疊加脈沖超聲作用于靶組織:兩個共焦點、成諧波關(guān)系的脈沖超聲同時作用于靶組織,控制基波與諧波幅度與相位在焦區(qū)發(fā)生干涉,使得負(fù)聲壓峰值增強(qiáng),更有利于空化,提高了治療效率;基波與諧波在焦區(qū)外不會發(fā)生干涉增強(qiáng),降低了治療靶組織時對周圍鄰近組織的壓力,進(jìn)一步提高了安全性。此外,共焦諧波疊加模式可有效地降低焦區(qū)空化閾值,減小了對周圍組織的影響,提高了治療的安全性。
進(jìn)一步的,本發(fā)明控制單個脈沖持續(xù)時間百微秒,控制占空比使兩個脈沖之間有停止時間:該模式可限制空化泡的持續(xù)劇烈增長,削弱了空化泡聚集在鄰近換能器一端對后續(xù)沖擊波的屏蔽,使空化分布更均勻,形成的損傷均勻化效率更高。基于以上三點,本發(fā)明可有效地提高治療效率,增強(qiáng)治療的安全性。
附圖說明
下面結(jié)合附圖和具體實施方式對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明。
圖1為本發(fā)明共焦諧波疊加百微秒脈沖超聲組織毀損模式控制方法所采用的脈沖序列原理圖。圖中停止時間T2的范圍為300~1200ms,重復(fù)次數(shù)M的范圍為50~500,重復(fù)次數(shù)N的范圍為10~100,重復(fù)次數(shù)S1的范圍為4~20,重復(fù)次數(shù)S2的范圍為8~30。
圖2為本發(fā)明采用的HIFU換能器示意圖:圖2(a)為共焦環(huán)形分裂陣換能器示意圖,R1為內(nèi)環(huán)內(nèi)徑,R2為內(nèi)環(huán)外徑,R3為外環(huán)內(nèi)徑,R4為外環(huán)外徑;圖2(b)為共焦扇形分裂陣換能器示意圖;圖2(c)為共焦扇蝸形分裂陣換能器示意圖;圖2(d)為共焦矩形分裂陣換能器示意圖。
圖3為本方法的實現(xiàn)系統(tǒng)框圖:1為任意波形發(fā)生器,2為功率放大器,3為阻抗匹配網(wǎng)絡(luò),4為HIFU換能器,5為恒溫水槽,6為LED燈,7為高速攝像裝置,8為PC機(jī),9為被動空化檢測探頭或數(shù)字超聲,10為寬帶接收裝置,11為高速數(shù)據(jù)采集裝置,12為靶組織,13為樣品。
圖4為聲場強(qiáng)度計算方法原理圖,球面陣元及其坐標(biāo)示意圖。
圖5為聲總功率不變時二次諧波疊加模式下定向擴(kuò)散、聲壓與基頻聲壓幅度的關(guān)系圖,圖5(a)為焦點聲壓與二次諧波聲壓的關(guān)系圖,a2為歸一化的二次諧波聲壓幅度,圖5(b)為歸一化的定向擴(kuò)散量與基頻聲壓的關(guān)系圖,a1為基頻聲壓幅度。
圖6為本發(fā)明中共焦環(huán)形分裂陣二次諧波疊加模式不同相位差焦點聲壓的時序波形圖及軸向聲場強(qiáng)度分布圖。圖6(a)為高低頻率環(huán)發(fā)射聲波相位差為0°時的聲壓時序波形圖,圖6(b)為相位差為0°時軸向聲場強(qiáng)度分布圖,圖6(c)為高低頻率環(huán)發(fā)射聲波相位差為90°時的聲壓時序波形圖,圖6(d)為相位差為90°條件下軸向聲場強(qiáng)度分布圖,圖6(e)為高低頻率環(huán)發(fā)射聲波相位差為135°時的聲壓時序波形圖,圖6(f)為相位差為135°條件下軸向聲場強(qiáng)度分布圖。
圖7為二次諧波疊加模式下,控制聲總功率不變,調(diào)節(jié)基波與諧波頻率聲功率比例時焦區(qū)時序波形圖以及軸向聲壓分布圖。圖7(a)為高低頻率環(huán)功率比為3:1的焦點時序波形圖,圖7(b)為高低頻率環(huán)功率比為1:1的焦點時序波形圖,圖7(c)為高低頻率環(huán)功率比為1:3時焦點時序波形圖,圖7(d)為高低頻率環(huán)功率比為3:1時軸向正負(fù)聲壓峰值分布圖,圖7(e)為高低頻率環(huán)功率比為1:1的軸向正負(fù)聲壓峰值分布圖,圖7(f)為高低頻率環(huán)功率比為1:3時軸向正負(fù)聲壓峰值分布圖。
圖8為環(huán)形分裂陣換能器三次諧波疊加模式不同相位差下焦點聲壓時序波形圖及軸向聲場強(qiáng)度分布圖。圖8(a)為高低頻率環(huán)發(fā)射聲波相位差為0°時的聲壓時序波形圖,圖8(b)為相位差為0°條件下軸向聲場強(qiáng)度分布圖,圖8(c)為高低頻率環(huán)發(fā)射聲波相位差為60°時的聲壓時序波形圖,圖8(d)為相位差為60°條件下軸向聲場強(qiáng)度分布圖。
圖9(a)至圖9(f)為三次諧波疊加模式下,控制總功率保持不變時,調(diào)節(jié)基波與諧波頻率功率時焦點聲壓時序波形圖以及軸向聲壓分布圖。圖9(a)為高低頻率環(huán)功率比為3:1的聲壓時序波形圖,圖9(b)為高低頻率環(huán)功率比為1:1時的聲壓時序波形圖,圖9(c)為高低頻率環(huán)功率比為1:3的聲壓時序波形圖,圖9(d)為高低頻率環(huán)功率比為3:1的軸向正負(fù)聲壓峰值分布圖,圖9(e)為高低頻率環(huán)功率比為1:1的軸向正負(fù)聲壓峰值分布圖,圖9(f)為高低頻率環(huán)功率比為1:3的軸向正負(fù)聲壓峰值分布圖。
圖10為本發(fā)明方法在牛血清蛋白丙烯酰胺仿體中實施時,采用高速攝像進(jìn)行監(jiān)控的典型結(jié)果;圖中:(a)~(e)為二次諧波疊加模式下第一階段相對較高占空比脈沖作用時的典型結(jié)果圖,(f)~(j)為三次諧波疊加模式下第一階段相對較高占空比脈沖作用時的典型結(jié)果圖,(k)~(o)為二次諧波疊加模式下第二階段相對較低占空比脈沖作用時的典型結(jié)果圖,(p)~(t)為三次諧波疊加模式下第二階段相對較低占空比脈沖作用時的典型結(jié)果圖。
圖11(a)至圖11(c)為離體豬腎組織在不同方案下的治療結(jié)果圖。圖11(a)、(b)為第一階段占空比為5%,第二階段占空比為1%的離體豬腎組織解剖圖,圖11(c)為第一階段占空比為6%,第二階段占空比為1%的離體豬腎組織解剖圖。
圖12(a)至圖12(d)為損傷后的豬腎臟組織經(jīng)H&E染色后的結(jié)果圖。圖12(a)為經(jīng)過兩階段治療后的損傷組織和正常組織對比圖,圖12(b)為放大后的損傷邊界,損傷區(qū)域與正常區(qū)域界限清晰,圖12(c)為損傷區(qū)域放大結(jié)果圖,損傷區(qū)域被完全均勻化,圖12(d)為正常區(qū)域放大結(jié)果圖,正常區(qū)域的細(xì)胞結(jié)構(gòu)保持完整。
具體實施方式
下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明做出詳細(xì)說明:
基于組織毀損技術(shù)的研究和應(yīng)用現(xiàn)狀,為了進(jìn)一步提高組織毀損的效率,本發(fā)明提出一種共焦諧波疊加百微秒脈沖超聲組織毀損模式控制方法來提高治療效率和安全性。該方法一共分為兩個階段,第一個階段采用占空比相對較高的諧波疊加脈沖序列,占空比越高,超聲持續(xù)時間越長,熱積累越明顯,該階段利用熱效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)達(dá)到發(fā)生慣性空化和產(chǎn)生沸騰氣泡的目的,并盡可能多地產(chǎn)生空化核,使組織部分均勻化;第二個階段采用占空比相對較低的諧波疊加脈沖序列,使組織進(jìn)一步均勻化,同時避免熱效應(yīng)對周圍健康組織的影響。
為了縮短毀損時間,促進(jìn)慣性空化和沸騰效應(yīng),本發(fā)明開拓性地提出共焦諧波疊加百微秒脈沖超聲組織毀損模式控制方法,并輔以雙頻驅(qū)動相位控制方法和雙頻功率控制方法探究諧波疊加最優(yōu)組合模式。
HIFU主要作用于治療超聲領(lǐng)域,但本發(fā)明基于仿體進(jìn)行控制方法的探究,在豬肝臟,腎臟等離體組織器官以及活體動物上進(jìn)行模式安全性的驗證,并進(jìn)行優(yōu)化,目前尚不直接涉及人體病變組織的治療。
請參閱圖3所示,實現(xiàn)本發(fā)明一種共焦諧波疊加百微秒脈沖超聲組織毀損模式控制方法的系統(tǒng)主要分為信號激勵模塊,監(jiān)控引導(dǎo)模塊以及控制模塊。
信號激勵模塊包括依次連接的任意波形發(fā)生器1,功率放大器2,阻抗匹配網(wǎng)絡(luò)3以及HIFU換能器4;任意波形發(fā)生器1產(chǎn)生驅(qū)動信號,經(jīng)過功率放大器2放大到指定功率之后通過阻抗匹配網(wǎng)絡(luò)3與HIFU換能器4相連;
監(jiān)控引導(dǎo)模塊主要包括被動空化檢測探頭(PCD探頭)或數(shù)字超聲9,寬帶接收裝置10,高速數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)11,LED燈6以及高速攝像裝置7:其中被動空化檢測探頭9主要用于接收寬帶的被動空化信號,通過后續(xù)的寬帶接收裝置10、高速數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)11進(jìn)行數(shù)據(jù)采集來評價瞬態(tài)空化活動,而高速攝像裝置7則用于實時監(jiān)控焦區(qū)損傷的形成過程;
控制模塊則由計算機(jī)8構(gòu)成,實驗的整個過程都由計算機(jī)進(jìn)行數(shù)字化精細(xì)控制;計算機(jī)8連接高速攝像裝置7、高速數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)11和觸發(fā)任意波形發(fā)生器1,控制其工作時序。
本發(fā)明共焦諧波疊加百微秒脈沖組織毀損模式控制方法,包括以下步驟:
1)采用監(jiān)控引導(dǎo)系統(tǒng)(如數(shù)字化超聲成像設(shè)備)對靶組織12進(jìn)行定位,并調(diào)節(jié)靶組織的位置至HIFU換能器4的焦點位置;根據(jù)靶組織的體積大小進(jìn)行判定,選取合適的方案:對其中較大的組織采用毀損邊沿,切割組織的方案,對較小的組織采用直接毀損的方案;
2)進(jìn)行第一階段毀損:利用諧波疊加百微秒脈沖聚焦超聲波激勵形成的沖擊波在焦區(qū)發(fā)生慣性空化及其所產(chǎn)生的沸騰氣泡使靶組織形成松散的局部組織結(jié)構(gòu),實現(xiàn)部分均勻化,并產(chǎn)生大量空化核;
3)進(jìn)行第二階段毀損:利用諧波疊加百微秒脈沖聚焦超聲波進(jìn)一步地機(jī)械粉碎和均勻化損傷區(qū)域的組織,最終實現(xiàn)高效組織毀損的目的。
步驟1)中通過對靶區(qū)組織體積的分析來確定組織毀損的方案:當(dāng)靶組織體積較大時采用組織切割的辦法,即使HIFU換能器的焦點對準(zhǔn)靶區(qū)組織與正常組織的邊界,多次移動HIFU換能器進(jìn)行多次毀損,最終實現(xiàn)將靶區(qū)組織從周圍健康組織中切割開來的目的;當(dāng)靶組織體積較小時,采用直接毀損的方法,即使HIFU換能器的焦點對準(zhǔn)靶組織,直接進(jìn)行一次或者多次毀損。
步驟2)包括以下步驟:任意波形發(fā)生器1發(fā)出相對較高占空比的脈沖序列,經(jīng)過功率放大器2放大到指定功率后,通過阻抗匹配網(wǎng)絡(luò)3驅(qū)動HIFU換能器4,在監(jiān)控引導(dǎo)系統(tǒng)的監(jiān)控下對樣品13的靶組織進(jìn)行第一階段的毀損。相對較高占空比(Duty Cycle,DC)的范圍為3%<DC<10%,百微秒長度是指單個脈沖持續(xù)時間100μs<T<1000μs,其中一個任意波形發(fā)生器發(fā)出的激勵脈沖經(jīng)功率放大之后驅(qū)動基頻陣元,其工作范圍為1~3MHz;另一個任意波形發(fā)生器發(fā)出的激勵脈沖經(jīng)功率放大之后驅(qū)動諧波頻率陣元,其工作范圍為2~10MHz。該階段主要利用較高占空比脈沖聚焦超聲兼具熱效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)的特點,在靶區(qū)產(chǎn)生慣性空化效應(yīng)和沸騰氣泡,降低靶組織的機(jī)械強(qiáng)度實現(xiàn)部分均勻化,同時慣性空化以及沖擊波等多種機(jī)械作用會形成大量空化核,為第二階段提供毀損基礎(chǔ)。兩個成諧波關(guān)系頻率的脈沖在靶區(qū)發(fā)生干涉疊加,形成沖擊波并產(chǎn)生更高的峰值負(fù)聲壓,促進(jìn)空化泡的定向擴(kuò)散,進(jìn)一步加劇慣性空化的產(chǎn)生并加劇熱積累,縮短第一階段損毀所需時間。
步驟3)包括以下步驟:任意波形發(fā)生器1發(fā)出相對較低占空比的脈沖序列,經(jīng)過功率放大器2放大到指定功率后,通過阻抗匹配網(wǎng)絡(luò)3驅(qū)動HIFU換能器4,在監(jiān)控引導(dǎo)系統(tǒng)的監(jiān)控下對樣品靶組織進(jìn)行第二階段的毀損。相對較低占空比(Duty Cycle,DC)的范圍為DC<2%,百微秒長度是指單個脈沖持續(xù)時間為100μs<T<1000μs,兩個經(jīng)時序控制的任意波形發(fā)生器同時發(fā)出成諧波關(guān)系的激勵脈沖經(jīng)功率放大后分別驅(qū)動換能器。該階段主要利用低占空比的機(jī)械效應(yīng),將靶區(qū)組織進(jìn)一步粉碎和均勻化。第一階段產(chǎn)生的大量空化核在諧波疊加脈沖的作用下,產(chǎn)生更加劇烈的瞬態(tài)空化,空化泡以及沸騰氣泡破裂瞬間產(chǎn)生的剪切力會撕裂組織,實現(xiàn)組織毀損。
如圖1所示,為本發(fā)明方法中的典型脈沖序列原理圖。第一階段由4~20組占空比3%~10%脈沖組序列構(gòu)成,每組脈沖序列由50~500個單個脈沖持續(xù)時間PD 100~1000μs,脈沖重復(fù)頻率PRF為20~900Hz的脈沖串組成。第二階段由8~30組占空比在<2%的脈沖組序列構(gòu)成,每一組脈沖由10~100個單個脈沖持續(xù)時間100~1000μs,脈沖重復(fù)頻率PRF為20~900Hz的脈沖串組成,每組脈沖串之間有300~1200ms的停止時間,這里的停止時間主要用于消除“空化記憶”,使形成的損傷更加均勻。
如圖2所示,換能器包括基頻陣元和諧波頻率陣元;本發(fā)明涉及到的換能器可以是一個中間有孔的凹球面環(huán)形分裂陣換能器,其內(nèi)環(huán)內(nèi)徑R1,內(nèi)環(huán)外徑R2,外環(huán)內(nèi)徑R3,外環(huán)外徑R4,及其聚焦深度等都可以根據(jù)治療模式及靶組織深度等調(diào)節(jié);也可以是中間有孔的共焦扇形分裂陣,共焦矩形分裂陣換能器,共焦渦扇形分裂陣換能器。
在模式控制中軸向聲壓在聲場的仿真計算過程,軸向聲壓的計算基于Reyleigh-Sommerfeld積分,可以用以下表達(dá)式得到:
式中:ρ為傳播介質(zhì)密度,c為傳播速度,為陣元表面質(zhì)點振動速度,u為陣元表面質(zhì)點振動速度,α為聲衰減系數(shù),RSR為球面換能器的曲率半徑,R1為換能器內(nèi)孔半徑,R2為換能器外圈半徑。
空間任一點聲壓的計算是基于Lu等研究者提出的應(yīng)用投影和二項式展開方法推導(dǎo)出的有效球面換能器聲場的解析表達(dá)式,公式推導(dǎo)坐標(biāo)系見圖3:
式中:
P為聲場中任意一點的復(fù)數(shù)聲壓,N為換能器扇形陣元數(shù),un為第n個陣元的介質(zhì)表面振動速度。
如圖4所示,對于環(huán)形陣的每個環(huán)形陣元而言,先將陣元m劃分成N個投影面積相同且充分小的矩形,一般矩形的邊長需小于一個波長。將N個小矩形用(1)式計算得到的焦平面各點聲壓相疊加可以得到該扇形陣元在空間任意一點聲壓Pm的表達(dá)式:
將換能器所有小陣元產(chǎn)生的聲壓疊加可以得到空間任意一點的聲壓:
式中:ρ為傳播介質(zhì)密度,c為傳播速度,為陣元表面質(zhì)點振動速度,α為聲衰減系數(shù),xsn為第n個陣元的橫坐標(biāo),ysn為第n個陣元的縱坐標(biāo),RSR為球面換能器的曲率半徑,M為換能器扇形陣元個數(shù),um為第m個陣元表面質(zhì)點振動速度。
微泡在聲場中進(jìn)行非線性振動時,氣體分子在空化泡氣液界面上的定向擴(kuò)散(rectified diffusion)是造成空化泡增長的原因。諧波疊加模式能提高定向擴(kuò)散速率,降低空化閾值,從而增強(qiáng)空化效應(yīng)。本發(fā)明所涉及的諧波疊加模式增強(qiáng)空化效應(yīng)的機(jī)理主要體現(xiàn)在兩個方面:一是如圖5的仿真結(jié)果顯示,諧波疊加模式能增強(qiáng)定向擴(kuò)散效應(yīng),促進(jìn)空化泡的增長,二是諧波疊加模式能使基波與諧波在焦區(qū)發(fā)生干涉,干涉疊加使負(fù)聲壓的峰值增大,更容易達(dá)到空化閾值,空化現(xiàn)象更容易發(fā)生。
如圖5(a)所示,為聲壓與諧波聲壓幅度聲壓關(guān)系圖,圖5(b)為歸一化的擴(kuò)散系數(shù)與基頻聲壓的關(guān)系圖。對于單一頻率來說,無論基頻還是倍頻,相同時間(如一個基頻周期)內(nèi)的定向擴(kuò)散量是一樣的,只改變聲波信號的頻率對于定向擴(kuò)散無改善。雙頻模式比單一頻率模式下的定向擴(kuò)散量更多,且在聲功率總和不變,即a2不變時,調(diào)節(jié)基頻和倍頻的聲功率可以明顯調(diào)節(jié)定向擴(kuò)散FD的值。特別地,當(dāng)時,即基頻信號的聲功率是二次諧波信號的兩倍時,單周期內(nèi)定性擴(kuò)散的相對值FD達(dá)到二次諧波疊加模式下的最大值,是同樣聲功率下單頻模式的倍。定向擴(kuò)散的增加有利于微泡的膨脹,促進(jìn)空化效應(yīng),提高組織毀損治療效率。
如圖6所示,為本發(fā)明所涉及的共焦環(huán)形分裂陣換能器在二次諧波疊加模式下,高頻和低頻環(huán)發(fā)射聲波相位差為0°、90°和135°時的聲波干涉示意圖以及軸向聲場強(qiáng)度示意圖。對比可以發(fā)現(xiàn):諧波疊加模式下,干涉使得聲波能量重新分布,二次諧波疊加模式下焦區(qū)的聲場強(qiáng)度比單頻模式下焦區(qū)聲場強(qiáng)度數(shù)值上的疊加還要大,這就在誘導(dǎo)瞬態(tài)空化,從時間上提高HIFU組織毀損效率方面具有巨大優(yōu)勢。
如圖7所示,為本發(fā)明中共焦環(huán)形分裂陣換能器在三次諧波疊加模式下,高頻環(huán)和低頻環(huán)發(fā)射聲波相位差為0°、60°時的聲波干涉示意圖以及軸向聲強(qiáng)分布圖??刂迫沃C波和基頻聲波之間的相位差為0°(如圖7(a))時,兩列聲波的正峰和負(fù)峰相遇,疊加后聲壓的正峰和負(fù)峰值達(dá)到三次諧波疊加模式下的最小值;控制三次諧波和基頻聲波之間的相位差為60°(如圖7(c))時,兩列聲波負(fù)峰值相遇,疊加后負(fù)峰值最大,同時兩列聲波的正峰值也相遇,疊加后正峰值也最大,這便有利于在焦區(qū)形成沖擊波,負(fù)聲壓超過空化閾值,最有利于瞬態(tài)空化泡的崩潰。圖7(b)和圖7(d)分別為這兩種相位差條件下軸向聲場分布圖。對比兩圖可以看出,在60°相位差條件下焦區(qū)最大聲強(qiáng)更大,聲壓半高寬也略微變寬。以上分析可以看出在60°相位差條件下,焦區(qū)有望得到更強(qiáng)烈的瞬態(tài)空化效應(yīng),從而得到更高的HIFU毀損效率。
在總功率保持一定的情況下,不同頻率陣元的功率之比對應(yīng)不同的焦點聲壓時序波形圖和軸向聲壓分布圖,本發(fā)明方法涉及到的環(huán)形陣換能器的不同頻率環(huán)在不同功率比下的聲場仿真結(jié)果顯示:
如圖8所示,為二次諧波疊加模式下,當(dāng)總功率保持一定時,環(huán)形陣換能器外環(huán)和內(nèi)環(huán)不同聲功率之比下的焦區(qū)聲壓時序波形圖和軸向聲壓分布圖;如圖9所示為三次諧波疊加模式下,當(dāng)總功率保持一定時,環(huán)形陣換能器外環(huán)和內(nèi)環(huán)不同聲功率之比下的焦區(qū)聲壓時序波形圖和軸向聲壓分布圖。對比仿真結(jié)果可以看出:隨著二次諧波聲功率的增加,波形的非線性畸變更明顯,波形的峰值聲壓有所提高,更容易達(dá)到空化閾值,提高了組織毀損的治療效率。
實施例1:
1)制備質(zhì)量分?jǐn)?shù)為7%的牛血清蛋白(BSA)聚丙烯酰胺凝膠仿體,并加入牛血清蛋白作為溫度變化指示劑。仿體的密度為1.06g/cm3,成品仿體中聲速為1477±5m/s,聲衰減系數(shù)為0.42±0.01dB/cm。
2)按照如圖1進(jìn)行試驗臺的搭建:固定好環(huán)形陣換能器以及B超探頭的位置,向反應(yīng)容器中注入適量的除氣水,并打開恒溫裝置;開啟超聲成像設(shè)備,在圖像引導(dǎo)系統(tǒng)的監(jiān)控下調(diào)節(jié)仿體的中心位置至換能器的焦點處。
3)按照圖1編寫任意波形發(fā)生器所要產(chǎn)生的信號。
4)通過PC機(jī)控制信號激勵模塊中的任意波形發(fā)生器發(fā)出激勵信號,經(jīng)過射頻功率放大器,阻抗匹配網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動HIFU換能器,控制高速攝像設(shè)備同步進(jìn)行實時監(jiān)控。
分析結(jié)果:
如圖10,為仿體中損傷形態(tài)隨毀損時間變化的高速攝像圖,圖中分別給出了二次諧波疊加模式和三次諧波疊加模式下第一階段和第二階段毀損的典型結(jié)果圖。在二次諧波疊加模式下,第一階段毀損到0.304s,即可觀察到若干沿軸向分布的微泡,1.5s即出現(xiàn)了可見的沸騰氣泡,隨著毀損時間的延長,沸騰氣泡體積增大、數(shù)量增多,損傷逐漸變得透明,并且邊界較為光滑,可以觀察到損傷區(qū)域部分均勻化;第二階段的毀損由圖10(p)所示,空化泡聚集在損傷的換能器端,后續(xù)毀損脈沖使得損傷內(nèi)部的透明程度越來越大,有液體填充在內(nèi)部,最終的損傷呈現(xiàn)為較規(guī)則的圓柱形。
實施例2:
1)制備丙烯酰胺仿體液。選取新鮮的豬腎臟組織,切成5mm×3mm×30mm的尺寸,并將其固定在仿體液中,在常溫下進(jìn)行凝固。
2)將球殼式環(huán)形陣HIFU換能器,以及B超探頭等如圖1進(jìn)行固定,向反應(yīng)容器中注入適量的除氣水,并打開恒溫裝置。開啟超聲成像設(shè)備,根據(jù)圖像引導(dǎo)調(diào)節(jié)豬腎臟的中心位置至換能器的焦點處。
3)按照圖1編寫任意波形發(fā)生器所要產(chǎn)生的信號。
4)通過PC機(jī)控制信號激勵模塊中的任意波形發(fā)生器發(fā)出激勵信號,經(jīng)過射頻功率放大器,
阻抗匹配網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動HIFU換能器,控制高速攝像設(shè)備同步進(jìn)行實時監(jiān)控。
5)當(dāng)毀損過程結(jié)束后先通過B超設(shè)備對損傷進(jìn)行觀察,然后將豬腎臟取出,剖開后再仔細(xì)分析毀損情況。對毀損的豬腎臟進(jìn)行H&E染色,利用高倍顯微鏡觀察其組織學(xué)結(jié)果。
分析結(jié)果:
如圖11所示,為一組離體豬腎組織經(jīng)過毀損之后的結(jié)果。其中,圖11(a)和11(b)為第一階段占空比DC=5%的結(jié)果,圖11(c)為第一階段占空比DC=6%的結(jié)果,該組圖的第二階段占空比均為DC=1%。將均勻化的介質(zhì)沖洗掉之后,可以發(fā)現(xiàn)靶組織均發(fā)生了明顯的組織毀損現(xiàn)象,且損傷呈較為規(guī)則的圓柱形。與圖11(a),11(b)相比較,圖11(c)中的損傷出現(xiàn)了微畸變,損傷區(qū)域與正常區(qū)域的邊界由于熱擴(kuò)散產(chǎn)生了輕微熱損傷,有明顯的過毀損區(qū)域,是第一階段占空比較高所致。如圖12所示,為對豬腎臟組織損傷進(jìn)行H&E染色后的結(jié)果。其中,圖12(c)為損傷區(qū)域組織,圖12(d)為正常區(qū)域組織,圖12(a)顯示,損傷區(qū)域組織和正常區(qū)域組織間出現(xiàn)了明顯的邊界,圖12(b)顯示,將邊界放大后,可以明顯看出:邊界內(nèi)部的損傷區(qū)域被完全均勻化,邊界外部的正常區(qū)域細(xì)胞結(jié)構(gòu)保持完整,相對于兩階段均采用單頻單陣元的百微秒脈沖聚焦超聲組織毀損方法效果更佳優(yōu)異。