該專(zhuān)利針對(duì)臨床用藥需求，通過(guò)制作包裹不同藥物并具有不同內(nèi)部結(jié)構(gòu)和孔隙率的分層藥用膜，在人為控制下，針對(duì)病灶部位進(jìn)行持久和有效的藥物釋放，并能進(jìn)行加熱等輔助治療，達(dá)到治愈不同疾病的效果。

技術(shù)背景

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，生活節(jié)奏的加快，對(duì)個(gè)人身體的關(guān)注度日益疏忽，導(dǎo)致了許多隱性疾病的發(fā)生，并慢慢積累成各種慢性疾病。許多患者為了追求快速的治愈，往往采用了許多不科學(xué)的治療方法：如加大藥物劑量、抗生素濫用、頻繁輸液等，往往導(dǎo)致身體機(jī)能越來(lái)越差。因此，新型給藥方式的需求不斷增多，而定點(diǎn)給藥就是其中一種有效的方式。相比于傳統(tǒng)的口服和靜脈注射用藥，定點(diǎn)給藥的優(yōu)勢(shì)在于可以將藥物精確地輸送到病灶部位，既能達(dá)到利用較低藥物濃度治愈疾病，又能避免藥物被其他器官或組織吸收而造成的副作用傷害。

現(xiàn)階段臨床所采用的定點(diǎn)給藥的手段主要是體內(nèi)手術(shù)植入和藥物注射靶向治療。相對(duì)于手術(shù)植入，靶向治療雖然可以精準(zhǔn)的到達(dá)病灶部位，但是藥物作用時(shí)間短，需多次注射，同時(shí)也加大了身體器官的代謝壓力。體內(nèi)植入采用微創(chuàng)手術(shù)將治療介質(zhì)植入或?qū)氩≡畈课?，通過(guò)載藥介質(zhì)的降解達(dá)到藥物緩釋?zhuān)@樣既能有效的治療疾病，又能降低藥物對(duì)其他器官的毒副作用。

此外，利用“交變磁場(chǎng)下磁鐵介質(zhì)感應(yīng)產(chǎn)熱”的物理學(xué)原理來(lái)治療疾病也得到了廣泛的應(yīng)用，尤其是在腫瘤治療中得到了有效的證實(shí)。

本專(zhuān)利采用電腦空間建模和三維打印的方法，制作內(nèi)含不同藥物和磁性顆粒，并具有不同內(nèi)部空間結(jié)構(gòu)和孔隙率的藥用膜。通過(guò)人為改變?cè)撍幱媚さ膬?nèi)部結(jié)構(gòu)，并利用磁性顆粒在交變磁場(chǎng)下進(jìn)行輔助產(chǎn)熱等輔助手段，來(lái)改變?cè)撍幱媚さ闹苓叚h(huán)境，控制其內(nèi)部支架的降解速率，達(dá)到精準(zhǔn)和持久的藥物緩釋?zhuān)瑸榕R床用藥提供一種新的手段！

專(zhuān)利內(nèi)容

本專(zhuān)利針對(duì)化療和手術(shù)治療現(xiàn)階段的一些不足，改良和優(yōu)化了治療手段。 通過(guò)生物三維打印方法，制備出包裹不同藥物(比如癌癥治療用藥)和磁性顆粒的藥用膜。通過(guò)電腦編程設(shè)計(jì)，其內(nèi)部具有不同孔洞結(jié)構(gòu)和孔隙率，并改變膜體材料的內(nèi)表面積，從而控制藥物以不同的速率釋放，達(dá)到多重緩釋的效果。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明的目的，本專(zhuān)利使用的新型技術(shù)方案是：

制作一種內(nèi)部結(jié)構(gòu)和孔隙率可控的分層膜狀支架，作為一種新型的載藥膜。

1)膜支架外層采用聚己內(nèi)酯(PCL)為基材，通過(guò)電腦編程，利用三維打印手段，將溶有四氧化三鐵等磁性顆粒的聚己內(nèi)酯溶液打印成絲，絲直徑范圍在10-100μm之間，并控制支架的內(nèi)部孔徑在1-10μm之間。聚己內(nèi)酯在人體內(nèi)不易降解，四氧化三鐵等磁性顆粒在聚己內(nèi)酯基材中能長(zhǎng)期穩(wěn)定地起作用。

2)膜內(nèi)層支架采用聚乳酸-醇酸共聚物(PLGA，分子量為10萬(wàn))為基材，較小的分子量可以保證材料在適當(dāng)?shù)臈l件下可以迅速降解。將聚乳酸-醇酸共聚物溶解到有機(jī)溶劑二甲基甲酰胺中，同時(shí)加入治療疾病所需要的相關(guān)藥物，制備成混合溶液并進(jìn)行三維打印。絲直徑范圍在100nm-10μm之間，通過(guò)電腦編程，控制支架的孔徑在10-100μm之間，相比于外層支架，較大的孔徑可以保證該層支架有一定的降解速率，從而具有可控的藥物釋放的能力。此外，較細(xì)的直徑也會(huì)加快其降解速率，進(jìn)而也能加快藥物的釋放。

3)將制備好的膜狀支架植入人體的病灶部位，因?yàn)榫奂簝?nèi)酯(PCL)和聚乳酸-醇酸共聚物(PLGA)優(yōu)良的生物相容性，手術(shù)部位會(huì)很好地愈合并且和載藥支架長(zhǎng)為一體。因支架選用的是有機(jī)高分子聚合物為基材，所以支架不會(huì)在體內(nèi)馬上降解，而是隨著聚合物的共價(jià)鍵的斷裂而逐步釋放，并且釋放速率受周?chē)沫h(huán)境(如溫度、酸堿性)影響很大。

4)通過(guò)控制藥用膜周?chē)臏囟葋?lái)進(jìn)行藥物的輔助控制釋放。由于外層支架中含有的四氧化三鐵等磁性顆粒在交變磁場(chǎng)下會(huì)產(chǎn)生熱效應(yīng)，我們?cè)谒幱媚な褂貌课惶幨┘右粋€(gè)可控的體外交變磁場(chǎng)。若檢測(cè)到疾病部位需要加大藥物進(jìn)給量，則加大磁場(chǎng)強(qiáng)度，外層的支架會(huì)產(chǎn)生大量的熱量，這樣會(huì)刺激內(nèi)層支架快速降解，加快支架中包裹的藥物的釋放；當(dāng)檢測(cè)到疾病有所減輕，則減小或是關(guān)閉磁場(chǎng)，讓支架自行緩釋藥物。這樣就可以通過(guò)人為控制，達(dá)到藥物在體內(nèi)按臨床個(gè)體的需求進(jìn)行定點(diǎn)給藥。

該藥用膜不局限于體內(nèi)植入，體外外敷也可以。當(dāng)疾病靠近表皮部位，不 需要進(jìn)行手術(shù)時(shí)，可以將該藥用膜敷于靠近疾病的皮膚上。通過(guò)調(diào)試外加磁場(chǎng)，控制支架的溫度，隨著溫度的升高，皮膚特有的汗腺會(huì)打開(kāi)并且會(huì)有汗液流出，汗液能加快內(nèi)層載藥支架的降解并進(jìn)行藥物釋放，并且打開(kāi)毛孔的皮膚會(huì)更好地吸收釋放出來(lái)的藥物。當(dāng)疾病有所減輕即可減小或關(guān)閉磁場(chǎng)，這樣就可以阻止藥物的釋放。

5)針對(duì)不同疾病的一些特殊發(fā)病環(huán)境，還可以選擇對(duì)支架進(jìn)行再修飾。以治療腫瘤為例，針對(duì)腫瘤周邊有較高濃度的基質(zhì)金屬蛋白酶(又叫明膠酶)，可以在內(nèi)層支架外邊包裹一層明膠，或是加上明膠/海藻酸鈉復(fù)合體系做成pH敏感支架。如果體內(nèi)有腫瘤產(chǎn)生，就會(huì)有基質(zhì)金屬蛋白酶的存在，隨著明膠的降解，藥用膜內(nèi)層支架的孔隙率增加，加快釋放藥物；而如果腫瘤消失，則明膠不再降解，藥物不再釋放。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專(zhuān)利的優(yōu)勢(shì)在于

1、該藥用膜結(jié)構(gòu)和孔隙率可控，可根據(jù)不同疾病治療需求，采用不同的藥物和給藥量。通過(guò)設(shè)計(jì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)和孔隙率，達(dá)到控制藥物釋放的速率的效果。

2、該藥用膜采用分層結(jié)構(gòu)，除藥物層外，外層支架包裹的磁性顆?？梢蕴峁┘訜峁δ?，可以達(dá)到輔助藥物釋放和進(jìn)行熱療的效果。

3、該藥用膜應(yīng)用廣泛，不僅僅局限于體內(nèi)植入，也可以體外進(jìn)行外敷和透皮給藥。

4、該藥用膜采用具有優(yōu)異的生物相容性和豐富的化學(xué)基團(tuán)的高分子材料為基材，可以根據(jù)不同的疾病環(huán)境，修飾載藥支架的表面，并可進(jìn)行酸堿性等的選擇調(diào)整，達(dá)到精準(zhǔn)藥物釋放的效果。

附圖說(shuō)明

圖1為新型藥用膜的示意圖。1代表支架的外層，2代表支架的內(nèi)層；

不同層的材料和內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同；

圖左為藥用膜結(jié)構(gòu)示意圖，圖右為藥用膜側(cè)面示意圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本專(zhuān)利做進(jìn)一步的說(shuō)明。

1)膜外層制作方法：將聚己內(nèi)酯以7％的濃度溶于體積比為4:1的二甲基甲酰胺和四氫呋喃混合溶液中。為了克服四氧化三鐵顆粒之間的相互靜電作用，用淀粉對(duì)四氧化三鐵顆粒表面進(jìn)行修飾。取0.1g/mL淀粉溶液1mL，沸水浴中加熱 至溶液澄清,冷卻至室溫。甲苯和氯仿體積比3:1混合，加入占總體積2％的表面活性劑Span80,攪拌混勻。淀粉液與磁流體混合，加入到體積比為20:1的甲苯與氯仿的混合溶劑中，攪拌至形成微小的乳液。加入占淀粉質(zhì)量0.01％的交聯(lián)劑，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h，用丙酮和無(wú)水乙醇輪流洗滌乳液3次，冷凍干燥,得磁性淀粉顆粒。將其加入聚己內(nèi)酯溶液中，充分?jǐn)嚢?h，得到棕色粘稠狀溶液。將混合好的溶液放到生物3D打印機(jī)中，通過(guò)電腦編程，控制支架的結(jié)構(gòu)和孔隙率達(dá)到需要的數(shù)值。

2)膜內(nèi)層制作方法：將聚乳酸-醇酸共聚物以10％的濃度溶于二甲基甲酰胺單一溶液中，充分?jǐn)嚢?h。將藥物(如以阿霉素為代表的抗癌藥物)加入內(nèi)層支架中，具體步驟是取占聚乳酸-醇酸共聚物質(zhì)量0.1％的阿霉素加入溶液中充分?jǐn)嚢瑁玫綔\磚紅色的粘稠溶液。通過(guò)電腦編程，設(shè)計(jì)好支架的空間結(jié)構(gòu)，在外層支架的基礎(chǔ)上繼續(xù)進(jìn)行三維打印成型，得到所需要的藥物控釋混合支架。

3)若根據(jù)不同疾病的需求，也可在內(nèi)層支架上進(jìn)行修飾。實(shí)驗(yàn)表明，二甲基甲酰胺可溶解絕大多數(shù)有機(jī)物，且聚乳酸-醇酸共聚物可以和多數(shù)物質(zhì)互溶，且不影響打印效果。

4)該膜既可以在體內(nèi)使用，也可以用于皮膚表面。體內(nèi)用藥時(shí)，將藥用膜植入疾病部位，通過(guò)對(duì)人體內(nèi)環(huán)境酸堿性的變化進(jìn)行應(yīng)答，進(jìn)行藥物釋放。不論是體內(nèi)植入還是透皮給藥，都可以在體外施加交流磁場(chǎng)，對(duì)該藥用膜進(jìn)行加熱。實(shí)驗(yàn)表明，0.1克的本藥用膜，在80赫茲、10千安/米磁場(chǎng)強(qiáng)度下，植入體周?chē)臏囟仍?5分鐘內(nèi)可以從37攝氏度上升到45攝氏度左右，并且可以有效地保持該溫度，證明了該藥用膜支架的熱作用可靠、有效。

上述以較佳實(shí)例公開(kāi)了本專(zhuān)利，然其并非用以限制本專(zhuān)利，凡采用等同替換或者等效替換方式所獲得的技術(shù)方案，均落在本專(zhuān)利的保護(hù)范圍之內(nèi)。