本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種治療失眠的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：睡眠是一種最基本的生理行為，也是保障身心健康的重要條件。睡眠障礙是常見的疾病和多種疾病的伴隨癥狀，長時間的失眠會給患者帶來巨大的身心損害，嚴(yán)重影響人們的生活和工作。而失眠是由于情志、飲食內(nèi)傷，或病后及年邁，稟賦不足，心虛膽怯等病因，引起心神失養(yǎng)或心神不安，從而導(dǎo)致經(jīng)常不能獲得正常睡眠為特征的一類病癥。主要表現(xiàn)為睡眠時間、深度的不足以及不能消除疲勞、恢復(fù)體力與精力，輕者入睡困難，或寐而不酣，時寐時醒，或醒后不能再寐，重則徹夜不寐。失眠是臨床常見病癥之一，雖不屬于危重疾病，但妨礙人們正常生活、工作、學(xué)習(xí)和健康，并能加重或誘發(fā)心悸、胸痹、眩暈、頭痛、中風(fēng)病等病癥。頑固性的失眠，給病人帶來長期的痛苦，甚至形成對安眠藥物的依賴，而長期服用安眠藥物又可引起醫(yī)源性疾病。失眠在《內(nèi)經(jīng)》中稱為“目不瞑”、“不得眠”、“不得臥”，并認(rèn)為失眠原因主要有兩種，一是其他病癥影響，如咳嗽、嘔吐、腹?jié)M等，使人不得安臥；二是氣血陰陽失和，使人不能人寐?；幐纳扑咂鹦Э欤靖弊饔么?，一些中藥對于改善睡眠具有有效且不產(chǎn)生依賴性的特點，是目前及未來改善睡眠藥物的發(fā)展趨勢。緣桑螺：本品為琥珀螺科琥珀螺屬動物赤琥珀螺SuccineaerythrophanaAncey的全體?？稍诔睗竦牟輩仓?、樹葉下或亂石堆中捕捉，捕得后，洗凈，鮮用?！拘晕丁课陡剩幌?；性寒?！練w經(jīng)】肝經(jīng)?！竟δ苤髦巍肯L(fēng)鎮(zhèn)驚；消腫止痛。主小兒驚風(fēng)；痔瘡；脫肛?！驹螒B(tài)】赤琥珀螺，貝殼小型，高8mm，寬4.5mm。殼質(zhì)薄，易碎，半透明，呈長卵狀圓錐形，有3個螺層，前2個螺層增長緩慢，但稍突出。體螺層增長迅速，特別膨大，其高度約為殼高的4/5，殼頂尖，縫合線深，殼面淡黃色或黃褐色，有光澤，具有稠密細(xì)致的生長線和皺褶，殼口長卵圓形，外唇薄，常被損壞，其上方與體螺層形成一銳角，內(nèi)唇貼附于體螺層上，形成不明顯的胼胝部，無臍孔。收載于中藥大辭典。蠣菜：本品為石莼科石莼屬植物蠣菜UlvaconglobataKjellm.的藻體。【性味】咸；寒?！練w經(jīng)】腎；肺經(jīng)?！竟δ苤髦巍壳鍩峤舛?；利尿。主中暑；甲狀腺腫；水腫。【性狀】蠣菜，藻體干縮成團(tuán)塊狀。水浸展平后，葉狀體綠色，長2-4cm，密集叢生，略擴(kuò)展。葉狀體深裂，裂成多數(shù)裂片或分枝，各裂片相互重疊，邊緣扭曲。葉狀體上部膜質(zhì)，厚30-50μm，下部厚100-125μm，基部較硬，氣微，味淡。【化學(xué)成份】藻體含硫酸多糖(sulfatedpolysaccharide)，甲基二-α-L-鼠李糖甙(methyldi-α-L-rhamnoside)。收載于中藥大辭典。白樺脂酸（Betulinicacid）：CAS號472-15-1，分子式C30H48O3，分子量456.71?！旧锘钚浴靠鼓[瘤（W256）。【成分來源】大棗Ziziphusjujuba，樹形杜鵑Rhododendronarboreum，喜樹Camptothecaacuminata。地榆皂苷II（ZiyuglycosideII）：CAS號35286-59-0，分子式C35H56O8，分子量604.81。【生物活性】涼血，止血。【成分來源】地榆Sanguisorbaofficinalis。山緣草定堿（Adlumidine）：CAS號550-49-2，分子式C20H17NO6，分子量367.36?！舅幚碜饔谩烤哂信d奮子宮的作用?！境煞謥碓础坷浰诳浦参锺麪钌骄壊軦dlumiafungosaGreene，伏生紫堇Corydalisdecumbens(Thunb.)Pers.塊莖，刻葉紫堇Corydalisincisa(Thunb.)Pers.全草，短尖紫堇CorydalismucroniferaMaxim。積雪草酸（Asiaticacid）：CAS號464-92-6，分子式C30H48O5，分子量488.70?！旧锘钚浴坑兄诋a(chǎn)生新的結(jié)締組織;促進(jìn)傷口愈合(外用);促進(jìn)表皮角質(zhì)化;刺激肉芽發(fā)生?！境煞謥碓础勘珼ryobalanopsaromatics，積雪草Centellaasiatica。4個原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)：山緣草定堿（Adlumidine）白樺脂酸（Betulinicacid）地榆皂苷II（ZiyuglycosideII）積雪草酸（Asiaticacid）。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服
背景技術(shù)：
的不足，提供一種有效治療失眠的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：制成該治療失眠的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：白樺脂酸5-15重量份緣桑螺262-268重量份蠣菜222-226重量份地榆皂苷II13-16重量份山緣草定堿7-9重量份積雪草酸3-5重量份。優(yōu)選的用于治療失眠的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：白樺脂酸10重量份緣桑螺264重量份蠣菜224重量份地榆皂苷II15重量份山緣草定堿8重量份積雪草酸4重量份。一種治療失眠的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種治療失眠的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的治療失眠藥物。一種治療失眠的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：白樺脂酸5-15重量份緣桑螺262-268重量份蠣菜222-226重量份地榆皂苷II13-16重量份山緣草定堿7-9重量份積雪草酸3-5重量份；制備方法：（1）按原料藥配比取白樺脂酸、緣桑螺、蠣菜、地榆皂苷II、山緣草定堿、積雪草酸，混勻，用重量百分比濃度22%乙醇作為溶劑，在35℃溫浸提取，提取次數(shù)為12次，每次提取時間為6小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的28倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過LK07大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度46%乙醇溶液洗脫LK07大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度46%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度56%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的4倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過HP-20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度88%乙醇溶液洗脫HP-20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度88%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。優(yōu)選的一種治療失眠的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：白樺脂酸10重量份緣桑螺264重量份蠣菜224重量份地榆皂苷II15重量份山緣草定堿8重量份積雪草酸4重量份份；制備方法：（1）按原料藥配比取白樺脂酸、緣桑螺、蠣菜、地榆皂苷II、山緣草定堿、積雪草酸，混勻，用重量百分比濃度22%乙醇作為溶劑，在35℃溫浸提取，提取次數(shù)為12次，每次提取時間為6小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的28倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過LK07大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度46%乙醇溶液洗脫LK07大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度46%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度56%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的4倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過HP-20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度88%乙醇溶液洗脫HP-20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度88%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。一種治療失眠的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種治療失眠的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成治療失眠藥物。藥物組合物治療失眠療效顯著。具體實施方式實施例1：治療失眠的藥物組合物及其制備方法治療失眠的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：白樺脂酸10g緣桑螺264g蠣菜224g地榆皂苷II15g山緣草定堿8g積雪草酸4g；制備方法：（1）按原料藥配比取白樺脂酸、緣桑螺、蠣菜、地榆皂苷II、山緣草定堿、積雪草酸，混勻，用重量百分比濃度22%乙醇作為溶劑，在35℃溫浸提取，提取次數(shù)為12次，每次提取時間為6小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的28倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過LK07大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度46%乙醇溶液洗脫LK07大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度46%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度56%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的4倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過HP-20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度88%乙醇溶液洗脫HP-20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度88%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例2：治療失眠的藥物組合物及其制備方法治療失眠的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：白樺脂酸5g緣桑螺268g蠣菜222g地榆皂苷II16g山緣草定堿7g積雪草酸5g；制備方法：（1）按原料藥配比取白樺脂酸、緣桑螺、蠣菜、地榆皂苷II、山緣草定堿、積雪草酸，混勻，用重量百分比濃度22%乙醇作為溶劑，在35℃溫浸提取，提取次數(shù)為12次，每次提取時間為6小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的28倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過LK07大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度46%乙醇溶液洗脫LK07大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度46%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度56%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的4倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過HP-20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度88%乙醇溶液洗脫HP-20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度88%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例3：治療失眠的藥物組合物及其制備方法治療失眠的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：白樺脂酸15g緣桑螺262g蠣菜226g地榆皂苷II13g山緣草定堿9g積雪草酸3g；制備方法：（1）按原料藥配比取白樺脂酸、緣桑螺、蠣菜、地榆皂苷II、山緣草定堿、積雪草酸，混勻，用重量百分比濃度22%乙醇作為溶劑，在35℃溫浸提取，提取次數(shù)為12次，每次提取時間為6小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的28倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過LK07大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度46%乙醇溶液洗脫LK07大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度46%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度56%乙醇作為溶劑，加熱回流提取13次，每次提取時間為0.3小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的4倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.14，濾過，藥液通過HP-20大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度88%乙醇溶液洗脫HP-20大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度88%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例4：片劑的制備取實施例1藥物組合物138g，加入淀粉128g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素72g，硬脂酸鎂3g，混勻，壓制成1500片，即得藥物組合物片劑。實施例5：膠囊的制備取實施例2藥物組合物158g，加入淀粉271g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1000粒，即得藥物組合物膠囊。實施例6：滴丸的制備稱取聚乙二醇6000130g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物10g，充分?jǐn)嚢杈鶆颍砸后w石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為-2℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.0cm，滴速以每分48滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。實施例7：治療失眠的藥物組合物治療失眠的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：白樺脂酸22重量份地榆皂苷II25重量份山緣草定堿35重量份積雪草酸1重量份。實施例8：治療失眠的藥物組合物治療失眠的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：白樺脂酸35重量份地榆皂苷II15重量份山緣草定堿20重量份積雪草酸2重量份。實施例9：治療失眠的藥物組合物治療失眠的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：白樺脂酸26重量份地榆皂苷II10重量份山緣草定堿5重量份積雪草酸4重量份。實驗例1：治療失眠的試驗研究1材料和方法1.1實驗材料藥物組合物，實施例1藥物組合物（批號20080615）。實驗動物：上海斯萊克實驗動物有限公司提供的清潔級ICR健康雄性小鼠，許可證號:SCXK(滬)2007-0005，體重18～21g。本實驗將動物分為3個實驗組，第一組進(jìn)行直接睡眠實驗和延長戊巴比妥鈉睡眠時間實驗、第二組進(jìn)行戊巴比妥鈉閾下劑量催眠實驗、第三組進(jìn)行巴比妥鈉睡眠潛伏期實驗。每個實驗組將40只小鼠按體重隨機(jī)分成4個小組，每組10只動物。飼料購于上海斯萊克實驗動物有限責(zé)任公司，飼料生產(chǎn)審查合格證號:滬飼審(2008)04002。1.2劑量選擇本研究設(shè)0.25、0.50和1.50g/kg體重3個劑量組，低、中、高劑量組分別按12.5、25、75mg/ml濃度配制，另設(shè)蒸餾水為空白對照組。1.3給藥途徑動物每日稱重，并按2.0mL/100g體重經(jīng)口灌胃，連續(xù)30天。1.4儀器與試劑秒表、戊巴比妥鈉、巴比妥鈉。1.5實驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法實驗數(shù)據(jù)用SPSS10.0軟件統(tǒng)計，計量資料用單因素方差分析，經(jīng)方差齊性檢驗，方差齊的實驗數(shù)據(jù)采用LSD法進(jìn)行統(tǒng)計分析，對方差不齊或非正態(tài)的實驗數(shù)據(jù)先進(jìn)行變量轉(zhuǎn)換再進(jìn)行統(tǒng)計；計數(shù)資料用χ2檢驗。1.6實驗方法1.6.1直接睡眠實驗未次灌胃后，觀察是否出現(xiàn)睡眠現(xiàn)象，睡眠以翻正反射消失為指標(biāo)。當(dāng)小鼠置于背臥位時，能立即翻正身位，如超過60s不能翻正者，即認(rèn)為翻正反射消失，進(jìn)入睡眠。翻正反射恢復(fù)即為動物覺醒，翻正反射消失至恢復(fù)這段時間為動物睡眠時間，記錄對照組與各劑量組入睡動物數(shù)及睡眠時間。1.6.2延長戊巴比妥鈉睡眠時間實驗于末次灌胃15min后，給各組動物腹腔注射45mg/kg體重戊巴比妥鈉，注射量為0.2mL/20g體重，以翻正反射消失為入睡判斷標(biāo)準(zhǔn)，觀察受試樣品是否延長戊巴比妥鈉睡眠時間。1.6.3戊巴比妥鈉閾下劑量催眠實驗于末次灌胃15min后，給各組動物腹腔注射30mg/kg體重戊巴比妥鈉，注射量為0.2mL/20g體重，以翻正反射消失達(dá)1min以上為入睡判斷標(biāo)準(zhǔn)，記錄30min內(nèi)入睡動物數(shù)。1.6.4巴比妥鈉睡眠潛伏期實驗于末次灌胃15min后，給各組動物腹腔注射280mg/kg體重巴比妥鈉，注射量為0.2mL/20g體重，以翻正反射消失為指標(biāo)，觀察受試樣品對巴比妥鈉睡眠潛伏期的影響。2結(jié)果2.1該受試物對小鼠直接睡眠作用觀察結(jié)果結(jié)果見表1。表1受試物對小鼠直接睡眠作用的觀察結(jié)果組別動物數(shù)初始體重(g)末體重(g)入睡動物數(shù)入睡時間(s)對照組1219.5±1.338.6±1.700低劑量組1219.6±1.438.8±1.900中劑量組1219.4±1.338.8±1.500高劑量組1219.6±1.438.7±1.700各劑量組入睡動物數(shù)及睡眠時間均為0，與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。2.2該受試物對戊巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠睡眠時間的影響該受試物可延長戊巴比妥鈉催眠的中、高劑量組小鼠的睡眠時間，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(見表2)。表2受試物對戊巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠睡眠時間的影響組別動物數(shù)初始體重(g)末體重(g)入睡時間(s)對照組1219.0±1.238.9±2.01455±165低劑量組1219.1±1.338.7±2.11562±173中劑量組1219.0±1.438.6±2.21795±264*高劑量組1219.3±1.538.8±1.91803±266*注：與對照組比較，*P＜0.05。2.3該受試物對戊巴比妥鈉閾下劑量催眠作用的影響結(jié)果見表3。表3該受試物對小鼠戊巴比妥鈉閾下劑量催眠作用的影響組別動物數(shù)初始體重(g)末體重(g)入睡動物數(shù)睡眠率(%)對照組1220.0±1.138.9±2.3216.7低劑量組1220.2±1.438.8±2.218.3中劑量組1220.0±1.338.7±2.1541.7*高劑量組1219.9±1.238.6±2.0650.0*中、高劑量組動物入睡數(shù)與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2.4該受試物對戊巴比妥鈉閾下劑量催眠作用的影響該受試物可縮短巴比妥鈉催眠的中、高劑量組小鼠的入睡潛伏期，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)(見表4)。表4該受試物對巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠睡眠潛伏期的影響組別動物數(shù)初始體重(g)末體重(g)睡眠潛伏期(min)對照組1220.2±1.339.2±1.82612±311低劑量組1220.3±1.239.3±1.92480±285中劑量組1220.5±1.239.2±1.82056±190*高劑量組1220.6±1.539.0±1.72006±170*注：與對照組相比，*P＜0.05。2.5該受試物對小鼠體重的影響該受試物各組小鼠的初始體重經(jīng)方差分析差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，即小鼠的初始體重在各組間較為均衡；實驗結(jié)束時，各組小鼠的末重經(jīng)統(tǒng)計，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，即該受試物對小鼠的體重增長無影響。當(dāng)前第1頁1 2 3