本申請(qǐng)是針對(duì)201410399745.x(中國(guó)國(guó)家申請(qǐng)?zhí)?的分案申請(qǐng)。其最初原申請(qǐng)的國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮閜ct/gb2008/003607，中國(guó)國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?00880118093.0，申請(qǐng)日為2008年10月24日，發(fā)明名稱為“藻酸鹽低聚物在抗擊生物膜中的用途”。在該原申請(qǐng)200880118093.0的基礎(chǔ)上，申請(qǐng)人于2014年8月14日遞交了中國(guó)國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?01410399745.x的分案申請(qǐng)，該分案申請(qǐng)的發(fā)明名稱為“包含藻酸鹽低聚物的產(chǎn)品、包含無(wú)生命表面的產(chǎn)品和清創(chuàng)組合物”。本發(fā)明涉及抗擊生物膜的方法。具體地，本發(fā)明涉及使用特定類別的藻酸、特別是某些藻酸低聚物來(lái)抗擊生物膜，所述生物膜包括生物表面和非生物表面上的生物膜。因此，本發(fā)明提供了抗擊生物膜感染或防止無(wú)生命表面上的生物膜形成的醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)用途和方法，例如用于消毒和清潔目的。本發(fā)明基于以下令人驚奇的發(fā)現(xiàn)：某些藻酸低聚物能夠與生物膜相互作用并且干擾生物膜。
背景技術(shù)：
：通常，術(shù)語(yǔ)生物膜是由細(xì)胞外聚合物(在本領(lǐng)域也稱為糖萼(glycocalyx))的基質(zhì)包圍的微生物的集合或群落。這些細(xì)胞外聚合物通常為多糖，特別是由生物體自身產(chǎn)生的多糖，但是它們也能夠包含其它生物聚合物。生物膜通常附著在可能是惰性或活的表面，并且還已經(jīng)觀察到生物膜可以由相互附著的微生物形成或者在任何界面形成。因此，通常將生物膜表征為高度有組織的微生物的多細(xì)胞群落，所述微生物被包裹在細(xì)胞外聚合物基質(zhì)、通常為多糖基質(zhì)中，或被其包圍，并且通常與表面或界面緊密聯(lián)系。此類生長(zhǎng)模式對(duì)微生物而言是保護(hù)性的，并且使其難以除去或根除(例如，如下文所進(jìn)一步討論，對(duì)抗微生物劑或宿主防御或清除機(jī)制的頑抗性或抗性)。根據(jù)本發(fā)明，認(rèn)為藻酸低聚物可以與生物膜的聚合物基質(zhì)相互作用，從而削弱生物膜。如下文所進(jìn)一步討論，在感染、污染、污損和腐敗方面，生物膜引起顯著的商業(yè)、工業(yè)和醫(yī)學(xué)問(wèn)題，因此本發(fā)明在使得能夠或促進(jìn)抗擊此類生物膜上提供顯著的優(yōu)點(diǎn)，所述對(duì)生物膜的抗擊既包括減少或避免生物膜的形成，也包括使其更易被除去或減少，例如，更易于受到抗微生物劑(包括消毒劑或抗生素)的影響，或在感染的情況下的確更易于受到受感染宿主的免疫響應(yīng)的影響。因而可以增強(qiáng)治療和非治療性的抗微生物劑、特別包括抗生素的功效。如果存在有益于微生物建群的條件，發(fā)現(xiàn)生物膜普遍地存在于各種表面或界面上(例如水/固體和水/氣體(例如水/空氣)界面)?；旧?，生物膜將形成于任何存在微生物和界面或表面的地方，特別是暴露于水或濕氣的表面，并且現(xiàn)在認(rèn)為生物膜是在此類表面或界面上微生物生長(zhǎng)的自然狀態(tài)。如上所述，基本而言，生物膜為微生物集落在表面上或在界面處的復(fù)雜且有組織的排列，這在水或濕氣存在時(shí)特別可能發(fā)生。這些集落的組織化是由微生物產(chǎn)生其中“包埋”有細(xì)胞的有組織的細(xì)胞外基質(zhì)的能力造成的。該基質(zhì)由微生物生成的生物聚合物形成，而多糖通常在所述生物聚合物中占優(yōu)勢(shì)。生物膜群落中的微生物顯示出細(xì)胞水平的性質(zhì)(表型)，該性質(zhì)不與其浮游生物(自由漂浮)等效物共有。事實(shí)上，認(rèn)為在生物膜中的微生物與浮游生物的自由漂浮細(xì)胞極其不同。在群落水平上還觀察到進(jìn)一步差異，并且將其歸因于細(xì)胞外基質(zhì)的作用。也許最值得注意的是通常觀察到的以下現(xiàn)象：在生物膜環(huán)境中的微生物對(duì)于抗微生物劑(例如抗生素、抗真菌劑和殺菌劑)和宿主免疫防御或清除機(jī)制顯示出不同的易感性。據(jù)信該抗性由細(xì)胞外基質(zhì)的屏障效應(yīng)和/或微生物自身的表型改變導(dǎo)致。例如，一旦生物膜形成，抗體不再附著至生物膜內(nèi)的微生物(例如細(xì)菌)。實(shí)驗(yàn)已顯示，抗體在生物膜的外部而不是在生物膜自身內(nèi)厚厚地結(jié)殼。對(duì)于抵抗生物膜的白細(xì)胞活性的研究已經(jīng)說(shuō)明了類似的發(fā)現(xiàn)。在浮游微生物與其駐留于生物膜集落中的等效物之間的毒素產(chǎn)生也可能不同，這表明了微生物中的表型改變。此外，還認(rèn)為在生物膜中的微生物可以較緩慢地生長(zhǎng)，結(jié)果吸收抗微生物劑更緩慢。生物膜易于在水生環(huán)境表面上形成，并且在暴露于水的任何表面(任何“濕”表面)上已建立的微生物集落幾乎肯定作為生物膜結(jié)構(gòu)存在。此外，生物膜還可以在微生物感染的情況下(即在受感染宿主內(nèi)或其上)形成，現(xiàn)在這正變得明顯且越來(lái)越多地被記載。因而，生物膜的形成還可以在“生理學(xué)”或“生物”表面(其為有生命的表面或生物表面)上發(fā)生，或在受感染宿主生物體(例如人類或非人類動(dòng)物受試對(duì)象)上或其內(nèi)的表面上，例如在體內(nèi)或體外的表面或組織表面上。目前正逐漸認(rèn)為，在身體組織上的此類生物膜形成(或感染)促成各種感染性疾病，包括例如自體瓣膜心內(nèi)膜炎(二尖瓣、主動(dòng)脈、三尖瓣、肺動(dòng)脈瓣膜)、急性中耳炎(中耳)、慢性細(xì)菌性前列腺炎(前列腺)、囊性纖維化(肺)、肺炎(呼吸道)、牙周炎(支撐牙齒的組織，例如齒齦、牙周韌帶、齒槽骨(alveolarbone))。當(dāng)然，當(dāng)植入醫(yī)療裝置時(shí)這些生物膜生態(tài)位(niches)都存在，并且在此類植入(“留置”)裝置上生物膜的形成能夠?qū)е略诖祟愇恢锰幍母腥镜呐R床問(wèn)題(例如，人工瓣膜心內(nèi)膜炎和裝置相關(guān)的感染(例如與子宮內(nèi)裝置、隱形眼鏡、假體(例如人工關(guān)節(jié))相關(guān)的感染))，以及在導(dǎo)管(例如中心靜脈導(dǎo)管或?qū)蚬?插入位置的感染的臨床問(wèn)題。伴隨此類生物膜感染的顯著問(wèn)題和風(fēng)險(xiǎn)在于，微生物(或具體而言為微集落)可能從該生物膜斷裂或脫離并進(jìn)入其它組織，顯著地包括循環(huán)。此類循環(huán)的源自生物膜的微生物能夠引起進(jìn)一步的感染，并導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床問(wèn)題，特別是當(dāng)脫離的循環(huán)微生物可能具有親本群落的所有抗性特征時(shí)。生物膜感染通常逐步發(fā)展，并可以緩慢地產(chǎn)生顯性癥狀。然而，一旦建立，如上所述，生物膜難以清除，并且生物膜感染通常為持續(xù)性的，而即使在具有健康的天然免疫響應(yīng)和適應(yīng)性免疫響應(yīng)的個(gè)體中也很少被宿主防御或免疫機(jī)制解決。事實(shí)上激活的宿主響應(yīng)可能是有害的，例如，細(xì)胞介導(dǎo)的免疫(例如侵入性嗜中性粒細(xì)胞)可能引起鄰近的健康宿主組織的附帶損害。生物膜感染僅短暫響應(yīng)于抗生素治療。因而，當(dāng)浮游微生物細(xì)胞可以被抗體或吞噬細(xì)胞清除并且對(duì)抗微生物劑易感時(shí)，在生物膜中的微生物趨于對(duì)抗體、吞噬細(xì)胞和抗微生物劑有抗性。吞噬細(xì)胞被吸引至生物膜，但是吞噬作用受阻。然而，吞噬性酶仍得到釋放并且可能破環(huán)生物膜周圍的組織。浮游細(xì)菌可以由生物膜釋放并且此類釋放可能引起在鄰近組織中的傳播和急性感染。死亡或損傷(例如壞死或發(fā)炎)的身體或組織表面特別容易受到生物膜感染。傷口易受感染，并且生物膜形成能夠發(fā)生在短時(shí)間內(nèi)未愈合的傷口中。傷口是理想的生物膜形成環(huán)境，這是由于其對(duì)細(xì)菌建群的易感性且對(duì)于生物膜附著而言可以獲得基質(zhì)和表面。問(wèn)題在于，傷口的感染通常進(jìn)一步使愈合延遲，并因而使該傷口更易遭受生物膜形成和受到已建立的感染。其中延遲愈合的傷口(所謂的慢性傷口)代表就生物膜形成而言的特別受關(guān)注的位置。慢性傷口處于炎性狀態(tài)，具有升高水平的促炎癥細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子的作用在于產(chǎn)生免疫細(xì)胞(嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)的區(qū)域云集。如果以任何方式延遲該防御系統(tǒng)(如在慢性傷口中)，細(xì)菌或其它微生物有時(shí)間附著至該表面并進(jìn)入生物膜生長(zhǎng)模式。逐漸增加的證據(jù)表明，慢性和急性傷口可能是生物膜感染的位置，證據(jù)在于傷口、特別是慢性傷口中的各種微生物群落或群體，包括在慢性傷口內(nèi)的厭氧細(xì)菌。慢性傷口感染與其它生物膜感染共有兩個(gè)重要屬性：即使在具有健康的天然免疫響應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的個(gè)體中也不會(huì)被宿主免疫系統(tǒng)清除的持續(xù)感染，和對(duì)全身和局部抗微生物劑的增加的抗性。因此，基于生物膜的感染非常難以處理，而生物膜污染非常難以根除。頻繁的清創(chuàng)術(shù)是幫助愈合慢性傷口的臨床上最有效的治療之一。這是部分有效的治療，因?yàn)槠鋸膫谖锢沓ド锬ぁＴ瓌t上，這與解決來(lái)自生物膜建群的留置醫(yī)療裝置(例如導(dǎo)液管)中的感染類似，在所述醫(yī)療裝置中抗生素治療是無(wú)效的，而最有效的方法是除去或替換被生物膜感染的裝置。慢性傷口在全世界是主要的健康問(wèn)題，并代表臨床資源上的顯著消耗。三種主要的慢性傷口類型為糖尿病足潰瘍、下肢靜脈性潰瘍和壓力性潰瘍，但包括外科傷口的其它傷口也可能變?yōu)槁?。此類傷口的護(hù)理造成了巨大的材料和患者成本，因此有效的抗生物膜治療、或事實(shí)上任何有助于或促進(jìn)生物膜治療并因此加速或促進(jìn)傷口愈合的治療將具有非常顯著的影響。更一般性而言，考慮到生物膜的廣泛出現(xiàn)和它們引起的醫(yī)學(xué)、環(huán)境、工業(yè)或其它商業(yè)問(wèn)題，改善對(duì)生物膜的抗擊或能夠抗擊生物膜的任何手段在臨床和商業(yè)上都非常重要。因此，存在著對(duì)在臨床和工業(yè)或商業(yè)情況下抗擊生物膜的新方法的需要，本發(fā)明旨在解決該需要。具體地，且如上所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特定類型的藻酸、即某些藻酸低聚物，作為抗生物膜劑是有效的。該藻酸低聚物可以與生物膜的細(xì)胞外聚合物相互作用并由此將其削弱，使得能夠或促進(jìn)將其除去或分解(或破壞)，和/或促進(jìn)抗微生物劑對(duì)生物膜的侵襲，由此增強(qiáng)其抗生物膜功效。因此，本發(fā)明提出了用于抗擊生物膜的涉及使用藻酸低聚物的新方法或手段。藻酸為(1-4)連接的β-d-甘露糖醛酸(m)和/或其c-5差向異構(gòu)體α-l-古洛糖醛酸(g)的線性聚合物。藻酸的一級(jí)結(jié)構(gòu)可以極大地變化。m和g可以組織為鄰接的m或g殘基的均聚嵌段、組織為交替的m和g殘基的嵌段，并且可以發(fā)現(xiàn)單個(gè)m或g殘基隔開這些嵌段結(jié)構(gòu)。藻酸分子能夠包含一些或所有的這些結(jié)構(gòu)，并且此類結(jié)構(gòu)在整個(gè)聚合物中可能不均勻地分布。在極限情況下，存在古洛糖醛酸的均聚物(聚古洛糖醛酸)或甘露糖醛酸的均聚物(聚甘露糖醛酸)。藻酸已經(jīng)從海洋褐藻(例如南極冰河海藻(durvillea)、巨藻屬(lessonia)和海帶屬(laminaria)的某些物種)和例如銅綠假單胞菌(pseudomonasaeruginosa)和棕色固氮菌(azotobactervinelandii)等細(xì)菌中分離。其它的假單胞菌(例如，熒光假單胞菌(pseudomonasfluorescens)、惡臭假單胞菌(pseudomonasputida)和門多薩假單胞菌(pseudomonasmendocina))保留產(chǎn)生藻酸的遺傳能力，但是在自然環(huán)境下它們不產(chǎn)生可檢測(cè)水平的藻酸。通過(guò)突變，能夠誘導(dǎo)這些非生產(chǎn)性假單胞菌穩(wěn)定地產(chǎn)生大量的藻酸。藻酸可以作為聚甘露糖醛酸合成，并且在聚合物中g(shù)殘基通過(guò)差向異構(gòu)酶(特別是c-5差向異構(gòu)酶)在m殘基上的作用而形成。在提取自藻類的藻酸的情形中，g殘基主要被組織為g嵌段，因?yàn)樵谠孱愔猩婕霸逅嵘锖铣傻拿竷?yōu)選將g殘基引入來(lái)與另一個(gè)g鄰接，從而將m殘基的延伸鏈轉(zhuǎn)化成g嵌段。對(duì)這些生物合成系統(tǒng)的明晰使得能夠生產(chǎn)具有特定一級(jí)結(jié)構(gòu)的藻酸(wo94/09124，gimmestad，m等，journalofbacteriology，2003，vol185(12)3515-3523和wo2004/011628)。藻酸通常作為高分子量聚合物(例如，平均分子量為300,000道爾頓～500,000道爾頓)從天然來(lái)源分離。然而，已知可以例如通過(guò)化學(xué)或酶促水解將此類大的藻酸聚合物降解或分解，從而產(chǎn)生較低分子量的藻酸結(jié)構(gòu)。工業(yè)上使用的藻酸的平均分子量通常為100,000道爾頓～300,000道爾頓(即，此類藻酸仍被認(rèn)為是大的聚合物)，盡管在藥物中已經(jīng)使用平均分子量約為35,000道爾頓的藻酸?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)藻酸低聚物具有干擾生物膜的細(xì)胞外基質(zhì)的能力。不希望受到任何特定的理論束縛，據(jù)信這種干擾引起生物膜的細(xì)胞外基質(zhì)分解，由此導(dǎo)致生物膜的物理破壞。所述分解還增加生物膜內(nèi)的微生物(或其免疫原性成分，例如lps和肽聚糖結(jié)構(gòu))對(duì)于受感染宿主的免疫防御和/或已經(jīng)或?qū)⒁獞?yīng)用的任何抗微生物劑的暴露。所述分解還降低了細(xì)胞外基質(zhì)和微生物之間的關(guān)系的親密性，并且這導(dǎo)致了在表型水平上微生物對(duì)抗微生物劑的敏感性的增加。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：因此，本發(fā)明提供了用于抗擊生物膜的方法，所述方法包括使所述生物膜與藻酸低聚物接觸。如上所述，藻酸通常作為平均分子量至少為35,000道爾頓(即約175～190個(gè)單體殘基)但通常更高的聚合物出現(xiàn)，而本發(fā)明的藻酸低聚物可以被定義為通過(guò)將藻酸聚合物、通常是天然存在的藻酸片段化(fractionation)(即尺寸降低)獲得的材料?？梢哉J(rèn)為，藻酸低聚物是平均分子量低于35,000道爾頓(即低于約190個(gè)單體殘基或低于175個(gè)單體殘基)的藻酸，特別是平均分子量低于30,000道爾頓(即低于約175個(gè)單體殘基或低于150個(gè)單體殘基)，更特別是平均分子量低于25,000道爾頓或20,000道爾頓(即低于約135個(gè)單體殘基或125個(gè)單體殘基或者低于約110個(gè)單體殘基或100個(gè)單體殘基)的藻酸。作為另一種選擇而言，低聚物通常包括2個(gè)以上單元或殘基，根據(jù)本發(fā)明使用的藻酸低聚物通常包含2～100個(gè)、優(yōu)選2～75個(gè)、優(yōu)選2～50個(gè)、更優(yōu)選2～40個(gè)、2～35個(gè)或2～30個(gè)單體殘基，即根據(jù)本發(fā)明使用的藻酸低聚物的平均分子量通常為350道爾頓～20,000道爾頓、優(yōu)選為350道爾頓～15,000道爾頓、優(yōu)選為350道爾頓～10,000道爾頓、更優(yōu)選為350道爾頓～8000道爾頓、350道爾頓～7000道爾頓或350道爾頓～6,000道爾頓。作為另一種選擇而言，藻酸低聚物可以具有2～100、優(yōu)選2～75、優(yōu)選2～50、更優(yōu)選2～40、2～35或2～30的聚合度(dp)或數(shù)均聚合度(dpn)。如上所述，生物膜通常形成于表面或界面上，并且根據(jù)本發(fā)明處理的生物膜可以處于任何表面或界面上。因此，在本發(fā)明的方法中生物膜可以處于任何有生命或無(wú)生命(或生物或非生物)表面上，即任何活的表面、或者源自活材料(例如，死亡或損傷組織如壞死組織)的表面(本文使用術(shù)語(yǔ)“有生命的”以包括任何活的表面或源自活材料的任何表面、特別是已經(jīng)死亡的活表面)、或者任何惰性或非活性表面(之前未曾存活或有生命的表面)。術(shù)語(yǔ)“接觸”包括將藻酸低聚物輸送至生物膜的任何直接或間接的手段，以及因此將藻酸低聚物應(yīng)用至生物膜或?qū)⑸锬け┞队谠逅岬途畚锏娜魏问侄?，例如，將藻酸低聚物直接?yīng)用于生物膜、或?qū)⒃逅岬途畚锸┯糜诨加猩锬じ腥镜氖茉噷?duì)象。因此可以理解，其包括體外和體內(nèi)兩種方法。更具體地，使生物膜與有效量的藻酸低聚物、更具體而言可有效抗擊生物膜的量的藻酸低聚物接觸。如上所述，藻酸低聚物包含(或包括)古洛糖醛酸根或古洛糖醛酸(g)和/或甘露糖醛酸根或甘露糖醛酸(m)殘基或單元。本發(fā)明的藻酸低聚物將優(yōu)選僅由糖醛酸根/糖醛酸殘基組成或基本上僅由糖醛酸根/糖醛酸殘基組成(即基本上由其構(gòu)成)，更具體地僅由g和/或m殘基組成或基本上僅由g和/或m殘基組成。作為另一種選擇而言，在本發(fā)明所用的藻酸低聚物中，至少80％、更具體地至少85％、90％、95％或99％的單體殘基可以為糖醛酸根/糖醛酸殘基或更具體地為g和/或m殘基。換言之，藻酸低聚物優(yōu)選不包含其它殘基或單元(即其它糖殘基，或更具體而言其它糖醛酸/糖醛酸根殘基)。藻酸低聚物優(yōu)選為線性低聚物。更具體而言，在優(yōu)選實(shí)施方式中，藻酸低聚物的至少30％的單體殘基為g殘基(即古洛糖醛酸根或古洛糖醛酸)。換言之，藻酸低聚物將包含至少30％古洛糖醛酸根(或古洛糖醛酸)殘基。因此，具體實(shí)施方式包括具有(例如包含)30％～70％的g(古洛糖醛酸根)殘基或70％～100％的g(古洛糖醛酸根)殘基的藻酸低聚物。因此，本發(fā)明使用的代表性藻酸低聚物將包含至少70％g殘基(即，藻酸低聚物的至少70％的單體殘基將為g殘基)。優(yōu)選至少60％、更優(yōu)選至少70％或75％、還更優(yōu)選至少80％、85％、95％或99％的單體殘基為古洛糖醛酸根。在一個(gè)實(shí)施方式中，藻酸低聚物可以為低聚古洛糖醛酸(即，g的均聚物，或100％g)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的上述藻酸具有其中大多數(shù)g殘基處于所謂的g嵌段中的一級(jí)結(jié)構(gòu)。優(yōu)選至少50％、更優(yōu)選至少70％或75％、最優(yōu)選至少80％、85％、90％或95％的單獨(dú)的g殘基處于g嵌段中。g嵌段為至少2個(gè)g殘基、優(yōu)選至少3個(gè)鄰接的g殘基、更優(yōu)選至少4或5個(gè)鄰接的g殘基、最優(yōu)選至少7個(gè)鄰接的g殘基的鄰接序列。特別地，至少90％的g殘基與另一g殘基1-4連接。更特別地，藻酸的至少95％、更優(yōu)選至少98％且最優(yōu)選至少99％的g殘基與另一g殘基1-4連接。用于本發(fā)明的藻酸低聚物優(yōu)選為3聚物～至35聚物、更優(yōu)選為3聚物～28聚物、特別是4聚物～25聚物、尤其是6聚物～22聚物、特別是8聚物～20聚物、尤其是10聚物～15聚物，例如，其分子量為350道爾頓～6400道爾頓或350道爾頓～6000道爾頓、優(yōu)選為550道爾頓～5500道爾頓、優(yōu)選為750道爾頓～5000道爾頓、尤其是750道爾頓～4500道爾頓。藻酸低聚物可以為單一化合物，或其可以為化合物的混合物，例如具有一定范圍的聚合程度的混合物。如上所述，藻酸低聚物中的單體殘基可以相同或不同，并且不需要所有都攜帶帶電基團(tuán)，但優(yōu)選大多數(shù)(例如，至少60％、優(yōu)選至少80％且更優(yōu)選至少90％)攜帶帶電集團(tuán)。優(yōu)選基本上大多數(shù)(例如，至少80％、更優(yōu)選至少90％)的帶電基團(tuán)具有相同的極性。在藻酸低聚物中，羥基與帶電基團(tuán)的比例優(yōu)選為至少2∶1，更優(yōu)選為至少3∶1。本發(fā)明的藻酸低聚物可以具有3～28、4～25、6～22、8～20或10～15、或5～18或7～15或8～12、尤其是10的聚合度(dp)或數(shù)均聚合度(dpn)。優(yōu)選的分子量分布使得不超過(guò)5％摩爾的分子具有比相關(guān)dpn上限高出2的dp。同樣地，優(yōu)選不超過(guò)5％摩爾的分子具有其數(shù)值比相關(guān)dpn下限低2的dp。合適的藻酸低聚物描述于wo2007/039754、wo2007/039760和wo2008/125828中，本文通過(guò)參考明確并入其全部公開內(nèi)容。代表性的合適的藻酸低聚物的dpn為5～30，古洛糖醛酸根/半乳糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fg)至少為0.80，甘露糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fm)不超過(guò)0.20，至少95摩爾％的分子的dp不超過(guò)25。其它合適的藻酸低聚物的數(shù)均聚合度為7～15(優(yōu)選為8～12)，古洛糖醛酸根/半乳糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fg)至少為0.85(優(yōu)選至少為0.90)，甘露糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fm)不超過(guò)0.15(優(yōu)選不超過(guò)0.10)，至少95摩爾％的分子的聚合度小于17(優(yōu)選小于14)。其它合適的藻酸低聚物的數(shù)均聚合度為5～18(尤其是7～15)，古洛糖醛酸根/半乳糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fg)至少為0.80(優(yōu)選為至少0.85，尤其是至少0.92)，甘露糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fm)不超過(guò)0.20(優(yōu)選不超過(guò)0.15，尤其不超過(guò)0.08)，至少95摩爾％的分子的聚合度小于20(優(yōu)選小于17)。其它合適的藻酸低聚物的數(shù)均聚合度為5～18，古洛糖醛酸根/半乳糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fg)至少為0.92，甘露糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fm)不超過(guò)0.08，至少95摩爾％的分子的聚合度小于20。其它合適的藻酸低聚物的數(shù)均聚合度為5～18(優(yōu)選為7～15，更優(yōu)選為8～12，尤其約為10)，古洛糖醛酸根/半乳糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fg)至少為0.80(優(yōu)選為至少0.85，更優(yōu)選為至少0.90，尤其是至少0.92，最優(yōu)選為至少0.95)，甘露糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fm)不超過(guò)0.20(優(yōu)選不超過(guò)0.15，更優(yōu)選不超過(guò)0.10，尤其不超過(guò)0.08，最優(yōu)選不超過(guò)0.05)，至少95摩爾％的分子的聚合度小于20(優(yōu)選小于17，更優(yōu)選小于14)。其它合適的藻酸低聚物的數(shù)均聚合度為7～15(優(yōu)選為8～12)，古洛糖醛酸根/半乳糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fg)至少為0.92(優(yōu)選至少為0.95)，甘露糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fm)不超過(guò)0.08(優(yōu)選不超過(guò)0.05)，至少95摩爾％的分子的聚合度小于17(優(yōu)選小于14)。其它合適的藻酸低聚物的數(shù)均聚合度為5～18，古洛糖醛酸根/半乳糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fg)至少為0.80，甘露糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fm)不超過(guò)0.20，至少95摩爾％的分子的聚合度小于20。其它合適的藻酸低聚物的數(shù)均聚合度為7～15，古洛糖醛酸根/半乳糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fg)至少為0.85，甘露糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fm)不超過(guò)0.15，至少95摩爾％的分子的聚合度小于17。其它合適的藻酸低聚物的數(shù)均聚合度為7～15，古洛糖醛酸根/半乳糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fg)至少為0.92，甘露糖醛酸根分?jǐn)?shù)(fm)不超過(guò)0.08，至少95摩爾％的分子的聚合度小于17。藻酸低聚物通常攜帶電荷，因此藻酸低聚物的平衡離子可以為任何生理學(xué)上耐受的離子，特別是通常用于帶電藥物物質(zhì)的那些離子，例如鈉、鉀、銨、氯、甲磺酸鹽、葡甲胺等。還可以使用促進(jìn)藻酸凝膠化的離子，例如第2族金屬離子。盡管藻酸低聚物可以為由合適數(shù)量的古洛糖醛酸根和甘露糖醛酸根殘基的聚合產(chǎn)生的合成材料，用于本發(fā)明的藻酸低聚物可以從天然來(lái)源(例如上述那些天然來(lái)源)即天然藻酸源材料獲得、生產(chǎn)或衍生。產(chǎn)生可用于本發(fā)明的藻酸低聚物的多糖至低聚糖的裂解可以使用傳統(tǒng)的多糖裂解技術(shù)(例如酶促消化和酸水解)來(lái)進(jìn)行。然后可以使用離子交換樹脂通過(guò)色譜或通過(guò)分級(jí)沉淀、溶解或過(guò)濾從多糖分解產(chǎn)物分離低聚物。us6,121,441和wo2008/125828(本文通過(guò)參考明確并入其全部?jī)?nèi)容)描述了適合制備用于本發(fā)明中的藻酸低聚物的方法。其它的信息和討論可見(jiàn)于例如“handbooksofhydrocolloids”，phillips和williams編著，crc，bocaraton，florida，usa，2000，本文通過(guò)參考明確并入該教科書的全部?jī)?nèi)容。藻酸低聚物還可以進(jìn)行化學(xué)修飾，包括但不限于添加帶電基團(tuán)(例如羧基化或羧甲基化的聚糖)的修飾，和經(jīng)修飾以改變?nèi)嵝?例如通過(guò)高碘酸鹽氧化)的藻酸低聚物。適用于本發(fā)明的藻酸低聚物(例如低聚古洛糖醛酸)可以方便地通過(guò)以下方式來(lái)生產(chǎn)：將來(lái)自但不限于北方海帶(laminariahyperbora)和巨藻(lessonianigrescens)的藻酸進(jìn)行酸水解，在中性ph溶解，添加無(wú)機(jī)酸降低ph至3.4以使藻酸低聚物(低聚古洛糖醛酸)沉淀，用弱酸洗滌，在中性ph重懸并凍干。用于生產(chǎn)本發(fā)明的藻酸低聚物的藻酸還可以從合適的細(xì)菌源(例如銅綠假單胞菌和棕色固氮菌)直接獲得，然而考慮到事實(shí)上在這些生物體中產(chǎn)生的藻酸趨于具有其中大多數(shù)g殘基以g嵌段而不是作為單獨(dú)殘基排列的一級(jí)結(jié)構(gòu)，故預(yù)期藻類來(lái)源是最合適的。參與熒光假單胞菌和棕色固氮菌中藻酸生物合成的分子設(shè)備已經(jīng)得到克隆和表征(wo94/09124；ertesvag，h.等，metabolicengineering，1999，第1卷，262-269；wo2004/011628；gimmestad，m.等，(見(jiàn)上)；remminghorst和rehm，biotechnologyletters，2006，第28卷，1701-1712；gimmestad，m.等，journalofbacteriology，2006，第188(15)卷，5551-5560)，并且通過(guò)操縱這些系統(tǒng)可以容易地獲得具有定制的一級(jí)結(jié)構(gòu)的藻酸。藻酸(例如藻酸源材料)的g含量能夠通過(guò)差向異構(gòu)化例如使用來(lái)自棕色固氮菌的甘露糖醛酸(mannuran)c-5差向異構(gòu)酶或其它差向異構(gòu)酶來(lái)增加。如此，可以使用來(lái)自假單胞菌或固氮菌(azotobacter)的分離的差向異構(gòu)酶(例如，來(lái)自熒光假單胞菌或棕色固氮菌的aigg，或來(lái)自棕色固氮菌的aige酶(aige1～alge7))來(lái)進(jìn)行例如體外試驗(yàn)。此外，特別考慮了來(lái)自具有產(chǎn)生藻酸的能力的其它生物體、特別是藻類的差向異構(gòu)酶的使用。使用棕色固氮菌aige差向異構(gòu)酶的低g藻酸的體外差向異構(gòu)化詳細(xì)地描述于ertesvag等(見(jiàn)上)和strugala等(gumsandstabilisersforthefoodindustry，2004，12，theroyalsocietyofchemistry，84-94)。優(yōu)選采用除了aige4的其它一種或多種棕色固氮菌aige差向異構(gòu)酶進(jìn)行差向異構(gòu)化，這是因?yàn)檫@些酶能夠產(chǎn)生g嵌段結(jié)構(gòu)。在使用時(shí)，還特別考慮了來(lái)自其它生物體的突變形式或同源物。wo94/09124描述了例如由差向異構(gòu)酶序列編碼的重組或修飾的甘露糖醛酸c-5差向異構(gòu)酶(aige酶)，在所述差向異構(gòu)酶序列中編碼差向異構(gòu)酶的不同結(jié)構(gòu)域或模塊的dna序列已經(jīng)改組(shuffle)或重組。作為另一種選擇，可以使用天然存在的差向異構(gòu)酶(aigg或aige)的突變體，這些突變體通過(guò)例如aigg或aige基因的定點(diǎn)或隨機(jī)誘變而獲得。另一種方法是創(chuàng)建在其一些或全部差向異構(gòu)酶基因中進(jìn)行了突變的假單胞菌和固氮菌，從而這些突變體產(chǎn)生具有制備藻酸低聚物所需的結(jié)構(gòu)的藻酸、甚至具有所需結(jié)構(gòu)和尺寸(或分子量)的藻酸低聚物。具有突變的aigg基因的許多熒光假單胞菌生物體的產(chǎn)生詳細(xì)地描述于wo2004/011628和gimmestad，m.等，2003(見(jiàn)上)。具有突變的aige基因的許多棕色固氮菌生物體的產(chǎn)生公開于gimmestad，m.等，2006(見(jiàn)上)。無(wú)需過(guò)度的負(fù)擔(dān)，本領(lǐng)域技術(shù)人員即能使用該教導(dǎo)來(lái)制備可生成本發(fā)明的藻酸低聚物的新突變體。另一種方法是使來(lái)自固氮菌和假單胞菌生物體的內(nèi)源性差向異構(gòu)酶基因缺失或失活，然后引入一種或多種外源性差向異構(gòu)酶基因，這些外源性差向異構(gòu)酶基因可以為突變的或未突變的(即可以為野生型或經(jīng)修飾的)并且其表達(dá)可以例如通過(guò)使用誘導(dǎo)型或其它“可控啟動(dòng)子”控制。通過(guò)選擇基因的合適組合，能夠生產(chǎn)預(yù)定一級(jí)結(jié)構(gòu)的藻酸。另一種方法是將假單胞菌和/或固氮菌的一些或所有藻酸生物合成機(jī)制引入不產(chǎn)生藻酸的生物體(例如大腸桿菌)，并且誘導(dǎo)藻酸從這些經(jīng)遺傳修飾的生物體產(chǎn)生。當(dāng)使用這些基于培養(yǎng)的系統(tǒng)時(shí)，藻酸或藻酸低聚物的一級(jí)結(jié)構(gòu)能夠受培養(yǎng)條件影響。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全有能力調(diào)整例如溫度、摩爾滲透壓濃度(osmolarity)、養(yǎng)料水平/來(lái)源和氣氛參數(shù)等培養(yǎng)參數(shù)以便控制由特定生物體產(chǎn)生的藻酸的一級(jí)結(jié)構(gòu)?！癵殘基/g”和“m殘基/m”、古洛糖醛酸或甘露糖醛酸或者古洛糖醛酸根或甘露糖醛酸根，可以與古洛糖醛酸/古洛糖醛酸根以及甘露糖醛酸/甘露糖醛酸根(具體而言是α-l-古洛糖醛酸/古洛糖醛酸根和β-d-甘露糖醛酸/甘露糖醛酸根)應(yīng)當(dāng)可相互替換地進(jìn)行指代，并且進(jìn)一步包括其衍生物，在所述衍生物中，一個(gè)或多個(gè)可利用的側(cè)鏈或基團(tuán)已被修飾而未造成比未修飾聚合物顯著更低的抗生物膜活性。常見(jiàn)的糖修飾基團(tuán)包括乙?；⒘蛩岣?、氨基、脫氧基團(tuán)、醇基、醛基、酯基和脫水基團(tuán)。還可對(duì)藻酸低聚物進(jìn)行化學(xué)修飾以添加帶電基團(tuán)(例如羧基化或羧甲基化的聚糖)和改變?nèi)嵝?例如通過(guò)高碘酸鹽氧化)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到，可以對(duì)低聚糖的單糖亞基進(jìn)行其它化學(xué)修飾，并且這些化學(xué)修飾可以應(yīng)用于本發(fā)明的藻酸?！吧锬ぁ笔侵柑卣髟谟诠讨?xì)胞占主導(dǎo)的微生物的群落，所述固著細(xì)胞附著于基底(substratum)或界面或者相互附著(還可以存在一些游動(dòng)細(xì)胞)并且其包埋于細(xì)胞外聚合物(更具體為所述細(xì)胞已經(jīng)產(chǎn)生的細(xì)胞外聚合物)的基質(zhì)中，其特征在于所述集落的微生物顯示出與生長(zhǎng)速率和基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)的改變的表型(例如，與其“非生物膜”或自由漂浮或浮游的對(duì)應(yīng)物(counterpart)相比)。本文使用術(shù)語(yǔ)“抗擊生物膜”來(lái)寬泛地包括破壞、減少或分解生物膜(即“攻擊”已存在的生物膜)的任何效應(yīng)，或使其更易受到抗微生物劑或宿主免疫響應(yīng)的影響的效應(yīng)，以及抑制、減少、延遲或預(yù)防生物膜的形成的效應(yīng)。因此“抗擊”包括對(duì)生物膜具有負(fù)面效應(yīng)的任何生物膜處理。因此，“抗擊生物膜”包括預(yù)防性和反應(yīng)性措施或處理。因此抗擊生物膜包括生物膜形成的預(yù)防、生物膜的消除、生物膜尺寸的減小、生物膜集落中微生物的數(shù)量的減少、生物膜的生長(zhǎng)速率的降低或停止、生物膜集落中微生物數(shù)量的擴(kuò)增速率的降低或停止、生物膜的物理完整性的降低、生物膜集落中的微生物對(duì)抗微生物劑或宿主免疫防御機(jī)制的敏感性的增加、以及生物膜對(duì)抗微生物劑或宿主免疫防御機(jī)制的滲透性的增加。因此，本發(fā)明的方法可以在臨床上使用，例如用于生物膜感染的治療，或其可以用于清潔或凈化任何表面，例如商業(yè)或工業(yè)表面。生物膜中的微生物的尺寸、結(jié)構(gòu)、完整性和數(shù)量能夠通過(guò)任何方便的方法分析。例如，掃描和透射電子顯微鏡常用于評(píng)價(jià)生物膜的尺寸、完整性和結(jié)構(gòu)。微生物和/或細(xì)胞外基質(zhì)成分的組織化學(xué)染色也是常規(guī)手段(例如用于來(lái)自假單胞菌生物膜的基質(zhì)成分的bodipytm630/650-xse染料和用于假單胞菌細(xì)胞膜的fmtm1-43染料)，并且可用于目視地或借助細(xì)胞分類裝置、共焦顯微鏡或表面熒光顯微鏡來(lái)評(píng)價(jià)微生物數(shù)量和生物膜結(jié)構(gòu)和完整性。mbec測(cè)試(moskowitzsm等，(2004)jclinmicrobiol，42：1915-1922，詳細(xì)描述于實(shí)施例中)可用于評(píng)價(jià)生物膜中的微生物對(duì)抗微生物劑的敏感性。donlan和costerton，2002，clin.mic.rev.，第15(2)卷，167-193提供了其它實(shí)例。就生物膜中的微生物而言，根據(jù)本發(fā)明可以抗擊的生物膜不受限制，因?yàn)楸景l(fā)明的藻酸低聚物特別靶向細(xì)胞外基質(zhì)。因此，生物膜可以包含任何綱、屬或種的微生物，即可以形成生物膜的任何微生物。此類微生物通常包括細(xì)菌，包括任何屬或種的細(xì)菌。因此，細(xì)菌可以為革蘭氏陽(yáng)性菌或革蘭氏陰性菌，或不響應(yīng)于革蘭氏測(cè)試的細(xì)菌。細(xì)菌可以為需氧細(xì)菌或厭氧細(xì)菌。細(xì)菌可以為病原性細(xì)菌或非病原性細(xì)菌，或腐敗菌或指示菌。細(xì)菌的屬或種的實(shí)例包括但不限于，營(yíng)養(yǎng)缺陷菌屬(abiotrophia)、無(wú)色桿菌屬(achromobacter)、氨基酸球菌屬(acidaminococcus)、食酸菌屬(acidovorax)、不動(dòng)桿菌屬(acinetobacter)、放線桿菌屬(actinobacillus)、放線棒菌屬(actinobaculum)、馬杜拉放線菌屬(actinomadura)、放線菌屬(actinomyces)、氣球菌屬(aerococcus)、氣單胞菌屬(aeromonas)、阿菲波菌屬(afipia)、土壤桿菌屬(agrobacterium)、產(chǎn)堿菌屬(alcaligenes)、差異球菌屬(alloiococcus)、交替單胞菌屬(alteromonas)、無(wú)枝酸菌屬(amycolata)、擬無(wú)枝酸菌屬(amycolatopsis)、厭氧螺菌(anaerobospirillum)、棍狀厭氧菌屬(anaerorhabdus)、蛛菌屬(arachnia)、隱秘桿菌屬(arcanobacterium)、弓形菌屬(arcobacter)、節(jié)桿菌屬(arthrobacter)、阿托波氏菌屬(atopobium)、金桿菌屬(aureobacterium)、擬桿菌屬(bacteroides)、巴氏絲菌屬(balneatrix)、巴爾通氏體屬(bartonella)、伯杰氏菌屬(bergeyella)、雙歧桿菌屬(bifidobacterium)、嗜膽菌屬(bilophila)、布蘭漢氏球菌屬(branhamella)、疏螺旋體屬(borrelia)、博德特氏菌屬(bordetella)、短螺旋體屬(brachyspira)、短芽孢桿菌屬(brevibacillus)、短桿菌屬(brevibacterium)、短波單胞菌屬(brevundimonas)、布魯氏菌屬(brucella)、伯克霍爾德氏菌屬(burkholderia)、布丘氏菌屬(buttiauxella)、丁酸弧菌屬(butyrivibrio)、鞘桿菌屬(calymmatobacterium)、彎曲桿菌屬(campylobacter)、二氧化碳嗜纖維菌屬(capnocytophaga)、心桿菌屬(cardiobacterium)、卡托氏菌屬(catonella)、西地西菌屬(cedecea)、纖維單胞菌屬(cellulomonas)、蜈蚣菌屬(centipeda)、衣原體屬(chlamydia)、嗜衣原體屬(chlamydophila)、色桿菌屬(chromobacterium)、金黃桿菌屬(chyseobacterium)、金色單胞菌屬(chryseomonas)、檸檬酸桿菌屬(citrobacter)、梭菌屬(clostridium)、(collinsella)、叢毛單胞菌屬(comamonas)、棒桿菌屬(corynebacterium)、考克斯氏體屬(coxiella)、短小桿菌屬(cryptobacterium)、代夫特菌屬(delftia)、皮桿菌屬(dermabacter)、嗜皮菌屬(dermatophilus)、脫硫單胞菌屬(desulfomonas)、脫硫弧菌屬(desulfovibrio)、戴阿利斯特桿菌屬(dialister)、偶蹄形菌屬(dichelobacter)、狡詐球菌屬(dolosicoccus)、狡詐菌屬(dolosigranulum)、愛(ài)德華氏菌屬(edwardsiella)、埃格特菌屬(eggerthella)、埃里希氏體屬(ehrlichia)、艾肯氏菌屬(eikenella)、穩(wěn)桿菌屬(empedobacter)、腸桿菌屬(enterobacter)、腸球菌屬(enterococcus)、歐文氏菌屬(erwinia)、丹毒絲菌屬(erysipelothrix)、埃希氏菌屬(escherichia)、真桿菌屬(eubacterium)、愛(ài)文氏菌屬(ewingella)、微小桿菌屬(exiguobacterium)、費(fèi)克藍(lán)姆菌(facklamia)、產(chǎn)線菌屬(filifactor)、黃色單胞菌屬(flavimonas)、黃桿菌屬(flavobacterium)、弗朗西絲氏菌屬(francisella)、梭桿菌屬(fusobacterium)、加德納氏菌屬(gardnerella)、球鏈菌屬(globicatella)、孿生球菌屬(gemella)、戈登氏菌屬(gordona)、嗜血菌屬(haemophilus)、哈夫尼菌屬(hafnia)、螺桿菌屬(helicobacter)、鹽球菌屬(helococcus)、霍爾德曼氏菌屬(holdemania)、不活動(dòng)粒菌屬(ignavigranum)、約翰森氏菌屬(johnsonella)、金氏菌屬(kingella)、克雷伯氏菌屬(klebsiella)、考克斯菌屬(kocuria)、科澤氏菌屬(koserella)、庫(kù)特氏菌屬(kurthia)、蓋球菌屬(kytococcus)、乳桿菌屬(lactobacillus)、乳球菌屬(lactococcus)、勞特洛普氏菌屬(lautropia)、勒克氏菌屬(leclercia)、軍團(tuán)菌屬(legionella)、勒米諾氏菌屬(leminorella)、鉤端螺旋體屬(leptospira)、纖毛菌屬(leptotrichia)、明串珠菌屬(leuconostoc)、利斯特氏菌屬(listeria)、利斯頓氏菌屬(listonella)、巨球形菌屬(megasphaera)、甲基桿菌屬(methylobacterium)、微桿菌屬(microbacterium)、微球菌屬(micrococcus)、光崗菌屬(mitsuokella)、動(dòng)彎桿菌屬(mobiluncus)、米勒氏菌屬(moellerella)、莫拉氏菌屬(moraxella)、摩根氏菌屬(morganella)、分枝桿菌屬(mycobacterium)、支原體屬(mycoplasma)、香味菌屬(myroides)、奈瑟氏球菌屬(neisseria)、諾卡氏菌屬(nocardia)、擬諾卡氏菌屬(nocardiopsis)、蒼白桿菌屬(ochrobactrum)、厄氏菌屬(oeskovia)、寡源桿菌屬(oligella)、東方體屬(orientia)、類芽孢桿菌屬(paenibacillus)、泛菌屬(pantoea)、副衣原體屬(parachlamydia)、巴斯德氏菌屬(pasteurella)、片球菌屬(pediococcus)、消化球菌屬(peptococcus)、消化鏈球菌屬(peptostreptococcus)、發(fā)光桿菌屬(photobacterium)、光桿狀菌屬(photorhabdus)、鄰單胞菌屬(plesiomonas)、卟啉單胞菌屬(porphyrimonas)、普雷沃氏菌屬(prevotella)、丙酸桿菌屬(propionibacterium)、變形菌屬(proteus)、普羅威登斯菌屬(providencia)、假單胞菌屬(pseudomonas)、假諾卡氏菌屬(pseudonocardia)、假支桿菌屬(pseudoramibacter)、嗜冷桿菌屬(psychrobacter)、拉恩氏菌屬(rahnella)、勞爾氏菌屬(ralstonia)、紅球菌屬(rhodococcus)、立克次氏體屬(rickettsia)、羅卡利馬氏體屬(rochalimaea)、玫瑰單胞菌屬(roseomonas)、羅氏菌屬(rothia)、瘤胃球菌屬(ruminococcus)、沙門氏菌屬(salmonella)、月形單胞菌屬(selenomonas)、小蛇菌屬(serpulina)、沙雷氏菌屬(serratia)、希瓦氏菌屬(shewenella)、志賀氏菌屬(shigella)、芯卡體屬(simkania)、史雷克氏菌屬(slackia)、鞘氨醇桿菌屬(sphingobacterium)、鞘氨醇單胞菌屬(sphingomonas)、螺菌屬(spirillum)、葡萄球菌屬(staphylococcus)、寡養(yǎng)單胞菌屬(stenotrophomonas)、口腔球菌屬(stomatococcus)、鏈桿菌屬(streptobacillus)、鏈球菌屬(streptococcus)、鏈霉菌屬(streptomyces)、琥珀酸弧菌屬(succinivibrio)、薩特氏菌屬(sutterella)、薩頓氏菌屬(suttonella)、塔特姆氏菌屬(tatumella)、替策氏菌屬(tissierella)、特拉布斯氏菌屬(trabulsiella)、密螺旋體屬(treponema)、創(chuàng)非銳屬(tropheryma)、束村氏菌屬(tsakamurella)、蘇黎世菌屬(turicella)、尿枝原體屬(ureaplasma)、漫游球菌屬(vagococcus)、韋榮氏球菌屬(veillonella)、弧菌屬(vibrio)、威克斯氏菌屬(weeksella)、沃林氏菌屬(wolinella)、黃單胞菌屬(xanthomonas)、致病桿菌屬(xenorhabdus)、耶爾森氏菌屬(yersinia)、和預(yù)研菌屬(yokenella)；革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，例如，結(jié)核分枝桿菌(m.tuberculosis)、牛分枝桿菌(m.bovis)、鼠傷寒分枝桿菌(m.typhimurium)、牛分枝桿菌bcg菌株、bcg亞菌株、鳥分枝桿菌(m.avium)、胞內(nèi)分枝桿菌(m.intracellular)、非洲分枝桿菌(m.africanum)、堪薩斯分枝桿菌(m.kansasii)、海洋分枝桿菌(m.marinum)、潰瘍分枝桿菌(m.ulcerans)、鳥分枝桿菌副結(jié)核分枝桿菌(paratuberculosis)亞種、金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)、馬葡萄球菌(staphylococcusequi)、釀膿鏈球菌(streptococcuspyogenes)、無(wú)乳鏈球菌(streptococcusagalactiae)、單核細(xì)胞增生利斯特氏菌(listeriamonocytogenes)、伊氏利斯特氏菌(listeriaivanovii)、炭疽芽孢桿菌(bacillusanthracis)、枯草芽胞桿菌(b.subtilis)、星狀諾卡氏菌(nocardiaasteroides)、衣氏放線菌(actinomycesisraelii)、瘡皰丙酸桿菌(propionibacteriumacnes)、和腸球菌屬(enterococcus)物種；以及革蘭氏陰性細(xì)菌，例如，破傷風(fēng)梭菌(clostridiumtetani)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(clostridiumperfringens)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、銅綠假單胞菌(pseudomonasaeruginosa)、霍亂弧菌(vibriocholerae)、大葉性肺炎放線桿菌(actinobacilluspleuropneumoniae)、溶血巴斯德氏菌(pasteurellahaemolytica)、多殺巴斯德氏菌(pasteurellamultocida)、嗜肺軍團(tuán)菌(legionellapneumophila)、傷寒沙門氏菌(salmonellatyphi)、流產(chǎn)布魯氏菌(brucellaabortus)、砂眼衣原體(chlamyditrachomatis)、鸚鵡熱衣原體(chlamydiapsittaci)、伯氏考克斯氏體(coxiellaburnetii)、大腸埃希氏菌(escherichiacoli)、腦膜炎奈瑟氏球菌(neiserriameningitidis)、淋病奈瑟氏球菌(neiserriagonorrhea)、流感嗜血菌(haemophilusinfluenzae)、杜氏嗜血菌(haemophilusducreyi)、鼠疫耶爾森氏菌(yersiniapestis)、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(yersiniaenterolitica)、大腸埃希氏菌(escherichiacoli)、希拉腸球菌(e.hirae)、洋蔥伯克霍爾德氏菌(burkholderiacepacia)、類鼻疽伯克霍爾德氏菌(burkholderiapseudomallei)、土拉熱弗朗西絲氏菌(francisellatularensis)、脆弱擬桿菌(bacteroidesfragilis)、具核梭桿菌(fusobascteriumnucleatum)、反芻類考德里氏體(cowdriaruminantium)。這樣，借助于代表性實(shí)例，生物膜可以包含屬葡萄球菌屬、假單胞菌屬、軍團(tuán)菌屬、分枝桿菌屬、變形菌屬、克雷伯氏菌屬、梭桿菌屬的細(xì)菌或其它腸道細(xì)菌或大腸細(xì)菌。生物膜還可以包含真菌，包括例如來(lái)自念珠菌屬(candida)、曲霉屬(aspergillus)、肺孢子蟲屬(pneumocystis)、青霉屬(penicillium)和鐮刀菌屬(fusarium)的真菌。代表性的真菌物種包括但不限于白色念珠菌(candidaalbicans)、都柏林念珠菌(candidadubliniensis)、新型隱球菌(cryptococcusneoformans)、莢膜組織胞漿菌(histoplamacapsulatum)、煙曲霉菌(aspergillusfumigatus)、粗球孢子菌(coccidiodesimmitis)、巴西副球孢子菌(paracoccidiodesbrasiliensis)、皮炎芽生菌(blastomycesdermitidis)、卡氏肺孢菌(pneomocystiscarnii)、馬爾尼菲青霉菌(penicilliummarneffi)、鏈格孢菌(alternariaalternate)。在生物膜中還可以包含藻類，代表性的藻類物種包括膠毛藻屬(chaetophora)、異養(yǎng)小球藻(chlorellaprotothecoides)、鞘毛藻(coleochaetescutata)、散生鞘毛藻(coleochaetesoluta)、單核紅藻(cyanidioschyzonmerolae)、隱毛藻屬(aphanochaete)、膠帶藻屬(gloeotaenium)、鞘藻屬(oedogonium)、卵囊藻屬(oocystis)、顫藻屬(oscillatoria)、帕亞都夏瑪爾提屬(paradoxiamultisitia)、席藻屬(phormidium)、色球藻屬(chroococcus)、隱桿藻屬(aphanothece)、脆桿藻屬(fragillaria)、卵形藻屬(cocconis)、舟形藻屬(navicula)、橋彎藻屬(cymbella)、褐指藻屬(phaeodactylum)以及藍(lán)藻目(cyanobacteria)(藍(lán)綠藻)和硅藻屬(diatoms)(例如，谷皮菱形藻(nitzschiapalea))。生物膜還能夠包含其它生物體例如寄生物，例如，原生動(dòng)物，如剛地弓形蟲(toxoplasmagondii)等弓形蟲屬(toxoplasma)物種、如鐮狀瘧原蟲(plasmodiumfalciparum)、間日瘧原蟲(plasmodiumvivax)、三日瘧原蟲(plasmodiummalariae)等瘧原蟲屬(plasmodium)物種、布氏錐蟲(trypanosomabrucei)、克氏錐蟲(trypanosomacruzi)、如碩大利什曼原蟲(leishmaniamajor)等利什曼原蟲屬(leishmania)物種、如曼氏血吸蟲(schistosomamansoni)等血吸蟲屬(schistosoma)和溶組織內(nèi)阿米巴蟲(entamoebahistolytica)。生物膜常常包含微生物的混合集落，因此本發(fā)明的藻酸低聚物所抗擊的生物膜可以包含任何數(shù)量的上述物種。優(yōu)選至少2種，更優(yōu)選至少5種，最優(yōu)選至少10種。生物膜集落優(yōu)選包含來(lái)自以下屬的至少一種的微生物：檸檬酸桿菌屬、腸桿菌屬、埃希氏菌屬、哈夫尼菌屬、沙雷氏菌屬、耶爾森氏菌屬、消化鏈球菌屬、擬桿菌屬、假單胞菌屬、軍團(tuán)菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬、鏈球菌屬、克雷伯氏菌屬、念珠菌屬、變形菌屬、伯克霍爾德氏菌屬、梭桿菌屬和分枝桿菌屬，例如，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、嗜肺軍團(tuán)菌、白色念珠菌、銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌和釀膿鏈球菌。如上所述，生物膜可以存在于表面上。該表面不受限制，并且包括其上可以出現(xiàn)微生物的任何表面，特別是如上所述的暴露于水或濕氣的表面。該表面可以是生物的或非生物的，并且無(wú)生命的(或非生物的)表面包括可能暴露于微生物接觸或污染的任何表面。因此，所述表面特別包括機(jī)械、特別是工業(yè)機(jī)械上的表面，或暴露于水生環(huán)境(例如海事設(shè)備、或者船、艇或其零件或組件)的任何表面，或暴露于所述環(huán)境的任何部分的任何表面，例如管道或建筑物上。暴露于微生物接觸或污染的所述無(wú)生命表面具體地包括以下的任何部分：食品或飲品加工、制備、貯存或配送機(jī)械或設(shè)備、空調(diào)設(shè)備、工業(yè)機(jī)械(例如，化學(xué)或生物技術(shù)加工廠中的工業(yè)機(jī)械)、儲(chǔ)存罐和醫(yī)學(xué)或外科手術(shù)設(shè)備。任何可能暴露于水或濕氣的用于運(yùn)載、運(yùn)輸或輸送材料的裝置或設(shè)備易受生物膜形成的影響。此類表面特別包括管道(本文該術(shù)語(yǔ)用于廣義地包括任何導(dǎo)管或線路(line))。代表性的無(wú)生命或非生物表面包括但不限于食品加工、貯存、配送或制備設(shè)備或表面、罐、輸送機(jī)、地板、排液裝置、冷卻器、冷凍器、設(shè)備表面、墻、閥、帶、管道、空調(diào)導(dǎo)管、冷卻裝置、食品或飲品配送線、熱交換器、艇殼或暴露于水的艇結(jié)構(gòu)的任何部分、牙科水線(dentalwaterlines)、石油鉆探導(dǎo)管、隱形眼鏡和貯存箱。如上所述，醫(yī)學(xué)或外科手術(shù)設(shè)備或裝置代表特定的一類其上可以形成生物膜的表面。這類表面可以包括任何種類的線路，包括導(dǎo)管(例如中心靜脈導(dǎo)管和導(dǎo)尿管)、例如心臟瓣膜、人工關(guān)節(jié)、假牙、齒冠、齒帽(dentalcaps)和軟組織植入物(例如胸部、臀部和唇部植入物)等假體裝置。任何種類的可植入(或“留置”)醫(yī)療裝置(例如支架、子宮內(nèi)裝置、起搏器、插管、假體或或假體裝置、線路或?qū)б汗?都包括在內(nèi)?！傲糁谩贬t(yī)療裝置可包括其任何部分都被容納于身體內(nèi)的裝置，即該裝置全部或部分地留置。所述表面可由任何材料制造。例如其可以為金屬，例如，鋁、鋼、不銹鋼、鉻、鈦、鐵及其合金等。所述表面還可以為塑料，例如，聚烯烴(例如聚乙烯、(超高分子量)聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、丁二烯、abs、丙烯腈丁二烯等)、聚酯(例如聚對(duì)苯二甲酸乙二酯等)和聚酰胺(例如尼龍)及其組合等。其它實(shí)例包括縮醛共聚物、聚苯砜、聚砜、聚醚酰亞胺、聚碳酸酯、聚醚醚酮、聚偏二氟乙烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)和聚(四氟乙烯)。所述表面還可以為磚、瓦、陶瓷、瓷器、木材、乙烯樹脂、油氈或地氈及其組合等。所述表面還可以為食品，例如牛肉、家禽、豬肉、蔬菜、水果、魚、貝類及其組合等。生物或有生命的表面可以包括在身體內(nèi)或身體上的任何表面或界面。因此，如上所述其可以視為“生理性”或“生物性”表面。其可以為任何內(nèi)部或外部身體表面，包括任何組織表面，所述組織可以包括血液組織或造血組織(例如，血液)。如上所討論，死亡或垂死(例如壞死)組織或者受損(例如，發(fā)炎、斷裂或破裂)組織特別易受生物膜生長(zhǎng)的影響，并且此類組織被術(shù)語(yǔ)“有生命的”或“生物的”所涵蓋。所述表面可以為粘膜或非粘膜表面。代表性的生物表面包括但不限于：在口腔中的任何表面(例如，牙齒、牙齦、齦縫、牙周袋)、生殖道(例如子宮頸、子宮、輸卵管)、腹膜、中耳、前列腺、尿道、血管內(nèi)膜、結(jié)膜、角膜組織、呼吸道、肺組織(例如支氣管和肺泡)、心臟瓣膜、胃腸道、皮膚、頭皮、指甲和傷口、特別是慢性傷口的內(nèi)部(可以為局部或內(nèi)部傷口)。在一方面所述表面不會(huì)是粘膜表面，或更具體地將不具有高粘性粘液包被(hyperviscousmucuscoating)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠確定給定表面處的粘液何時(shí)是高粘性的。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述表面不是分泌粘液的組織的表面。更具體地，在此類實(shí)施方式中，所述表面不是由粘液包被的組織的表面。本領(lǐng)域技術(shù)人員將根據(jù)其公知常識(shí)識(shí)別分泌粘液的組織和由粘液包被的組織。因此可見(jiàn)，本發(fā)明提供了本文定義的藻酸低聚物用于治療或預(yù)防受試對(duì)象中的生物膜感染(例如，由包括細(xì)菌、病毒、真菌或如原生動(dòng)物等寄生物的任何微生物引起的生物膜感染)的醫(yī)學(xué)用途。所述感染可以為病原體感染。能夠引起感染的微生物的代表性實(shí)例如上所述。應(yīng)該注意的是由以下微生物引起的感染：檸檬酸桿菌屬、腸桿菌屬、埃希氏菌屬、哈夫尼菌屬、沙雷氏菌屬、耶爾森氏菌屬、消化鏈球菌屬、擬桿菌屬、假單胞菌屬、軍團(tuán)菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬、鏈球菌屬、克雷伯氏菌屬、念珠菌屬、變形菌屬、伯克霍爾德氏菌屬、梭桿菌屬和分枝桿菌屬，例如，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、嗜肺軍團(tuán)菌、白色念珠菌、銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌和釀膿鏈球菌。由假單胞菌引起的感染，例如銅綠假單胞菌感染特別值得注意。本文廣義地使用術(shù)語(yǔ)“在受試對(duì)象中”以包括在受試對(duì)象內(nèi)部或在受試對(duì)象上(例如，外部身體表面上)出現(xiàn)的生物膜感染。生物膜感染可以為慢性的(即可以為慢性生物膜感染)，例如持續(xù)至少5天或至少10天、尤其至少20天、更優(yōu)選至少30天、最優(yōu)選至少40天的感染。慢性感染通常表現(xiàn)為生物膜感染，但生物膜感染不必為此處限定的慢性感染。在本發(fā)明的該方面，生物膜感染可以出現(xiàn)在受試對(duì)象中或受試對(duì)象上的表面(即上文所討論的生物表面)上和/或醫(yī)療裝置、特別是可植入或“留置”醫(yī)療裝置的表面上。因此，在該方面，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防在受試對(duì)象中的生物膜感染的藻酸低聚物(其可以為如本文定義的任何藻酸低聚物)。作為另一種選擇而言，本發(fā)明的這方面提供藻酸低聚物在制備用于治療或預(yù)防受試對(duì)象中的生物膜感染的藥物上的用途。本發(fā)明的該方面還提供用于治療或預(yù)防受試對(duì)象中的生物膜感染的方法，所述方法包括將藥物有效量的藻酸低聚物施用至需要其的受試對(duì)象。本發(fā)明還提供藻酸低聚物在治療或預(yù)防受試對(duì)象中的生物膜感染的用途。所述受試對(duì)象可以為任何人類或非人類動(dòng)物受試對(duì)象，但更具體地可以為脊椎動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物受試對(duì)象、鳥類受試對(duì)象、魚類或爬行類。優(yōu)選人類受試對(duì)象，但是所述受試對(duì)象可以例如為任何家畜或家養(yǎng)動(dòng)物，或者例如動(dòng)物園中的動(dòng)物。因此，代表性的動(dòng)物包括狗、貓、兔、鼠、豚鼠、倉(cāng)鼠、馬、豬、綿羊、山羊、牛、鳥和魚。因此本發(fā)明的獸醫(yī)用途被涵蓋在內(nèi)?？梢詫⑺鍪茉噷?duì)象視為患者。生物膜感染能夠出現(xiàn)在任何受試對(duì)象中，但是某些受試對(duì)象對(duì)于感染比其它更易感。對(duì)生物膜易感的受試對(duì)象包括但不限于：其上皮和/或內(nèi)皮屏障受到削弱或損害的受試對(duì)象，其針對(duì)微生物感染的基于分泌的防御已經(jīng)被廢除、破壞、削弱或逐漸損壞的受試對(duì)象，和免疫受損、免疫缺陷或免疫抑制的受試對(duì)象(即，其中免疫系統(tǒng)的任何部分沒(méi)有正常地工作、或在亞常態(tài)工作的受試對(duì)象，換言之，無(wú)論由于疾病或臨床干預(yù)或其它治療或者任何方式所致，在所述受試對(duì)象中免疫響應(yīng)的任何部分或免疫活性降低或受損)。對(duì)生物膜易感的受試對(duì)象的代表性實(shí)例包括但不限于：患有事先建立的感染(例如，細(xì)菌、病毒、真菌或如原生動(dòng)物等寄生物引起的感染)的受試對(duì)象，特別是患有hiv的受試對(duì)象、患有膿毒癥的受試對(duì)象和患有膿毒性休克的受試對(duì)象；患有免疫缺陷的受試對(duì)象，例如，準(zhǔn)備進(jìn)行或正在進(jìn)行化學(xué)治療和/或放射治療或者正從化學(xué)治療和/或放射治療恢復(fù)的受試對(duì)象、器官(例如骨髓、肝、肺、心臟、心臟瓣膜、腎等)移植受試對(duì)象(包括自體移植、同種異體移植和異種移植患者)、患有aids的受試對(duì)象；在健康護(hù)理機(jī)構(gòu)(例如醫(yī)院)中駐留的受試對(duì)象，特別是在重癥監(jiān)護(hù)或危重監(jiān)護(hù)中(即關(guān)注于為患者提供生命支持或器官支持系統(tǒng)的那些單位)的受試對(duì)象；遭受創(chuàng)傷的受試對(duì)象；具有灼傷的受試對(duì)象、具有急性和/或慢性傷口的受試對(duì)象；新生兒受試對(duì)象；老年受試對(duì)象；患有癌癥(此處被廣義地定義為包括任何惡性或非惡性的腫瘤性狀況)的受試對(duì)象，特別是患有免疫系統(tǒng)癌癥(例如白血病、淋巴瘤和其它血液學(xué)癌癥)的那些受試對(duì)象；患有如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、i型糖尿病、克羅恩氏病等自身免疫疾病的受試對(duì)象，特別是經(jīng)受針對(duì)這些疾病的免疫抑制治療的那些受試對(duì)象；具有減少或廢止的上皮或內(nèi)皮分泌物(例如粘液、淚液、唾液)和/或分泌物清除的受試對(duì)象(例如，患有粘膜組織上的纖毛功能不良的受試對(duì)象，和/或具有高粘性粘液的患者(例如吸煙者和患有copd、支氣管炎、囊性纖維化、氣腫、肺癌、哮喘、肺炎或鼻竇炎的受試對(duì)象))；以及配備有醫(yī)療裝置的受試對(duì)象。這樣，根據(jù)本發(fā)明可以特別抗擊生物膜感染的受試對(duì)象包括持續(xù)受到損傷(無(wú)論是由于灌注不良、反復(fù)性創(chuàng)傷、營(yíng)養(yǎng)不良、給氧不足或白細(xì)胞障礙導(dǎo)致)的患者。特別值得注意的是已經(jīng)經(jīng)受物理創(chuàng)傷的受試對(duì)象。創(chuàng)傷自身可能引起受試對(duì)象上皮和/或內(nèi)皮屏障的削弱或損害，或受試對(duì)象可能響應(yīng)于創(chuàng)傷(休克響應(yīng))而變得免疫受損。術(shù)語(yǔ)“創(chuàng)傷”廣義地指被外來(lái)物體的細(xì)胞攻擊和/或細(xì)胞的物理?yè)p傷。外來(lái)物體包括微生物、顆粒物質(zhì)和化學(xué)試劑等。物理?yè)p傷包括機(jī)械損傷；熱損傷，例如由過(guò)熱或過(guò)冷導(dǎo)致的損傷；電損傷，例如由與電勢(shì)源接觸導(dǎo)致的損傷；由例如在紅外線、紫外線或電離輻射中長(zhǎng)期、徹底的暴露引起的輻射損害。此外特別值得注意的是具有灼傷的受試對(duì)象。任何灼傷、特別是嚴(yán)重的灼傷，對(duì)受試對(duì)象的上皮和/或內(nèi)皮屏障的完整性具有顯著的影響，并且受試對(duì)象將通常響應(yīng)于灼傷(休克響應(yīng))而變得免疫受損。典型的引起灼傷的因素為極端溫度(例如在極端溫度的火和液體及氣體)、電、腐蝕性化學(xué)品、摩擦和輻射。暴露的程度和持續(xù)時(shí)間以及因素的強(qiáng)度/力度導(dǎo)致不同嚴(yán)重性的灼傷。燙傷(即與高溫液體和/或氣體相關(guān)的創(chuàng)傷)被視為灼傷。表皮灼傷嚴(yán)重性通常以兩種方式分類。最常見(jiàn)的是根據(jù)程度的分類。一級(jí)灼傷通常限于在整體損傷區(qū)域內(nèi)的紅斑(發(fā)紅)和損傷位置處的白色斑塊(whiteplaque)。這些灼傷的細(xì)胞創(chuàng)傷僅延伸至表皮深度。二級(jí)灼傷也顯示出在整體損傷區(qū)域內(nèi)的紅斑，但具有表皮的淺表性起泡。二級(jí)灼傷的細(xì)胞損傷涉及淺表(乳頭狀)真皮，并且還可以涉及深的(網(wǎng)狀)真皮層。三級(jí)灼傷為其中表皮喪失且皮下組織受損的那些灼傷。損傷通常是極端的，包括炭化。有時(shí)存在焦痂(干的黑色壞死組織)。三級(jí)灼傷可能需要進(jìn)行移植。在四級(jí)灼傷中，發(fā)生皮下組織的災(zāi)難性損傷，例如皮下組織完全失去，伴隨著損傷延伸至下面的肌肉、肌腱和韌帶組織。觀察到炭化和焦痂。如果證明灼傷并非致命的，則需要進(jìn)行移植。另一常見(jiàn)的分類系統(tǒng)為通過(guò)厚度的分類?！皽\層厚度”灼傷對(duì)應(yīng)于一級(jí)灼傷。二級(jí)灼傷的范圍由兩類“部分厚度(partialthickness)”灼傷所覆蓋?！安糠趾穸?淺層”為僅影響至乳頭狀真皮為止的表皮的灼傷?！安糠趾穸?深層”為影響至網(wǎng)狀真皮為止的真皮的灼傷?！巴耆穸取弊苽麑?duì)應(yīng)于三級(jí)和四級(jí)灼傷。一些物理?yè)p傷(例如一些灼傷)和被外來(lái)物體的細(xì)胞攻擊導(dǎo)致傷口的形成。更具體地，可以認(rèn)為傷口是組織中的的裂口或組織的剝蝕(denudement)。傷口還可以由例如皮膚潰瘍(例如，靜脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍或壓力性潰瘍)、肛裂或口腔潰瘍等自發(fā)形成的病灶導(dǎo)致。傷口通常被定義為急性或慢性。急性傷口為依次經(jīng)過(guò)愈合過(guò)程的三個(gè)公認(rèn)階段(即，炎性階段、增殖階段和重塑階段)進(jìn)行而時(shí)間過(guò)程未延長(zhǎng)的傷口。然而，慢性傷口是由于傷口停滯在一個(gè)愈合階段而沒(méi)有完成愈合過(guò)程的生化事件的有序序列的那些傷口。通常，慢性傷口停滯在炎性階段。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特定方面，慢性傷口是在至少40天、尤其至少50天、更優(yōu)選至少60天、最優(yōu)選至少70天內(nèi)尚未愈合的傷口。如上所述，傷口是包括生物膜感染的感染、特別是慢性生物膜感染的理想環(huán)境，這是因?yàn)樗鼈內(nèi)狈ι掀て琳?，以及具有可用于建群和生物膜附著的基質(zhì)和表面。問(wèn)題在于，傷口的感染通常進(jìn)一步延遲愈合，并因而使該傷口更易受生物膜形成和已建立的感染的影響。因此，本發(fā)明的藻酸可有效治療和預(yù)防傷口的生物膜感染，并且慢性傷口的治療代表了本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中提供了用于治療或預(yù)防上述受試對(duì)象、特別是患有呼吸道疾病或病癥(例如囊性纖維化)、傷口、灼傷和/或創(chuàng)傷的受試對(duì)象中的生物膜感染、特別是慢性生物膜感染的方法，所述方法包括對(duì)受試對(duì)象施用藥物有效量的本文定義的藻酸低聚物。在一個(gè)特別重要的方面，藻酸低聚物可用于治療或預(yù)防在傷口(例如灼傷)中的生物膜感染，例如用于治療受感染的傷口(例如灼傷)。通過(guò)治療和預(yù)防傷口的生物膜感染的能力，本文定義的藻酸低聚物可以除去傷口愈合的障礙之一，因此如上定義的藻酸低聚物也可有效促進(jìn)急性和慢性傷口的愈合。促進(jìn)愈合是指所述治療加速了所述傷口的愈合過(guò)程(即傷口經(jīng)過(guò)愈合過(guò)程的三個(gè)公認(rèn)階段的進(jìn)展)。愈合過(guò)程的加速可以表現(xiàn)為愈合階段(即炎癥階段、增殖階段和/或重塑階段)中的一個(gè)、兩個(gè)或全部的進(jìn)展速率的增加。如果傷口為停滯在愈合階段之一的慢性傷口，加速可以表現(xiàn)為停滯后線性、順序愈合過(guò)程的重啟。換言之，治療將傷口從非愈合狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲袀谕ㄟ^(guò)愈合階段開始進(jìn)展的狀態(tài)。重啟后的進(jìn)展可以以正常速率或甚至與正常急性傷口愈合的速率相比稍慢的速率進(jìn)行。藻酸低聚物可以用于治療在身體中或身體上任何地方發(fā)生的生物膜感染。因此，在另一實(shí)施方式中，生物膜感染可以為醫(yī)療裝置、特別是留置醫(yī)療裝置的感染。如上所述，生物膜以例如牙菌斑的形式出現(xiàn)在牙齒上。根據(jù)本發(fā)明可將藻酸低聚物用作口腔保健劑，例如用于控制牙菌斑，如將其除去、使其減少、或者預(yù)防、降低或延遲其發(fā)展。它們還可以用于治療和預(yù)防可能出現(xiàn)在口腔中的感染或感染性疾病，例如牙齦炎和牙周炎。雖然如上所述本發(fā)明通常涵蓋肺和呼吸道以及身體所有區(qū)域的生物膜感染的治療，但在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的醫(yī)學(xué)用途不涉及(i)罹患copd(慢性阻塞性肺病)的患者的呼吸道中、特別是鼻竇和肺中的生物膜的治療，特別是囊性纖維化、慢性阻塞性肺病、氣腫、支氣管炎和鼻竇炎的治療；(ii)在罹患膠耳的患者的中耳中的治療；(iii)在患有生殖力受損的雌性患者的生殖道中的治療；或(iv)在患有消化道功能障礙(例如便秘)的患者的消化道中的治療。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，藻酸低聚物可用于治療自體瓣膜心內(nèi)膜炎、急性中耳炎、慢性細(xì)菌性前列腺炎、肺炎、牙菌斑、牙周炎、呼吸道疾病(包括囊性纖維化和哮喘)中的生物膜感染以及與可植入或假體醫(yī)療裝置相關(guān)的裝置相關(guān)感染(例如，人工瓣膜心內(nèi)膜炎，或者線路、導(dǎo)管、人工關(guān)節(jié)或組織替代物的感染)。藻酸的“藥物有效”量是為所靶向的生物膜(如上定義)提供可量度的效果和/或?qū)λ邢虻牟r提供可量度的效果的藻酸量。該量可以參考用于決定劑量的標(biāo)準(zhǔn)操作來(lái)確定，并且在其可利用的被設(shè)計(jì)來(lái)監(jiān)測(cè)生物膜尺寸、結(jié)構(gòu)、完整性和集落數(shù)量(例如上述那些)的例行測(cè)試和設(shè)計(jì)來(lái)監(jiān)測(cè)所靶向的病況的測(cè)試的幫助下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)其經(jīng)驗(yàn)來(lái)檢測(cè)成功治療的證據(jù)。藻酸的合適劑量根據(jù)受試對(duì)象的不同而有所變化，并且可以由醫(yī)師和獸醫(yī)從業(yè)者根據(jù)受試對(duì)象的體重、年齡、性別、病況的嚴(yán)重性、施用模式以及選擇的具體藻酸低聚物而確定。通常將本發(fā)明的藻酸低聚物以至多10％、優(yōu)選至多6％、更優(yōu)選至多4％、最優(yōu)選至多2％的局部濃度施用于生物膜。當(dāng)與生物膜感染相關(guān)進(jìn)行使用時(shí)(即與當(dāng)與生物膜自身相關(guān)進(jìn)行使用時(shí)相反，與受試對(duì)象中醫(yī)學(xué)病況/感染的治療相關(guān))，本文使用“治療”來(lái)廣義地包括任何治療性效果，即對(duì)于病況或與生物膜感染相關(guān)的任何有益效果。因此治療不僅包括感染的根除或消除或者受試對(duì)象或感染的治愈，還包括對(duì)受試對(duì)象的感染或病況的改善。因此，治療包括例如感染的任何癥狀或體征的改善、或感染/病況的任何臨床上接受的指標(biāo)的改善(例如，在傷口尺寸的減小或愈合時(shí)間的加速)。因此，治療包括對(duì)例如事先存在或已被診斷的感染/病況的治愈性和緩和性治療，即反應(yīng)性治療。本文使用的“預(yù)防”是指任何預(yù)防性效果。因此，例如相對(duì)于預(yù)防性治療之前的疾病或癥狀，預(yù)防包括對(duì)病況或病況的發(fā)病或者或其一種或多種癥狀的延遲、限制、減弱或預(yù)防。因此，預(yù)防明確地包括絕對(duì)防止病況或其癥狀的出現(xiàn)或發(fā)展，以及對(duì)病況或癥狀的發(fā)作或發(fā)展上的任何延遲，或?qū)膊』虬Y狀的發(fā)展或進(jìn)展的任何減弱或限制。具體地，本發(fā)明的藻酸可作為預(yù)防性治療，例如用以預(yù)防生物膜感染(例如，病原體引起的生物膜感染)或至少使其風(fēng)險(xiǎn)最小化。本發(fā)明的該方面在護(hù)理住院患者上具有特定用途，因?yàn)槟軌蚴褂帽疚亩x的藻酸低聚物的預(yù)防性方案來(lái)使感染醫(yī)院感染(常稱為醫(yī)院相關(guān)/獲得性感染或健康護(hù)理相關(guān)感染)的風(fēng)險(xiǎn)最小化，所述醫(yī)院感染例如金黃色葡萄球菌、二甲氧基苯青霉素抗性金黃色葡萄球菌(mrsa)、銅綠假單胞菌、鮑氏不動(dòng)桿菌(acinetobacterbaumannii)、嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌(stenotrophomonasmaltophilia)、艱難梭菌(clostridiumdifficile)、結(jié)核分枝桿菌和耐萬(wàn)古霉素腸球菌屬。本發(fā)明的該方面還在遭受創(chuàng)傷的受試對(duì)象、具有灼傷的受試對(duì)象和具有傷口的受試對(duì)象的護(hù)理中具有特定用途，所有上述受試對(duì)象比未受到類似影響的受試對(duì)象對(duì)于病原體感染更易感。通常，需要本發(fā)明的治療或預(yù)防的受試對(duì)象將被診斷為罹患目的疾病或有風(fēng)險(xiǎn)罹患目的疾病，或被鑒定為患有生物膜感染或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生生物膜感染。具體地，本發(fā)明的藻酸低聚物可作為預(yù)防性治療以預(yù)防發(fā)生生物膜感染的風(fēng)險(xiǎn)或至少使其最小化，所述生物膜感染包括例如傷口的感染、自體瓣膜心內(nèi)膜炎、急性中耳炎、慢性細(xì)菌性前列腺炎、牙周炎、呼吸道和肺的感染(例如，囊性纖維化或其它呼吸道疾病)、牙菌斑、肺炎、或醫(yī)學(xué)(例如留置)醫(yī)療裝置的感染。在本發(fā)明的一個(gè)有利實(shí)施方式中，藻酸低聚物可與抗微生物劑聯(lián)合或組合使用。在醫(yī)學(xué)應(yīng)用背景下，此類試劑可以是任何臨床上有用的抗微生物劑，特別是抗生素。在非臨床應(yīng)用背景下，抗微生物劑也可以為用于該目的的任何抗微生物劑，例如任何消毒劑、防腐劑、清潔劑或殺菌劑。所述試劑可以分別使用，或在相同組合物中同時(shí)地、依次地或分別地(例如以任何所需的時(shí)間間隔)使用。因此借助于代表性實(shí)例，抗微生物劑可以在藻酸低聚物之后使用，但是在某些情況下可能有益的是在其之前或同時(shí)使用?？梢允褂冒邢蛱幱诎袠?biāo)生物膜中的至少一種微生物的任何抗微生物劑。當(dāng)然抗微生物劑的選擇對(duì)于經(jīng)受處理的表面而言必須合適，但是可以使用例如抗微生物劑(如抗生素、抗真菌劑、防腐劑)和/或如輻射(比如uv、x-射線、γ)、極端溫度和極端ph等滅菌條件。代表性的抗生素包括但不限于：氨基糖苷類(例如，阿米卡星(amikacin)、慶大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、鏈霉素(streptomycin)、妥布霉素(tobramycin))；碳頭孢烯類(carbecephems)(例如，氯碳頭孢(loracarbef))；1代頭孢菌素類(例如，頭孢羥氨芐(cefadroxil)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢氨芐(cephalexin)；2代頭孢菌素類(例如，頭孢克羅(cefaclor)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢氨芐(cephalexin)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢呋辛(cefuroxime))；3代頭孢菌素類(例如，頭孢克肟(cefixime)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢布坦(ceftibuten)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone))；4代頭孢菌素(例如，頭孢吡肟(cefepime))；大環(huán)內(nèi)酯類(例如，阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、地紅霉素(dirithromycin)、紅霉素(erythromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin))；單酰胺霉素類(monobactams)(例如，氨曲南(aztreonam))；青霉素類(例如，羥氨芐青霉素(amoxicillin)、氨芐青霉素(ampicillin)、羧芐青霉素(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素g、青霉素v、哌拉西林(piperacillin)、替卡西林(ticarcillin))；多肽抗生素類(例如，桿菌肽(bacitracin)、粘桿菌素(colistin)、多粘菌素b(polymyxinb))；喹諾酮類(例如，環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin))；磺酰胺類(例如，磺胺米隆(mafenide)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、磺胺異惡唑(sulfisoxazole)、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑(trimethoprim-sulfamethoxazole))；四環(huán)素類(例如，地美環(huán)素(demeclocycline)、強(qiáng)力霉素(doxycycline)、二甲胺四環(huán)素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、四環(huán)素(tetracycline))；碳青霉烯類(carbapenems)(例如，亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)、厄他培南(ertapenem)、多利培南(doripenem)、帕尼培南/倍他米隆(panipenem/betamipron)、比阿培南(biapenem)、pz-601)；氯霉素；克林霉素(clindamycin)、乙胺丁醇；磷霉素(fosfomycin)；異煙肼(isoniazid)；利奈唑胺(linezolid)；甲硝唑(metronidazole)；呋喃妥因(nitrofurantoin)；吡嗪酰胺(pyrazinamide)；奎奴普丁/達(dá)福普汀(quinupristin/dalfopristin)；利福平(rifampin)；大觀霉素(spectinomycin)；和萬(wàn)古霉素(vancomycin)。優(yōu)選抗生素為萬(wàn)古霉素、妥布霉素、美羅培南、環(huán)丙沙星、哌拉西林、粘桿菌素、氨曲南、環(huán)丙沙星和阿奇霉素。代表性的防腐劑包括但不限于：氯漂白劑(次氯酸鈉)、季銨鹽化合物(例如，苯扎氯銨、十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基氯化吡啶)、過(guò)氧化氫、苯酚化合物(如tcp)、醇(例如乙醇)、virkontm、碘化合物(如聚維酮碘)、銀化合物(如元素銀納米顆粒/微粒)。代表性的抗真菌劑包括但不限于：多烯類(例如，那他霉素(natamycin)、龜裂殺菌素(rimocidin)、非律平(filipin)、制霉菌素(nystatin)、兩性霉素b(amphotericinb)、坎狄辛(candicin))；咪唑類(例如，咪康唑(miconazole)、酮康唑(ketoconazole)、克霉唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、聯(lián)苯芐唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、芬替康唑(fenticonazole)、異康唑(isoconazole)、奧昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole))；三唑類(例如，氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、伏立康唑(voriconazole)、特康唑(terconazole))；烯丙胺類(例如，特比萘芬(terbinafine)、阿莫羅芬(amorolfine)、萘替芬(naftifine)、布替萘芬(butenafine))；和棘球白素類(echinocandins)(例如，阿尼芬凈(anidulafungin)、卡泊芬凈(caspofungin)、米卡芬凈(micafungin))。抗微生物劑可以在藻酸之前、同時(shí)或之后方便地應(yīng)用。方便起見(jiàn)，抗微生物劑與藻酸基本上同時(shí)或隨后應(yīng)用。例如，在施用藻酸低聚物后至少1小時(shí)、優(yōu)選至少3小時(shí)、更優(yōu)選至少5小時(shí)且最優(yōu)選至少6小時(shí)應(yīng)用抗微生物劑。為了優(yōu)化抗微生物劑的抗微生物效果，可以在對(duì)所用抗微生物劑而言合適的時(shí)間點(diǎn)反復(fù)給予(例如施用或輸送)抗微生物劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠設(shè)計(jì)合適的劑量或用量方案。在長(zhǎng)期治療中，也可以反復(fù)使用藻酸。藻酸的使用的頻率可以與抗微生物劑相同，但通常頻率更低。所需頻率將取決于生物膜感染的位置、集落成分和所用的抗微生物劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠優(yōu)化劑量或用量模式以優(yōu)化結(jié)果。在一個(gè)有利的實(shí)施方式中，可以在從表面物理地除去或減少(例如清創(chuàng))生物膜后使用或應(yīng)用抗微生物劑。在除去或嘗試除去生物膜后，使表面與藻酸低聚物接觸0～24小時(shí)、尤其2～12小時(shí)、更尤其4～8小時(shí)、最優(yōu)選5～7小時(shí)，例如，6小時(shí)。隨后，如果需要可以應(yīng)用抗微生物劑。在臨床環(huán)境下，此類情況可能是期望的或特別適合的。在受生物膜感染的傷口的情形中，培養(yǎng)(incubation)的持續(xù)時(shí)間能夠方便地進(jìn)行設(shè)計(jì)從而對(duì)應(yīng)于傷口敷料的預(yù)定變化。生物膜的物理去除能夠使用任何合適的外科手術(shù)、機(jī)械或化學(xué)手段進(jìn)行。方便起見(jiàn)，所述手段可以是使用液體、凝膠、凝膠溶膠、半固體組合物或加壓下施加至生物膜的氣體、超聲、激光或利用研磨工具。之前、期間或其后自身或作為洗滌溶液用于所述去除的組合物可以方便地包含藻酸低聚物。因此，在一個(gè)具體實(shí)施方式中，提供了清創(chuàng)或洗滌組合物，例如，包含藻酸低聚物、特別是如本文定義的任何藻酸低聚物的傷口用溶液。此類清創(chuàng)組合物通常為無(wú)菌溶液、特別是無(wú)菌水溶液或油類無(wú)菌溶液，并且還可以包含蛋白水解酶(例如，膠原酶、胰蛋白酶、胃蛋白酶、彈性蛋白酶)、研磨劑固相(例如，膠態(tài)二氧化硅、浮石粉、植物粉末或動(dòng)物外殼)。組合或聯(lián)合使用其它生物膜破壞劑可能是有益的。生物膜破壞劑包括但不限于：蛋白酶，例如，絲氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶(這些蛋白酶類型的實(shí)例列于ep0590746中，本文通過(guò)參考并入其全部?jī)?nèi)容)；核酸酶，例如，dna酶i和ii，rna酶a、h、i、ii、iii、p、phym、r；脂肪酶和能夠降解多糖的酶、凝溶膠蛋白、巰基還原劑、乙酰半胱氨酸、不帶電的低分子量多糖(例如右旋糖苷)；或陰離子聚氨基酸(例如聚asp或聚glu)。特別可以舉出藻酸裂解酶，并且其與本文定義的藻酸低聚物的組合使用代表本發(fā)明這方面的一個(gè)可能的具體實(shí)施方式。在臨床環(huán)境下處理生物膜時(shí)，組合或聯(lián)合使用免疫刺激劑也可能是有益的。這些免疫刺激劑可以在對(duì)應(yīng)于上文關(guān)于抗微生物劑所述時(shí)間點(diǎn)的時(shí)間點(diǎn)方便地使用，并且可以在必要時(shí)與藻酸低聚物和抗微生物劑組合使用。合適的免疫刺激劑包括但不限于如tnf、il-1、il-6、il-8等細(xì)胞因子和免疫刺激性藻酸(例如，如us5,169,840、wo91/11205和wo03/045402中所述的高m含量藻酸，本文通過(guò)參考明確地并入其全部?jī)?nèi)容，但是包括任何具有免疫刺激性質(zhì)的藻酸)。藻酸低聚物與生長(zhǎng)因子(例如，pdgf、fgf、egf、tgf、hgf)和酶的組合或聯(lián)合使用在本發(fā)明的醫(yī)學(xué)用途上也可能是有益的。合適的酶的代表性實(shí)例包括但不限于：蛋白酶，例如，絲氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶(這些蛋白酶類型的實(shí)例列于ep0590746中，本文通過(guò)參考引入其全部?jī)?nèi)容)；核酸酶，例如，dna酶i和ii，rna酶a、h、i、ii、iii、p、phym、r；脂肪酶和能夠降解多糖的酶。藻酸低聚物與生理學(xué)耐受的粘膜粘度降低劑組合或聯(lián)合使用也可能是有益的，例如，核酸裂解酶(例如，如dna酶i等dna酶)、凝溶膠蛋白、巰基還原劑、乙酰半胱氨酸、氯化鈉、不帶電的低分子量多糖(例如右旋糖苷)、精氨酸(或其它一氧化氮前體或合成刺激劑)、或陰離子聚氨基酸(例如聚asp或聚glu)。重要的具體粘液溶解劑(mucolytics)是氨溴索(ambroxol)、溴己新(bromhexine)、羧甲司坦(carbocisteine)、多米奧醇(domiodol)、依普拉酮(eprazinone)、厄多司坦(erdosteine)、來(lái)托司坦(letosteine)、巰乙磺酸鈉(mesna)、奈替克新(neltenexine)、索布瑞醇(sobrerol)、司替羅寧(stepronin)、硫普羅寧(tiopronin)。特別優(yōu)選使用dna酶。如上所討論，必要時(shí)可將藻酸低聚物與可能需要使用的任何其它治療活性劑(例如抗炎劑)一起使用。與其它治療活性劑(例如抗微生物劑或抗炎劑)組合使用的藻酸低聚物可以有利地使得其它治療活性劑的劑量(例如通常或正常的劑量)減少，例如，可以將其以正?；蛲ǔ┝?、或更低的劑量(例如，其正常劑量的至多50％(或正常劑量的50％))使用。本發(fā)明涵蓋了單一藻酸低聚物或不同藻酸低聚物的混合物(多種/復(fù)數(shù)種)的應(yīng)用。因此，可以使用例如不同藻酸低聚物(例如，兩種或多種)的組合。在醫(yī)學(xué)應(yīng)用的情況下，可以以任何便利形式或通過(guò)任何便利手段(例如，通過(guò)局部、口腔、胃腸外、腸內(nèi)、胃腸外途徑或通過(guò)吸入)來(lái)對(duì)受試對(duì)象施用本發(fā)明的藻酸。優(yōu)選將藻酸通過(guò)局部、口腔或胃腸外途徑施用或通過(guò)吸入施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠根據(jù)本領(lǐng)域已知和廣泛地描述于文獻(xiàn)中的任何常規(guī)方法將本發(fā)明的藻酸配制成適合這些施用途徑的藥物組合物。僅作為指導(dǎo)起見(jiàn)，實(shí)施例11和12描述了兩種可能的組合物(局部組合物和清創(chuàng)液)。因此，本發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防生物膜感染的藥物組合物，所述藥物組合物包含本文定義的藻酸低聚物以及至少一種藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。所述活性成分、必要時(shí)與其它活性劑一起可以與一種或多種常規(guī)載體、稀釋劑和/或賦形劑混合以生產(chǎn)常規(guī)蓋倫制劑(galenicpreparation)，例如，片劑、丸劑、粉末劑(例如吸入粉末)、錠劑、袋劑(sachet)、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或處于液體介質(zhì)中)、噴霧劑(例如鼻噴霧劑)、用于霧化器的組合物、膏劑、軟和硬凝膠膠囊、栓劑、無(wú)菌注射液和無(wú)菌包裝的粉末劑等。合適的載體、賦形劑和稀釋劑的實(shí)例為乳糖、右旋葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、惰性藻酸、黃芪膠、凝膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水糖漿(watersyrup)、水、水/乙醇、水/乙二醇、水/聚乙烯、高滲鹽水、乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、礦物油或脂肪物質(zhì)(例如硬脂)或其合適的混合物。優(yōu)選的賦形劑和稀釋劑為甘露醇和高滲鹽水。另外，該組合物還可以包含潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、甜味劑和調(diào)味劑等。如上討論，提出用于本發(fā)明的藻酸低聚物可以與其它治療劑組合使用，例如，用來(lái)在單一的藥物制劑或組合物中共同施用，或分別施用(即分別、依次或同時(shí)地施用)。因此，本發(fā)明的藻酸可以與第二(或更多的)治療活性劑組合，例如，在藥物試劑盒或作為組合的(“組合”)產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的另一方面提供了包含本文定義的藻酸低聚物和第二活性劑作為組合制劑的產(chǎn)品，所述組合制劑被分別、同時(shí)或依次應(yīng)用于生物膜和/或施用至受試對(duì)象以用于抗擊生物膜和/或治療或預(yù)防受試對(duì)象中的生物膜感染或本文定義的任何病況。如上關(guān)于組合治療所述，藥物組合物中可以包含其它治療活性劑。胃腸外施用形式(例如靜脈內(nèi)溶液)應(yīng)該為無(wú)菌的，并且不含生理學(xué)上不能接受的試劑，以及應(yīng)該具有較低摩爾滲透壓濃度以便使剌激或施用時(shí)的其它副作用最小化，因此溶液應(yīng)該優(yōu)選為等滲溶液或稍微高滲的溶液，例如高滲鹽水。合適的載劑包括通常用于胃腸外溶液施用的水性載劑，例如，氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋葡萄糖注射液、右旋糖和氯化鈉注射液、乳酸化林格氏注射液，以及如remington′spharmaceuticalsciences，第15版，easton：mackpublishingco.，第1405-1412頁(yè)和第1461-1487頁(yè)(1975)和thenationalformularyxiv，第14版，washington：americanpharmaceuticalassociation(1975)中所述的其它溶液。所述溶液可以包含傳統(tǒng)上用于胃腸外溶液的防腐劑、抗微生物劑、緩沖液和抗氧化劑以及賦形劑與其它添加劑，其與生物聚合物相容并且不干擾產(chǎn)品的制造、貯存或使用。為進(jìn)行局部施用，可將藻酸低聚物加入霜?jiǎng)⒏鄤?、凝膠劑和透皮貼劑等中。還可以將藻酸低聚物加入醫(yī)用敷料中，例如，如織造(例如纖維)敷料或非織造敷料(例如凝膠或具有凝膠成分的敷料)等傷口敷料。藻酸聚合物在敷料中的使用是已知的，并且可以將本發(fā)明的藻酸低聚物加入此類敷料或?qū)嶋H上任何敷料中。因此，在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明還提供包含藻酸低聚物(其可以為本文定義的任何藻酸低聚物)的傷口敷料。設(shè)想的另一個(gè)合適的局部系統(tǒng)是原位藥物輸送系統(tǒng)，例如，其中固體、半固體、無(wú)定形或液晶凝膠基質(zhì)原位形成并且可以包含藻酸低聚物的凝膠?？梢苑奖愕貙⒋祟惢|(zhì)設(shè)計(jì)來(lái)控制藻酸低聚物從基質(zhì)的釋放，例如能夠在選定的時(shí)期使釋放延遲和/或持續(xù)。此類系統(tǒng)僅當(dāng)與生物組織或流體接觸時(shí)才可以形成凝膠。該凝膠通常是生物粘附性的。通過(guò)此類輸送技術(shù)能夠針對(duì)向任何身體位置的輸送，所述輸送能夠保持或適合保持前凝膠(pre-gel)組合物。此類系統(tǒng)描述于wo2005/023176。對(duì)于對(duì)口腔、面頰和牙齒表面的應(yīng)用，特別可舉出牙膏和漱口劑。因此，在一個(gè)特定方面，本發(fā)明包括包含藻酸低聚物(其可以為本文定義的任何藻酸低聚物)的口腔保健組合物或口腔衛(wèi)生組合物、特別是漱口劑或牙膏。如上所述，本發(fā)明的優(yōu)選組合物為用于清創(chuàng)過(guò)程中除去生物膜(例如，從組織中除去生物膜)的清創(chuàng)組合物。此類組合物通常是液體，但是可以使用凝膠、凝膠溶膠、半固體組合物。該組合物可用于清除生物膜(例如通過(guò)在壓力下應(yīng)用于組織)和/或可以用于在借助其它手段(例如通過(guò)外科手術(shù)、機(jī)械或化學(xué)方法)進(jìn)行清創(chuàng)之前、期間和/或之后沖洗組織。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地配制本發(fā)明的清創(chuàng)組合物。在無(wú)生命表面上的生物膜的情形中，可以以任何便利的組合物或制劑或者通過(guò)任何便利手段將藻酸低聚物應(yīng)用至待處理表面。因此，藻酸低聚物可以為液體、凝膠、凝膠溶膠、半固體或固體形式(例如溶液劑、懸浮劑、均勻混合劑(homogenate)、乳劑、糊劑、粉末劑、氣霧劑、蒸汽劑)。用于處理此類無(wú)生命表面生物膜的組合物通常是非藥物可接受的組合物。組合物形式的選擇將由生物膜結(jié)構(gòu)以及集落組成和位置決定。例如，如果生物膜的位置為流體線，則應(yīng)用流體組合物可能較為方便。此外可能優(yōu)選的是使用持續(xù)作用于待處理表面上但不會(huì)浸入正常使用的流體的組合物，例如粘合性凝膠。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)其公知常識(shí)容易地制備合適的組合物。例如，可以將藻酸低聚物添加至涂料制劑，并應(yīng)用于待處理表面(例如，艇殼或暴露于水的艇結(jié)構(gòu)的其它部分)，或應(yīng)用于建筑物或其任何部分、罐(例如貯存罐或處理罐)，或?qū)嶋H上可應(yīng)用于任何工業(yè)機(jī)械的任何部分。如上所述，此類組合物還可以方便地包含抗微生物劑，例如氯漂白劑、tcp、乙醇、virkontm、聚維酮碘、銀化合物等。由于該組合物不必為藥物可接受的，因而考慮到表面損傷、環(huán)境污染、用戶安全和受處理表面的污染以及與組合物其它成分的相互作用，能夠使用苛刻的抗微生物劑。通過(guò)使用本領(lǐng)域已知的方法可以將本發(fā)明的組合物配制來(lái)以便在施用至受試對(duì)象/表面后提供對(duì)活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。優(yōu)選粘合性組合物。粘合性的、持續(xù)和/或延遲釋放的制劑可能是特別方便的。在另一方面，本發(fā)明提供了已對(duì)其易感表面用本文定義的藻酸低聚物進(jìn)行預(yù)處理的、易受生物膜建群影響的產(chǎn)品。易受生物膜建群影響的產(chǎn)品和表面的非限制性實(shí)例如上所述。特別可以舉出食品或飲品加工、貯存或配送設(shè)備和醫(yī)療裝置。預(yù)處理能夠通過(guò)任何方便的手段來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如將藻酸低聚物應(yīng)用至表面的任何形式、特別是對(duì)表面進(jìn)行涂布(例如，噴霧干燥、用包含藻酸低聚物的聚合物進(jìn)行聚合物涂布、和使用包含藻酸低聚物的涂料、清漆或漆進(jìn)行噴涂、涂清漆或涂漆)。此類包含藻酸低聚物的“涂布”組合物(例如油漆、清漆或漆)代表本發(fā)明的又一個(gè)方面。作為另一種選擇，可將藻酸低聚物引入制造表面的材料中。該方法適合由例如塑料和硅酮等聚合物制造的表面，例如，如上所述的醫(yī)療裝置。附圖說(shuō)明參考以下的非限制性實(shí)施例將進(jìn)一步描述本發(fā)明，其中：圖1顯示在產(chǎn)生過(guò)夜、然后用粘蛋白(2.5g/l)和g片段(0、1％、2％或6％)處理過(guò)夜、用阿米卡星(4096μg/ml～0μg/ml)處理過(guò)夜后0小時(shí)、6小時(shí)和24小時(shí)時(shí)的假單胞菌生物膜中的細(xì)菌生長(zhǎng)。圖2顯示在產(chǎn)生過(guò)夜、然后用粘蛋白(2.5g/l)和g片段(0、1％、2％或6％)處理過(guò)夜、用土霉素(4096μg/ml～0μg/ml)處理過(guò)夜后0小時(shí)、6小時(shí)和24小時(shí)時(shí)的假單胞菌生物膜中的細(xì)菌生長(zhǎng)。圖3顯示在使用粘蛋白(2.5g/l)和g片段(0、1％、2％或6％)產(chǎn)生過(guò)夜，用土霉素(4096μg/ml～0μg/ml)處理過(guò)夜后0小時(shí)、6小時(shí)和24小時(shí)時(shí)的假單胞菌生物膜中的細(xì)菌生長(zhǎng)。圖4顯示在使用粘蛋白(2.5g/l)產(chǎn)生6小時(shí)、然后用粘蛋白(2.5g/l)和g片段(0或6％)處理、用阿米卡星、妥布霉素、土霉素或“阿米卡星+土霉素”(4096μgml-1～0μgml-1)處理過(guò)夜后0小時(shí)、6小時(shí)和24小時(shí)時(shí)的假單胞菌生物膜中的細(xì)菌生長(zhǎng)。圖5顯示在不使用粘蛋白產(chǎn)生6小時(shí)、然后用g片段(0或6％)但不用粘蛋白處理、用阿米卡星(4096μg/ml～0μg/ml)或妥布霉素(1024μg/ml～0μg/ml)處理過(guò)夜后0小時(shí)、6小時(shí)和24小時(shí)時(shí)的假單胞菌pao1生物膜中的細(xì)菌生長(zhǎng)。圖6顯示在使用粘蛋白(2.5g/l)產(chǎn)生6小時(shí)、然后用粘蛋白(2.5g/l)和“g-嵌段#0802”(0或6％)處理過(guò)夜、用阿米卡星(4096μgml-1～0μgml-1)或妥布霉素(1024μgml-1～0μgml-1)處理過(guò)夜后0小時(shí)、6小時(shí)和24小時(shí)時(shí)的假單胞菌pao1生物膜中的細(xì)菌生長(zhǎng)。圖7顯示在使用粘蛋白(2.5g/l)產(chǎn)生6小時(shí)、然后用粘蛋白(2.5g/l)和g片段(0或6％)處理過(guò)夜、用土霉素(4096μgml-1～0μgml-1)處理過(guò)夜后0小時(shí)、6小時(shí)和24小時(shí)時(shí)的金黃色葡萄球菌菌株atcc6538生物膜中的細(xì)菌生長(zhǎng)。圖8顯示在使用粘蛋白(2.5g/l)產(chǎn)生6小時(shí)、然后用粘蛋白(2.5g/l)和g片段(0或6％)處理額外過(guò)夜、用妥布霉素(1024μg/ml～0μg/ml)處理過(guò)夜后0小時(shí)、6小時(shí)和24小時(shí)時(shí)的mrsa傷口分離株‘1103’生物膜中的細(xì)菌生長(zhǎng)。圖9顯示在用粘蛋白(2.5g/l)和0或2％的g片段處理過(guò)夜的生物膜中g(shù)片段和粘蛋白對(duì)白色念珠菌atcc90028和都柏林念珠菌cd36t的附著的影響。圖10顯示用粘蛋白(2.5g/l)處理6小時(shí)然后用粘蛋白(2.5g/l)和0或2％的g片段處理24小時(shí)的假單胞菌生物膜的電子顯微照片。具體實(shí)施方式實(shí)施例實(shí)施例1：材料和標(biāo)準(zhǔn)方法細(xì)菌菌株將兩種培養(yǎng)收集菌株銅綠假單胞菌pao1(atcc15682，傷口分離株)和金黃色葡萄球菌(atcc6538)與來(lái)自慢性下肢靜脈性潰瘍的臨床分離株(金黃色葡萄球菌(mrsa)‘1103’)共同用于mbec測(cè)試。將兩種念珠菌型菌株(白色念珠菌atcc90028和都柏林念珠菌cd36t)用于附著測(cè)試?；瘜W(xué)藥品和細(xì)菌培養(yǎng)基細(xì)菌菌落在補(bǔ)充有5％綿羊血的2號(hào)血液瓊脂基質(zhì)(ba；lab15，labm，bury，英國(guó))上生長(zhǎng)，并用于接種胰蛋白胨大豆肉湯(tsb，cm0129，oxoid，basingstoke，英國(guó))以生長(zhǎng)過(guò)夜。在經(jīng)陽(yáng)離子調(diào)節(jié)的米勒-海頓(mueller-hinton)肉湯(camhb；lab114，labm)中產(chǎn)生了生物膜。所用的所有抗生素均為醫(yī)藥級(jí)(sigma-aldrich，gillingham，英國(guó))，并且包括阿米卡星、土霉素和妥布霉素。豬胃粘蛋白糖蛋白(由jeffpearson，newcastleuniversity純化)和藻酸低聚物cf-5/20(“g-片段”；2600da，％g90～95)和g-嵌段(g-block)#0802(6400da，％g91)由挪威sandvika的algipharmaas提供。最小生物膜根除濃度測(cè)試(mbec)所用的mbec方法改編自moskowitzsm等，(2004)jclinmicrobiol42：1915-1922。從-80℃貯存器中取出后，使細(xì)菌分離株在ba上生長(zhǎng)，然后在tsb中生長(zhǎng)過(guò)夜。將細(xì)菌培養(yǎng)物在具有或不具有粘蛋白(2.5g/l)的camhb中稀釋至0.5麥克法蘭(mcfarland)后，將100μl轉(zhuǎn)移至平底96孔微量滴定板的孔中。在實(shí)施例3中，將細(xì)菌培養(yǎng)物稀釋至在具有粘蛋白(2.5g/l)和藻酸的camhb中的0.5麥克法蘭后，將100μl轉(zhuǎn)移至平底96孔微量滴定板的孔中。然后將平板包在石蠟?zāi)?parafilm)中以防止脫水，并在37℃溫育以使得可以形成生物膜。溫育時(shí)間和條件如下所述而有所不同。生物膜形成后，除去浮游細(xì)胞和上清液，然后用無(wú)菌磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)洗滌各孔。洗滌后，將細(xì)胞在100μlcamhb中用藻酸和/或抗生素的組合并使用或不使用粘蛋白(2.5g/l)進(jìn)行處理。然后將平板包在石蠟?zāi)ぶ?，并?7℃溫和翻轉(zhuǎn)下溫育。溫育時(shí)間和條件如下所述而有所不同。所用的抗生素和濃度范圍如下所示。將孔用pbs洗滌，然后一式兩份地添加100μl每種濃度的抗生素在camhb中的連續(xù)稀釋液。將平板再次包在石蠟?zāi)ぶ?，并?7℃溫和翻轉(zhuǎn)下溫育過(guò)夜。在所有mbec測(cè)試中，如下評(píng)估最終的細(xì)胞數(shù)量。將孔用pbs洗滌，使生物膜通過(guò)劇烈的移液器混合(pipetting)而重懸于100μlcamhb中。在微孔板閱讀儀(fluostaroptima，bmglabtech)上立即(0小時(shí))和在37℃溫育后在6h和24h時(shí)測(cè)定620nm處的光密度(od620)。mbec值是測(cè)試樣品中抑制細(xì)菌的所有生長(zhǎng)的抗生素的濃度。細(xì)菌生長(zhǎng)根據(jù)樣品吸光度的增加而測(cè)定。因此，mbec值的降低表明樣品對(duì)抗生素的敏感性的增加(即需要更少的抗生素來(lái)避免細(xì)菌生長(zhǎng))。所用的抗生素和濃度范圍抗生素濃度范圍(μgml-1)阿米卡星4～4096阿米卡星+土霉素4～4096土霉素4～4096妥布霉素4～4096不使用粘蛋白的最小生物膜根除濃度(mbec)測(cè)試將銅綠假單胞菌pa01(atcc15682)用于確定不添加粘蛋白的mbec值。遵循上述執(zhí)行mbec方案，但將粘蛋白添加至生長(zhǎng)培養(yǎng)基。對(duì)阿米卡星和妥布霉素兩種抗生素進(jìn)行測(cè)試。酵母附著測(cè)試所用的附著測(cè)試改良自djordjevic等，(2002)applenvironmicrobiol68：2950-2958。白色念珠菌atcc90028和都柏林念珠菌cd36t是用于附著測(cè)試的念珠菌屬毒株。念珠菌屬在沙氏右旋葡萄糖瓊脂(sabouraudsdextroseagar)(lab33，labm)中生長(zhǎng)，并且在沙氏(sabourauds)液體培養(yǎng)基(lab9，labm)中生長(zhǎng)過(guò)夜肉湯培養(yǎng)物。添加5μl過(guò)夜培養(yǎng)物后，將95μl具有添加的粘蛋白(2.5g/l)和g-片段(濃度為0、2％、6％或10％)的camhb添加至各孔。將平板包在石蠟?zāi)ぶ?，并且?7℃溫育過(guò)夜以使生物膜可以形成。將浮游細(xì)胞和上清液從孔中除去，其后用無(wú)菌dh2o洗滌(3×)所得的生物膜。然后將平板在56℃干燥45分鐘。然后用150μl的1％(體積比)結(jié)晶紫(水溶液)對(duì)各孔染色45分鐘。將平板再次用dh2o洗滌(3×)，然后添加200μl95％乙醇。5分鐘后，從各孔轉(zhuǎn)移100μl至新的微量滴定板。然后在540nm在平板閱讀儀上測(cè)定od。成像用生物膜的生長(zhǎng)從-80℃貯存器取出后，使細(xì)菌分離株在ba上生長(zhǎng)，然后在tsb中生長(zhǎng)過(guò)夜。將細(xì)菌培養(yǎng)物稀釋至具有粘蛋白(2.5g/l)的camhb中的0.5麥克法蘭后，將100μl轉(zhuǎn)移至平底96孔微量滴定板的孔中。然后將平板包在石蠟?zāi)ぶ幸苑乐姑撍?，并?7℃溫育6小時(shí)以使生物膜形成。生物膜形成后，除去浮游細(xì)胞和上清液，然后用無(wú)菌磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)洗滌各孔。洗滌后，將細(xì)胞用100μlcamhb中的g片段和粘蛋白(2.5g/l)處理。然后將平板包在石蠟?zāi)ぶ?，并?7℃溫和翻轉(zhuǎn)下溫育24小時(shí)。假單胞菌生物膜的掃描電子顯微分析(sem)將戊二醛(2％)添加至g片段處理的生物膜，并且在室溫固定24小時(shí)。使樣品在梯度濃度系列乙醇溶液中脫水，在臨界點(diǎn)干燥器(balzerscpd030，德國(guó))中干燥，在鋁柱上固定，在濺射涂布機(jī)(emscope，ae1231型，英國(guó))中用金涂布，然后在掃描電子顯微鏡(fei-philipsxl-20，荷蘭)上觀察。使用630/650-xse的未干擾生物膜的共焦顯微分析將g片段處理的生物膜用無(wú)菌蒸餾水洗滌，并用630/650-xse染色劑(630/650-xse，invitrogenltd)染色，該染色劑選擇性地對(duì)假單胞菌生物膜中的基質(zhì)成分(eps)進(jìn)行染色。將630/650-xse添加(100μl(10μg/ml))至各生物膜樣品。將制劑在黑暗中溫育1小時(shí)，然后通過(guò)clsm分析。實(shí)施例2：用g片段預(yù)處理的過(guò)夜銅綠假單胞菌生物膜的mbec值的測(cè)定進(jìn)行如上所述的mbec測(cè)試。不使用粘蛋白使生物膜在平板中產(chǎn)生過(guò)夜。用pbs洗滌后，將生物膜與0％、1％、2％或6％的g片段和粘蛋白一起溫育過(guò)夜。用pbs洗滌后，將細(xì)胞與抗生素(阿米卡星或土霉素)而不與粘蛋白一同溫育過(guò)夜。結(jié)果如圖1和2中所示，以及列于下表2和3中。可見(jiàn)，對(duì)于阿米卡星或土霉素而言，用g片段過(guò)夜預(yù)處理的生物膜引起在6小時(shí)和24小時(shí)的mbec值的減小。對(duì)于阿米卡星和土霉素而言的6小時(shí)的mbec值被1％g片段減半，被2％和6％g片段減為四分之一。對(duì)于土霉素而言的24小時(shí)的mbec值被所有濃度的g片段減半。對(duì)于阿米卡星而言的24小時(shí)的mbec值減小，但無(wú)法將該減小定量。這表明使用g片段的過(guò)夜預(yù)處理增加生物膜中的銅綠假單胞菌對(duì)這些抗生素的敏感性。表2：在抗生素中暴露過(guò)夜后6小時(shí)的mbec值的總結(jié)。假單胞菌生物膜過(guò)夜產(chǎn)生。將粘蛋白(2.5g/l)和0、1％、2％或6％的g片段添加至已建立的生物膜。值表達(dá)為以μg/ml計(jì)的抗生素。表3：在抗生素中暴露過(guò)夜后24小時(shí)的mbec值的總結(jié)。假單胞菌生物膜過(guò)夜產(chǎn)生。將粘蛋白(2.5g/l)和0、1％、2％或6％的g片段添加至已建立的生物膜。值表達(dá)為以μg/ml計(jì)的抗生素。圖例mbec值從0％g減小實(shí)施例3：g片段存在時(shí)產(chǎn)生的銅綠假單胞菌生物膜的mbec值的測(cè)定進(jìn)行如上所述的mbec測(cè)試。使生物膜在粘蛋白和0、1％、2％或6％的g片段的存在下在平板中產(chǎn)生過(guò)夜。洗滌后，將生物膜暴露于土霉素(無(wú)粘蛋白)中過(guò)夜。結(jié)果如圖3所示，且列于下表4和5中?？梢?jiàn)，在受測(cè)g片段的所有濃度，在g片段存在下產(chǎn)生的生物膜使24小時(shí)mbec值減半。當(dāng)使用2％和6％g片段時(shí)，6小時(shí)mbec值減半。1％g片段不能引起mbec值的減小。這些數(shù)據(jù)顯示，在g片段存在下產(chǎn)生的生物膜中的銅綠假單胞菌比在不存在g片段時(shí)產(chǎn)生的生物膜中的銅綠假單胞菌對(duì)土霉素更易感。表4：在抗生素中暴露過(guò)夜后6小時(shí)的mbec值的總結(jié)。假單胞菌生物膜使用粘蛋白(2.5g/l)和0、1％、2％或6％的g片段產(chǎn)生。值表達(dá)為以μg/ml計(jì)的抗生素。表5：在抗生素中暴露過(guò)夜后24小時(shí)的mbec值的總結(jié)。假單胞菌生物膜使用粘蛋白(2.5g/l)和0、1％、2％或6％的g片段產(chǎn)生。值表達(dá)為以μg/ml計(jì)的抗生素。圖例實(shí)施例4：產(chǎn)生6小時(shí)并用g片段預(yù)處理的銅綠假單胞菌生物膜的mbec值的測(cè)定接下來(lái)進(jìn)行如上所述的mbec測(cè)試，其中粘蛋白始終存在。生物膜在6小時(shí)的溫育期間在粘蛋白的存在下產(chǎn)生，將其洗滌并與g片段和粘蛋白一起溫育過(guò)夜。用pbs洗滌后，將培養(yǎng)物暴露于抗生素(阿米卡星、妥布霉素、土霉素或阿米卡星和土霉素的組合)而不使用粘蛋白。結(jié)果如圖4所示，且列于下表6和7中?？梢?jiàn)，使用6％g片段的6小時(shí)生物膜的預(yù)處理對(duì)于所有受測(cè)抗生素而言均導(dǎo)致6小時(shí)mbec值減少至至少四分之一，即在這些生物膜中的銅綠假單胞菌對(duì)于所述抗生素的敏感性至少提高四倍。實(shí)際上，6％g片段對(duì)于土霉素而言導(dǎo)致6小時(shí)mbec值減小至對(duì)照值的1/8。對(duì)于阿米卡星和妥布霉素而言24小時(shí)mbec值減半。對(duì)于土霉素和阿米卡星/土霉素混合物而言24小時(shí)mbec值沒(méi)有顯示出mbec值的變化。表6：暴露于抗生素過(guò)夜后6小時(shí)的mbec值的總結(jié)。假單胞菌生物膜在添加有粘蛋白的培養(yǎng)基中產(chǎn)生6小時(shí)，暴露于0或6％g片段過(guò)夜，然后暴露于抗生素。值表達(dá)為以μgml-1計(jì)的抗生素。表7：暴露于抗生素過(guò)夜后24小時(shí)時(shí)mbec值的總結(jié)。假單胞菌生物膜在添加有粘蛋白的培養(yǎng)基中產(chǎn)生6小時(shí)，暴露于0或6％g片段過(guò)夜，然后暴露于抗生素。值表達(dá)為以μg/ml計(jì)的抗生素。圖例實(shí)施例5：不使用粘蛋白產(chǎn)生6小時(shí)并使用g片段而不用粘蛋白預(yù)處理的銅綠假單胞菌生物膜的mbec值的測(cè)定使用妥布霉素和阿米卡星但不添加粘蛋白來(lái)重復(fù)實(shí)施例4的方案。結(jié)果如圖5所示。可見(jiàn)，在不存在粘蛋白時(shí)，除了對(duì)于阿米卡星而言的24小時(shí)mbec值以外，g片段仍然能夠使全部的mbec值減半。這表明粘蛋白在以上實(shí)施例中所見(jiàn)效果中不起顯著作用。實(shí)施例6：產(chǎn)生6小時(shí)并使用不同的藻酸低聚物預(yù)處理的銅綠假單胞菌生物膜的mbec值的測(cè)定使用替代性的藻酸低聚物，g嵌段(#0802)(6400mw，與2600mw的cf-5/20g片段對(duì)比)以及使用妥布霉素和阿米卡星重復(fù)實(shí)施例4中描述的mbec測(cè)試。通過(guò)使用g嵌段(#0802)預(yù)處理生物膜，對(duì)于阿米卡星在24小時(shí)的mbec值減少至四分之一。相同的處理導(dǎo)致對(duì)于妥布霉素的24小時(shí)mbec值減半。這些數(shù)據(jù)顯示，另一藻酸低聚物能夠引起生物膜中的銅綠假單胞菌pa01對(duì)妥布霉素和阿米卡星的敏感性的增加。實(shí)施例7：使用g片段預(yù)處理的包含其它細(xì)菌的6小時(shí)生物膜的mbec值的測(cè)定使用實(shí)施例4中所述mbec測(cè)試和土霉素來(lái)研究g片段對(duì)金黃色葡萄球菌生物膜的影響。在圖7中可見(jiàn)，對(duì)于土霉素而言，使用6％g片段對(duì)包含金黃色葡萄球菌atcc6538的生物膜的預(yù)處理使在6小時(shí)和24小時(shí)的mbec值減半。在圖8中可見(jiàn)，對(duì)于妥布霉素而言，使用6％g片段對(duì)包含mrsa傷口分離株‘1103’的生物膜的預(yù)處理使在24小時(shí)的mbec值減半。這些數(shù)據(jù)顯示，通過(guò)使用g片段預(yù)處理這些生物膜，能夠使得在生物膜中常見(jiàn)的其它細(xì)菌對(duì)土霉素和妥布霉素更易感。實(shí)施例8：g片段對(duì)生物膜中的酵母附著的影響利用上述附著測(cè)試來(lái)研究g片段對(duì)生物膜中的白色念珠菌和都柏林念珠菌的附著的影響。與僅粘蛋白對(duì)照相比，當(dāng)包含這些酵母的生物膜在2％g片段和粘蛋白的存在下形成時(shí)，觀察到兩種念珠菌屬物種的附著的降低(圖9)。這些數(shù)據(jù)顯示，g片段能夠影響發(fā)展中的生物膜中的酵母細(xì)胞的附著。實(shí)施例9：假單胞菌生物膜結(jié)構(gòu)的顯微分析和g片段的影響接下來(lái)進(jìn)行使用掃描電子顯微鏡(sem)對(duì)假單胞菌生物膜的整體結(jié)構(gòu)的分析。圖10顯示2％g片段對(duì)生物膜結(jié)構(gòu)的影響。包被細(xì)胞表面的細(xì)胞外多糖(eps)似乎被2％g片段破壞。實(shí)施例10：假單胞菌生物膜結(jié)構(gòu)的顯微分析和g片段的影響使用用熒光染料630/650-xse標(biāo)記的未干擾生物膜的共焦顯微分析來(lái)研究g片段對(duì)假單胞菌生物膜基質(zhì)的結(jié)構(gòu)的影響。該染料選擇性地將假單胞菌生物膜中的基質(zhì)成分(eps)染色。當(dāng)與“僅粘蛋白”相比時(shí)，隨著g片段濃度的增加而明顯出現(xiàn)生物膜基質(zhì)的細(xì)微碎裂。實(shí)施例11：包含藻酸低聚物的局部組合物使用以下組分制備包含藻酸低聚物的局部組合物(增濕護(hù)膚身體洗劑)的實(shí)例。油相：水相：實(shí)施例12：包含藻酸低聚物的清創(chuàng)組合物使用以下組分制備包含藻酸低聚物的液體清創(chuàng)組合物的實(shí)例。當(dāng)前第1頁(yè)12