本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，更確切的說(shuō)，本發(fā)明涉及一種磷苯妥英鈉和磺丁基-β-環(huán)糊精的組合物及其制備方法等。技術(shù)背景癲癇為一種臨床常見(jiàn)神經(jīng)疾病，發(fā)作時(shí)病人往往喪失行為能力，最適合的給藥途徑為注射給藥。苯妥英鈉為目前臨床常用的治療癲癇病藥物，但苯妥英鈉在水中溶解性差，在水中易降解，不適制成注射液。磷苯妥英鈉是苯妥英鈉的磷酸酯前藥，易溶于水，為新一代抗癲癇藥物，由華納-蘭伯特(現(xiàn)輝瑞)公司開(kāi)發(fā)，1996年在美國(guó)上市，1999年在英國(guó)上市，商品名為CEREBYX，劑型為注射液，有100mgPE/2ml和500mgPE/10ml兩個(gè)規(guī)格。藥物通過(guò)注射給藥進(jìn)入人體后迅速水解代謝為苯妥英鈉起效，注射劑型大大改善了急性發(fā)作的醫(yī)療護(hù)理方法。磷苯妥英鈉分子中含磷酸酯及酰胺基團(tuán)，易發(fā)生酸催化水解反應(yīng)，pH值越低，水解速率越大，因此磷苯妥英鈉同樣存在水中穩(wěn)定性問(wèn)題。市售的注射液產(chǎn)品CEREBYX通過(guò)低溫和溶液高pH值來(lái)降低水解反應(yīng)速率，保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性。CEREBYX要求在2～8℃儲(chǔ)存，常溫放置不能超過(guò)48小時(shí)。這些特殊的要求，造成了藥品儲(chǔ)存、運(yùn)輸和臨床使用的不便。CEREBYX的pH值控制在8.6～9.0，高pH值及對(duì)血管的刺激性很大，同時(shí)藥物快速注入因局部濃度過(guò)高存在低血壓風(fēng)險(xiǎn)，使用時(shí)必須稀釋2-40倍并緩慢注入(低于150mgPE/min)，500mg給藥按最低稀釋倍數(shù)需要注射20ml液體，注入時(shí)間3-4分鐘；而100mg給藥稀釋到刺激性最小的最低濃度，需要注射80ml液體，臨床使用的順應(yīng)性和耐受性較差。中國(guó)專(zhuān)利CN1608626A公開(kāi)了一種磷苯妥英鈉粉針劑及其制備方法。這種方法對(duì)磷苯妥英鈉的儲(chǔ)存過(guò)程的穩(wěn)定性有了一定的改善，但是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，粉針劑的制備工藝復(fù)雜、質(zhì)量控制難度和成本比注射劑高，而且在臨床使用中要經(jīng)過(guò)復(fù)溶的過(guò)程，易造成二次污染；此外制備的粉針劑復(fù)溶后pH為8.5～9.5，不能在常溫下放置48小時(shí)及臨床使用的順應(yīng)性和耐受性較差的缺點(diǎn)和CEREBYX相同。CN1555805A也有相同問(wèn)題。此后十余年都沒(méi)有磷苯妥英鈉劑型改進(jìn)的方式和效果預(yù)期?，F(xiàn)有技術(shù)中的藥用輔料種類(lèi)繁多，不同種類(lèi)間的組合和配比更是天文數(shù)字，即使是環(huán)糊精，也分為α-、β-、γ-環(huán)糊精等三大類(lèi)，其中β-環(huán)糊精還包括羥丙基-β-環(huán)糊精(HPCD)和磺丁基-β-環(huán)糊精(SAE-CD)等不同類(lèi)型。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的研究和實(shí)踐，從大量無(wú)法預(yù)期效果的醫(yī)用輔料中令人意外地發(fā)現(xiàn)了，利用SAE-CD作為磷苯妥英鈉注射液/水溶液輔料，可使得磷苯妥英鈉的穩(wěn)定性大大增強(qiáng)，該水劑藥物本身可以在常溫下長(zhǎng)期儲(chǔ)存，并且注射液的pH可以不高于8.0，降低了血管刺激性的風(fēng)險(xiǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種新的用于制備磷苯妥英鈉藥物的中間產(chǎn)物，其能在接近生理pH值的水溶液中保持常溫下的長(zhǎng)期穩(wěn)定，從而特別適合制備包括注射液在內(nèi)的磷苯妥英鈉藥物制劑。具體而言，在第一方面，本發(fā)明提供了用于制備磷苯妥英鈉藥物的水溶液，其溶質(zhì)包含磷苯妥英鈉和磺丁基β-環(huán)糊精以及pH調(diào)節(jié)劑。其中，溶劑是水，優(yōu)選是無(wú)菌水。優(yōu)選在本發(fā)明第一方面的水溶液中，其溶質(zhì)由磷苯妥英鈉和磺丁基β-環(huán)糊精以及pH調(diào)節(jié)劑組成。優(yōu)選在本發(fā)明第一方面的水溶液中，磷苯妥英鈉的含量為10～500mg/ml，優(yōu)選為25～150mg/ml，更優(yōu)選為50～100mg/ml，最優(yōu)選為75mg/ml?；嵌』?環(huán)糊精的含量可以多于或略少于磷苯妥英鈉的。優(yōu)選在本發(fā)明第一方面的水溶液中，磺丁基β-環(huán)糊精的含量為10～1000mg/ml，優(yōu)選為20～200mg/ml，更優(yōu)選為50～150mg/ml，最優(yōu)選為100mg/ml。優(yōu)選本發(fā)明第一方面的水溶液的pH為6.0～10.0，優(yōu)選為7.0～8.5，更優(yōu)選為7.5～8.0，如，7.6、7.7、7.8或7.9。pH調(diào)節(jié)劑可以是一種，也可以是多種，優(yōu)選是多種。優(yōu)選在本發(fā)明第一方面的水溶液中，pH調(diào)節(jié)劑包括有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸、有機(jī)堿、和/或無(wú)機(jī)堿，只要它(們)是藥學(xué)上可接受的。有機(jī)酸包括乳酸、枸櫞酸、酒石酸等；無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、磷酸、硫酸等；無(wú)機(jī)堿可以是氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀；有機(jī)堿如TRIS。由于制備本發(fā)明第一方面的水溶液的時(shí)候，需要先將水的pH調(diào)節(jié)成堿性，因此更優(yōu)選pH調(diào)節(jié)劑包括至少一種有機(jī)堿和/或無(wú)機(jī)堿，更優(yōu)選包括至少一種弱堿，如TRIS。在本文中，弱堿具有本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的意義，即溶于水后不完全電離(質(zhì)子化反應(yīng)不完全)的堿。在第二方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明第一方面的水溶液的制備方法，其依次包括：(1)用pH調(diào)節(jié)劑中的至少一種(如，弱堿)將水調(diào)節(jié)成堿性；(2)加入磷苯妥英鈉，溶解完全；(3)在攪拌條件下加入磺丁基β-環(huán)糊精，溶解完全；和，(4)任選加入其余的pH調(diào)節(jié)劑來(lái)調(diào)節(jié)pH。其中，步驟(1)對(duì)水溶液質(zhì)量有影響，是必要而無(wú)法省略的。在第三方面，本發(fā)明提供了用于制備磷苯妥英鈉藥物的固體組合物，其是本發(fā)明第一方面的水溶液的脫水產(chǎn)物。即，本發(fā)明第三方面的固體組合物至少包含磷苯妥英鈉和磺丁基β-環(huán)糊精。其中，各成分配比可通過(guò)本發(fā)明第一方面的水溶液中各自成分的含量換算而來(lái)，如磷苯妥英鈉和磺丁基β-環(huán)糊精的重量比為10～500：10～1000，優(yōu)選為25～150：20～200，更優(yōu)選為50～100：50～150，最優(yōu)選為75：100。優(yōu)選本發(fā)明第三方面的固體組合物是由本發(fā)明第一方面的水溶液噴霧干燥而制備的，或是由本發(fā)明第一方面的水溶液冷凍干燥而得到的。所以，在第四方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明第三方面的固體組合物的制備方法，其依次包括：(1)實(shí)施本發(fā)明第二方面的制備方法；和，(2)脫水。優(yōu)選其中，脫水可以是噴霧干燥，也可以是冷凍干燥。在第五方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明第一方面的水溶液在制備磷苯妥英鈉藥物制劑中的用途。目前已知，磷苯妥英鈉藥物制劑用于治療癲癇病。優(yōu)選在本發(fā)明第五方面的用途中，磷苯妥英鈉藥物制劑包含本發(fā)明第一方面的水溶液或本發(fā)明第三方面的固體組合物。磷苯妥英鈉藥物制劑至少包含磷苯妥英鈉和磺丁基β-環(huán)糊精。其中，各成分配比可通過(guò)本發(fā)明第一方面的水溶液中各自成分的含量換算而來(lái)，如磷苯妥英鈉和磺丁基β-環(huán)糊精的重量比為10～500：10～1000，優(yōu)選為25～150：20～200，更優(yōu)選為50～100：50～150，最優(yōu)選為75：100。優(yōu)選在本發(fā)明第五方面的用途中，藥物制劑是注射劑(如，小容量注射液、大輸液劑、注射用凍干制劑等)、片劑、膠囊劑。優(yōu)選其中，除了磷苯妥英鈉和磺丁基β-環(huán)糊精之外，大輸液劑還可以包括NaCl或葡萄糖；片劑還可以包括微晶纖維素、乳糖和硬脂酸鎂；膠囊劑還可以包括乳糖和二氧化硅；凍干粉針劑還可以包括甘露醇。本發(fā)明的有益效果在于，提供了新的磷苯妥英鈉的制藥中間產(chǎn)物，其甚至在低pH下也具有良好的短期常溫儲(chǔ)存穩(wěn)定性，可以方便藥廠繼續(xù)配制成包括注射劑在內(nèi)的各種劑型；其配制成的注射劑在接近于生理pH的情況下，具有良好的長(zhǎng)期常溫儲(chǔ)存穩(wěn)定性，從而對(duì)血管刺激性更小，使用的順應(yīng)性和耐受性更好；另外，本發(fā)明的藥物制劑具有一定的緩釋作用，可以減少由于快速短時(shí)間局部高濃度磷苯妥英鈉造成的刺激作用和低血壓風(fēng)險(xiǎn)，改善用藥安全性。為了便于理解，以下將通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地描述。需要特別指出的是，這些描述僅僅是示例性的描述，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。依據(jù)本說(shuō)明書(shū)的論述，本發(fā)明的許多變化、改變對(duì)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)都是顯而易見(jiàn)的。另外，本發(fā)明引用了公開(kāi)文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)是為了更清楚地描述本發(fā)明，它們的全文內(nèi)容均納入本文進(jìn)行參考，就好像它們的全文已經(jīng)在本文中重復(fù)敘述過(guò)一樣。具體實(shí)施方式以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步示例性地說(shuō)明本發(fā)明。如未特別指明，實(shí)施例中所用的技術(shù)手段為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的，其中原料和試劑均為公開(kāi)市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)的。實(shí)施例1磷苯妥英鈉水溶液(小容量注射劑)的常溫穩(wěn)定性保持溶液溫度在4℃，用無(wú)菌水制備含75mg/ml磷苯妥英鈉水溶液，其中每ml加入2.42mgTRIS(三羥甲基氨基甲烷)，再用5N鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)，分別得到pH6.0-10.0樣品，加0.5％活性炭吸附，過(guò)濾除菌后分裝入安瓿瓶中熔封，將樣品放置在25℃條件下，于0h、48h、6個(gè)月，測(cè)定有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見(jiàn)表1。表1表1的結(jié)果顯示，磷苯妥英鈉水溶液在常溫下不穩(wěn)定，尤其是在低pH下。實(shí)施例2含磺丁基β-環(huán)糊精的磷苯妥英鈉水溶液(小容量注射劑)的常溫穩(wěn)定性保持溶液溫度在4℃，無(wú)菌水制備含75mg/ml磷苯妥英鈉水溶液，其中每ml加入2.42mgTRIS，持續(xù)攪拌同時(shí)，再加入100mg/ml磺丁基β-環(huán)糊精溶解完全，攪拌2小時(shí)，再用5N鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)，分別得到pH6.0-10.0樣品，加0.5％活性炭吸附，過(guò)濾除菌后分裝入安瓿瓶中熔封，將樣品放置在25℃條件下，于0h、48h、6個(gè)月，測(cè)定有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見(jiàn)表2。表2表2的結(jié)果顯示，添加了磺丁基β-環(huán)糊精的磷苯妥英鈉水溶液在常溫下短期保持了很好的穩(wěn)定性，尤其是在低pH下和生理pH下，穩(wěn)定性提高了一個(gè)數(shù)量級(jí)，表明含磺丁基β-環(huán)糊精的磷苯妥英鈉水溶液非常適合作為磷苯妥英鈉制劑的中間產(chǎn)物；對(duì)于長(zhǎng)期穩(wěn)定性，各pH下的長(zhǎng)期穩(wěn)定性均大幅度提升，其中pH7.5左右的水溶液也達(dá)到了可以長(zhǎng)期室溫保存的水平，使得可配制成的注射液的pH更接近生理pH從而減少刺激。本發(fā)明人還測(cè)試了其他大量藥用輔料，使用α-、γ-環(huán)糊精，即使是羥丙基-β-環(huán)糊精，其效果均遠(yuǎn)不如磺丁基β-環(huán)糊精。實(shí)施例3各制劑的制備1，大輸液劑保持溶液溫度在4℃，制備含75mg/ml磷苯妥英鈉水溶液，其中每ml加入2.42mgTRIS，持續(xù)攪拌同時(shí)，加入100mg/ml量的磺丁基β-環(huán)糊精，攪拌2小時(shí)，加入0.9％NaCl水溶液或5％葡萄糖水溶液稀釋至磷苯妥英鈉濃度為0.3～1.5mg/ml，用5N鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至8.0，加0.5％活性炭吸附熱源，過(guò)濾除菌后裝入輸液袋中密封，即制成大輸液劑。2，注射用凍干制劑保持溶液溫度在4℃，制備含75mg/ml磷苯妥英鈉水溶液，其中每ml加入2.42mgTRIS，持續(xù)攪拌同時(shí)，加入100mg/ml量的磺丁基β-環(huán)糊精，攪拌2小時(shí)，加入20mg/ml甘露醇，用5N鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至8.0，加0.5％活性炭吸附熱源，過(guò)濾除菌后裝入西林瓶中，每瓶2ml～10ml，冷凍干燥，加蓋密封，制得凍干粉針劑。3，片劑(150mg/片)按實(shí)施例2的方法配制含磺丁基β-環(huán)糊精的磷苯妥英鈉水溶液(pH8.0)，經(jīng)噴霧干燥得到固體粉末，按表3的處方加入微晶纖維素、乳糖及硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片，制得磷苯妥英鈉含量為150mg/片的片劑。表34，片劑(750mg/片)按實(shí)施例2的方法配制含磺丁基β-環(huán)糊精的磷苯妥英鈉水溶液(pH8.0)，經(jīng)噴霧干燥得到固體粉末，按表4的處方加入微晶纖維素、乳糖及硬脂酸鎂，混合均勻后，壓片，制得磷苯妥英鈉含量為750mg/片的片劑。表4固體粉末890mg/片微晶纖維素85mg/片乳糖20mg/片硬脂酸鎂5mg/片5，膠囊劑(150mg/粒)按實(shí)施例2的方法配制含磺丁基β-環(huán)糊精的磷苯妥英鈉水溶液(pH8.0)，經(jīng)噴霧干燥得到固體粉末，按表5的處方加入乳糖及二氧化硅，混合均勻后，裝入膠囊中，制得磷苯妥英鈉含量為150mg/粒的膠囊。表5固體粉末178mg/粒乳糖120.5mg/粒二氧化硅1.5mg/粒6，膠囊劑(750mg/粒)按實(shí)施例2的方法配制含磺丁基β-環(huán)糊精的磷苯妥英鈉水溶液(pH8.0)，經(jīng)噴霧干燥得到固體粉末，按表6的處方加入乳糖及二氧化硅，混合均勻后，裝入膠囊中，制得磷苯妥英鈉含量為750mg/粒膠囊表6固體粉末890mg/粒乳糖105mg/粒二氧化硅5mg/粒當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3