本發(fā)明屬于經(jīng)皮給藥設(shè)備技術(shù)領(lǐng)域，具體來說，涉及一種藥物可控釋放的聚合物微針、制備方法及微針貼片。

背景技術(shù)：

藥物控制釋放就是將天然的或合成的聚合物作為藥物的載體或介質(zhì)，制成一定的劑型，控制藥物在生命體內(nèi)的釋放度，使藥物按設(shè)計(jì)的劑量、在要求的時(shí)間范圍內(nèi)以一定的速率在體內(nèi)緩慢釋放，以達(dá)到治療某種疾病的目的。同常規(guī)藥物釋放相比有無(wú)可比擬的優(yōu)點(diǎn)：1)能十分有效地利用藥物。由于控制釋放能較長(zhǎng)時(shí)間控制藥物濃度恒定在有效范圍內(nèi)，藥物利用率可達(dá)到70％-90％，而常規(guī)藥物釋放的利用率僅有40％-50％。2)能夠讓藥物的釋放部位盡可能接近病源，提高了藥效，避免發(fā)生全身性的副作用。3)可以降低給藥頻率，不存在由于多次服藥或頻繁注射而造成的血藥濃度高峰，減少了副作用，大大方便了用藥者。藥物控制釋放在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用解決了傳統(tǒng)的周期性給藥方式所產(chǎn)生的受藥體系內(nèi)藥物濃度忽高、忽低、易產(chǎn)生毒副作用、藥物利用率低等問題，使受藥體獲得平穩(wěn)且有療效的血藥濃度，保證藥物的治療效果，使療效-劑量最佳化。因此，隨著高分子科學(xué)與現(xiàn)代科學(xué)的高度發(fā)展，藥物控制釋放體系在醫(yī)學(xué)上的研究和應(yīng)用受到人們的重視，成為科學(xué)研究中的一大熱點(diǎn)。

目前市場(chǎng)上藥物控釋的產(chǎn)品主要有口服型、透皮吸收型及注射型控釋藥?？诜涂蒯屗幨怯冒霛B透性微孔聚合物膜或脂質(zhì)體骨架包埋法制作的藥物?？诜?，水分滲透至膜內(nèi)與片心藥物接觸形成溶液，由于滲透作用穿過膜上微孔。但由于聚合物膜強(qiáng)度低、穩(wěn)定性差很容易發(fā)生滲漏而釋放出所攜帶的藥物，“突釋”風(fēng)險(xiǎn)增加，造成肝臟首過效應(yīng)。透皮吸收型由于角質(zhì)層及表皮的阻礙而只能用于對(duì)皮膚有高滲透性且所需劑量不大的藥物，因此其應(yīng)用范圍不廣。注射型控釋藥是較常見的治療方式，主要有以原位凝膠注射劑為主的溶液型控釋注射劑，以聚合物膠束為主的膠體型控釋注射劑以及微?；鞈倚涂蒯屪⑸鋭５@些控釋注射劑制備工藝復(fù)雜，多需高溫或使用有機(jī)溶劑，影響藥物活性及安全性，穩(wěn)定性和重復(fù)性差，較難大規(guī)模生產(chǎn)。

針對(duì)控制藥物釋放，以上三種方式各有優(yōu)缺點(diǎn)。為進(jìn)一步改進(jìn)給藥方式，眾多科研工作者提出并致力于微針經(jīng)皮給藥的研究。聚合物微針經(jīng)皮給藥是一種新興的給藥方式，通過在常溫下將生物制劑或大分子藥物包埋與針尖，可保護(hù)藥物活性不受破壞。同時(shí)不同相對(duì)分子質(zhì)量或不同類別的聚合物針體具有足夠力學(xué)強(qiáng)度刺穿皮膚角質(zhì)層而不觸及富含神經(jīng)元的真皮層，從而無(wú)痛地將所包埋藥物送至皮下，并控制被組織溶解吸收的速率，達(dá)到在機(jī)體內(nèi)控制藥物釋放至機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮藥效的效果。此外，聚合物微針給藥為一次性給藥，不存在二次感染風(fēng)險(xiǎn)且屬物理促滲技術(shù)，對(duì)皮膚幾乎沒有損害，同時(shí)操作簡(jiǎn)便無(wú)需復(fù)雜的給藥訓(xùn)練。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種藥物可控釋放的聚合物微針、制備方法及微針貼片，該微針可便捷、高效、無(wú)痛地將生物制劑或大分子藥物靶向釋至皮膚特定深度并控制藥物在皮下的釋放速率。

一種藥物可控釋放的聚合物微針，其特征在于，包括針體部分和針尖部分，所述針體部分由可溶性聚合物、或可溶性聚合物和穩(wěn)定劑的混合溶液制成，所述針尖部分內(nèi)部包埋有藥物。

可選的，所述可溶性聚合物為聚乙烯醇或交聯(lián)明膠。

可選的，所述聚乙烯醇的分子量范圍為2000至31000；所述交聯(lián)明膠的交聯(lián)度范圍為27.41％至64.66％。

可選的，所述穩(wěn)定劑包括蔗糖、葡萄糖、海藻糖和鹽中的一種或多種。

可選的，所述針尖部分內(nèi)部包埋的藥物為生物制劑或大分子藥物。

可選的，所述聚合物微針呈圓錐形或類圓錐形，針體的長(zhǎng)度范圍為200-2000μm，針尖直徑范圍為5-30μm，底部直徑范圍為100-1000μm。

一種聚合物微針制成的微針貼片，所述微針貼片的形狀為方形、圓形、五角星形或動(dòng)物形狀中的任意一種；微針貼片上微針數(shù)量范圍是1-500個(gè)，相鄰微針之間的間距范圍是200-5000μm。

一種藥物可控釋放的聚合物微針的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)室溫下，用移液槍移取生物制劑或大分子藥物溶液至表面潔凈的聚二甲基硅氧烷微針模板的模腔上方，使藥液完全覆蓋模腔，真空處理15-30min，回收模腔表面多余藥液，繼續(xù)真空干燥25min至30min，使模腔內(nèi)水分蒸發(fā)并確保藥物集中于模腔底部，用膠帶粘去模板上藥物殘漬；

2)室溫下，在上述已填充藥物的模腔上方均勻涂抹聚合物材料、或聚合物材料與穩(wěn)定劑制成的混合溶液，真空處理1-2h；

3)將上述微針模板置于通風(fēng)處自然風(fēng)干10-20h，脫模，再將所得微針常溫真空干燥3-5h，干燥后的成品密封保存?zhèn)溆谩?/p>

可選的，所述步驟2)中的聚合物材料、或聚合物材料與穩(wěn)定劑制成的混合溶液的黏度范圍是80-200MPa·s。

可選的，所述聚合物材料為聚乙烯醇或交聯(lián)明膠。

可選的，所述聚乙烯醇的分子量范圍為2000至500,000；所述交聯(lián)明膠的交聯(lián)度范圍為27.41％至64.66％。

可選的，所述交聯(lián)明膠制備采用的交聯(lián)劑為京尼平或戊二醛

可選的，所述穩(wěn)定劑包括蔗糖、葡萄糖、海藻糖和鹽中的一種或多種。

可選的，所述聚合物微針呈圓錐形或類圓錐形，針體的長(zhǎng)度范圍為200-2000μm，針尖直徑范圍為5-30μm，底部直徑范圍為100-1000μm。

本發(fā)明所述的一種藥物可控釋放的聚合物微針，綜合了口服型控釋藥和注射型控釋藥的雙重優(yōu)點(diǎn)，在常溫下用一系列不用相對(duì)分子質(zhì)量的聚乙烯醇及一系列不同交聯(lián)度的明膠分別與相應(yīng)穩(wěn)定劑制成的混合溶液將生物制劑或大分子藥物包埋于針尖，可便捷、高效、無(wú)痛地將藥物靶向釋放至皮膚特定深度。由于不同相對(duì)分子質(zhì)量聚乙烯醇或者不同交聯(lián)度的明膠在皮下的溶解性能不同，從而可控制所包埋藥物在皮下的釋放速率，達(dá)到控制藥物釋放的效果。此外，本發(fā)明所述聚合物微針的制備工藝條件簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉，適合批量化生產(chǎn)，可廣泛應(yīng)用于控制生物制劑或大分子藥物在皮下的緩慢釋放，被組織消化吸收，無(wú)毒副作用，不產(chǎn)生醫(yī)療垃圾，符合綠色發(fā)展理念。

附圖說明

圖1為本發(fā)明中聚合物載藥微針制備流程圖；

圖2為本發(fā)明中聚合物載藥微針明場(chǎng)圖；

圖3為本發(fā)明中聚合物載藥微針處理過后的豬皮光學(xué)顯微鏡圖；

圖4為聚乙烯醇載藥微針不同相對(duì)分子質(zhì)量與力學(xué)性能關(guān)系圖；

圖5為無(wú)交聯(lián)明膠與交聯(lián)明膠載藥微針力學(xué)性能圖；

圖6為MW2000聚乙烯醇載藥微針在皮內(nèi)的停留時(shí)間對(duì)溶解效果的影響；

圖7為不同交聯(lián)度明膠載藥微針在體外累積釋放藥物速率圖；

圖8為不同相對(duì)分子質(zhì)量聚乙烯醇載藥微針在皮下溶解速率圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明所述的藥物可控釋放的聚合物微針做進(jìn)一步說明，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。

實(shí)施例1

1、將液態(tài)聚二甲基硅氧烷預(yù)聚物和固化劑按質(zhì)量比10:1進(jìn)行混合，充分?jǐn)嚢杈鶆虿⒊檎婵杖コ龤馀?，注入水平放置的底部光滑平整的特定固化器?nèi)靜置，待氣泡完全消失后，在60℃環(huán)境中加熱5-10h，得到厚度均勻的固態(tài)聚二甲基硅氧烷薄片；取所需大小形狀的薄片置于激光雕刻機(jī)工作倉(cāng)內(nèi)進(jìn)行刻蝕打孔。

2、取10mg磺酰羅丹明B(sulforhodamine B，紫紅色，在熒光照射下顯亮紅色)配制1mg/ml的模型藥物溶液。

3、分別將平均相對(duì)分子質(zhì)量為2000、10000、31000的聚乙烯醇粉末與蔗糖、去離子水按照質(zhì)量比8:6:15配制成高濃度混合溶液，聚合物材料與穩(wěn)定劑制成的混合溶液的黏度范圍是80-200MPa·s。

4、用移液槍移取步驟2中配制的模型藥物溶液滴加于步驟1中所制備的微針模板上，需保證藥液完全覆蓋模腔；真空處理15min后，回收多余藥物溶液，待水分蒸發(fā)藥物沉積到模腔底端，用膠帶粘去模板上的藥物殘漬；將步驟3中的混合溶液均勻涂抹于上述載有藥物的微針模腔上，真空處理2h；待其填滿模腔，自然風(fēng)干10-20h，脫模，再將所得微針貼片常溫真空干燥3-5h，封裝保存，制備流程如圖1所示，聚合物微針貼片的整體外觀如圖2所示。

上述方法制得的是10×10微針陣列貼片，微針的基質(zhì)材料為MW2000、MW10000、MW31000的聚乙烯醇，每個(gè)微針頂端都包埋有模型藥物磺酰羅丹明B，微針整體高度為800μm，微針針尖間距是500μm。

可以理解，上述步驟3中的蔗糖是作為穩(wěn)定劑存在的，因此，可以使用其他穩(wěn)定劑替代，例如葡萄糖、海藻糖、鹽等，可以是一種或幾種的混合物。

可以理解，模型藥物磺酰羅丹明B僅是為了測(cè)試微針性能的示范色劑，具體應(yīng)用中針尖內(nèi)部可包埋生物制劑或大分子藥物，包括疫苗、多肽和蛋白質(zhì)類藥物。

可以理解，上述方法制備了一種10×10微針陣列貼片方形矩陣微針貼片，所述微針貼片的形狀當(dāng)然可以是方形、圓形、五角星形、動(dòng)物形狀等；每個(gè)微針貼片上微針數(shù)量范圍是1-500，相鄰針之間的間距范圍是200-5000μm。

可以理解，本發(fā)明所述聚合物微針呈圓錐形或類圓錐形，微針針體的長(zhǎng)度范圍為200-2000μm，針尖直徑范圍為5-30μm，底部直徑范圍為100-1000μm。

可以理解，上述方法中，所用聚乙烯醇高分子溶液的質(zhì)量濃度范圍可以是10-35％；所述聚乙烯醇高分子溶液的相對(duì)分子量為2,000-500,000。

可以理解，上述方法中，真空處理的真空度為70-95千帕，真空處理時(shí)間為15-40分鐘。

實(shí)施例2

1、將液態(tài)聚二甲基硅氧烷預(yù)聚物和固化劑按質(zhì)量比10:1進(jìn)行混合，充分?jǐn)嚢杈鶆虿⒊檎婵杖コ龤馀?，注入水平放置的底部光滑平整的特定固化器?nèi)靜置，待氣泡完全消失后，在60℃環(huán)境中加熱5-10h，得到厚度均勻的固態(tài)聚二甲基硅氧烷薄片；取所需大小形狀的薄片置于激光雕刻機(jī)工作倉(cāng)內(nèi)進(jìn)行刻蝕打孔。

2、取10mg磺酰羅丹明B(sulforhodamine B，紫紅色，在熒光照射下顯亮紅色)配制1mg/ml的模型藥物溶液。

3、分別在5g質(zhì)量濃度為25％的明膠溶液中滴加0.1ml、0.2ml、0.3ml質(zhì)量濃度2％的京尼平溶液，35℃下反應(yīng)24h，分別得到交聯(lián)度為27.41％、44.24％、64.66％的交聯(lián)明膠溶液；交聯(lián)明膠溶液的黏度范圍是80-200MPa·s。

4、用移液槍移取步驟2中配制的模型藥物溶液滴加于步驟1中所制備的微針模板上，需保證藥液完全覆蓋模腔；真空處理15min后，回收多余藥物溶液，待水分蒸發(fā)藥物沉積到模腔底端，用膠帶粘去模板上的藥物殘漬；將步驟3中的交聯(lián)明膠溶液均勻涂抹于上述載有藥物的微針模腔上，真空處理2h；待其填滿模腔，自然風(fēng)干10-20h，脫模，再將所得微針貼片常溫真空干燥3-5h，封裝保存，制備流程如圖1所示，聚合物微針貼片的整體外觀如圖2所示。

上述方法制得的是10×10微針陣列貼片，微針的基質(zhì)材料為交聯(lián)度27.41％、44.24％、64.66％的交聯(lián)明膠，每個(gè)微針頂端都包埋有模型藥物磺酰羅丹明B，微針整體高度為800μm，微針針尖間距是500μm。

可以理解，模型藥物磺酰羅丹明B僅是為了測(cè)試微針性能的示范色劑，具體應(yīng)用中針尖內(nèi)部可包埋生物制劑或大分子藥物，包括疫苗、多肽和蛋白質(zhì)類藥物。

可以理解，上述方法制備了一種10×10微針陣列貼片方形矩陣微針貼片，所述微針貼片的形狀當(dāng)然可以是方形、圓形、五角星形、動(dòng)物形狀等；每個(gè)微針貼片上微針數(shù)量范圍是1-500，相鄰針之間的間距范圍是200-5000μm。

可以理解，本發(fā)明所述聚合物微針呈圓錐形或類圓錐形，微針針體的長(zhǎng)度范圍為200-2000μm，針尖直徑范圍為5-30μm，底部直徑范圍為100-1000μm。

可以理解，上述方法中，所述交聯(lián)明膠溶液中明膠的質(zhì)量百分含量范圍為20-45％；所添加的交聯(lián)劑除了為京尼平還可以是戊二醛，交聯(lián)劑的質(zhì)量體積濃度為0.5-3mg/ml；所述交聯(lián)劑溶液質(zhì)量濃度為0.1％-3％。

可以理解，上述方法中，真空處理的真空度為70-95千帕，真空處理時(shí)間為15-40分鐘。

實(shí)驗(yàn)效果測(cè)試：

1、將平整的新鮮去毛豬皮消毒，取實(shí)施例1中制備的MW2000、MW10000、MW31000這三種不同相對(duì)分子質(zhì)量的聚乙烯醇載藥微針貼片，分別將微針針尖對(duì)準(zhǔn)豬皮表層垂直刺入，手工按壓該微針貼片背面2min，然后取下作用后聚乙烯醇載藥微針貼片，可在光學(xué)顯微鏡下觀察作用后的去毛豬皮。

在光學(xué)顯微鏡下可觀察到，作用后的去毛豬皮表面有100個(gè)清晰的紅色針孔，而其他部分皮膚表面完好，說明紅色針孔為聚乙烯醇微針針尖所包埋的紅色模型藥物磺酰羅丹明B所留，表明該聚乙烯醇載藥微針可有效地刺穿豬皮，在皮下溶解并將針尖所包埋的模型藥物磺酰羅丹明B釋放至皮膚之中，如圖3所示。

2、使用實(shí)施例1中制備的MW2000、MW10000、MW31000這三種不同相對(duì)分子質(zhì)量的聚乙烯醇載藥微針貼片，分別固定在智能電動(dòng)測(cè)力儀的光滑金屬基座上進(jìn)行力學(xué)性能的測(cè)試。收集并處理測(cè)力儀所記錄的數(shù)據(jù)，結(jié)果表明這三種不同相對(duì)分子質(zhì)量的聚乙烯醇載藥微針在力學(xué)測(cè)試中都沒有在某一瞬間發(fā)生突然斷裂，力學(xué)性能曲線上升越快表示微針抗壓性能越好，相對(duì)分子質(zhì)量越高的聚乙烯醇載藥微針的力學(xué)性能更為優(yōu)越，如圖4所示。

3、使用實(shí)施例2中制備的無(wú)交聯(lián)明膠和交聯(lián)度為44.24％的交聯(lián)明膠載藥微針貼片，分別固定在智能電動(dòng)測(cè)力儀的光滑金屬基座上進(jìn)行力學(xué)性能的測(cè)試。收集并處理測(cè)力儀所記錄的數(shù)據(jù)，結(jié)果表明這兩種不同交聯(lián)度的明膠載藥微針在力學(xué)測(cè)試中都沒有在某一瞬間發(fā)生突然斷裂，力學(xué)性能曲線上升越快表示微針抗壓性能越好，交聯(lián)度越高的明膠載藥微針的力學(xué)性能更為優(yōu)越，如圖5所示。

4、使用實(shí)施例1中制備的相對(duì)分子質(zhì)量為2000的聚乙烯醇載藥微針，常溫下，取若干完全干燥微針分5組，扎入新鮮去毛豬皮表層并分別停留0s、10s、30s、90s、120s后移去微針陣列，顯微鏡下觀測(cè)微針針尖溶解底座拔出去毛豬皮后的形貌。結(jié)果表明，相對(duì)分子質(zhì)量為2000的聚乙烯醇微針在皮下吸收組織液慢慢溶解釋放針尖藥物，微針尖端熒光慢慢減弱，扎入豬皮90s后，微針針尖完全溶于皮下組織，藥物幾乎全部輸送至體內(nèi)，透皮給藥效率極高，如圖6所示。

5、使用實(shí)施例2中制備的交聯(lián)度為0％、27.41％、44.24％、64.66％這四種不同交聯(lián)度的明膠載藥微針貼片，用截留分子量為1000的透析袋分別嚴(yán)密封裝這四種不同交聯(lián)度的載藥微針貼片，并浸于37℃的PBS溶液中以360r/min轉(zhuǎn)速攪拌。于預(yù)設(shè)時(shí)間點(diǎn)取出0.3ml樣品并同時(shí)置換進(jìn)等量的PBS溶液。使用酶標(biāo)儀檢測(cè)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)所取出的樣品溶液中的含藥量，得到這四種不同交聯(lián)度載藥明膠微針在體外溶液中累積釋放藥物的速率，處理并分析所得數(shù)據(jù)，如圖7所示。得知交聯(lián)度越高的明膠微針在體外釋放藥物的速率越慢，可通過控制明膠的交聯(lián)度來控制其釋放藥物的速率。也即通過采用不同交聯(lián)度的明膠作為載藥微針的基質(zhì)材料可以滿足不同透皮給藥速率的要求，達(dá)到控制藥物在皮下釋放的效果。

6、使用實(shí)施例1中制備的MW2000、MW10000、MW31000這三種不同相對(duì)分子質(zhì)量的聚乙烯醇載藥微針貼片，常溫下，分別取若干完全干燥的三種微針各分為8組，扎入新鮮去毛豬皮表層并分別停留10s、30s、45s、60s、90s、120s以及300s后移去微針陣列，用電子顯微鏡觀測(cè)不同溶解時(shí)間后微針的剩余高度，并將剩余微針針體完全溶于超純水中，使用酶標(biāo)儀分別測(cè)量扎入豬皮不同時(shí)間后剩余藥物的濃度，處理并分析所得數(shù)據(jù)，如圖8所示。得知MW31000聚乙烯醇載藥微針在皮下的溶解率始終小于其余兩種微針，最大時(shí)相差14.63％。

實(shí)施例1中制備出的三種不同相對(duì)分子質(zhì)量聚乙烯醇載藥微針其藥物絕大部分集中于針尖部分，且每片微針的載藥量幾乎一致。從曲線上可定性分析出，當(dāng)載藥微針在皮下的藥物累積釋放率達(dá)到一致時(shí)，MW31000聚乙烯醇載藥微針?biāo)柙霑r(shí)間最長(zhǎng)MW10000聚乙烯醇載藥微針次之而MW2000聚乙烯醇載藥微針?biāo)钑r(shí)間最短，最高時(shí)MW31000聚乙烯醇載藥微針?biāo)柙霑r(shí)間可達(dá)MW2000聚乙烯醇載藥微針的3倍左右。說明相對(duì)分子質(zhì)量越高的聚乙烯醇載藥微針在皮下的溶解速率越慢，釋放其所包載藥物的速率也越慢，采用低相對(duì)分子質(zhì)量聚乙烯醇載藥微針對(duì)疫苗等需要快速釋放的藥物進(jìn)行透皮給藥而采用高相對(duì)分子質(zhì)量聚乙烯醇載藥微針對(duì)胰島素等需要長(zhǎng)效釋放的藥物進(jìn)行透皮給藥。也即通過采用不同相對(duì)分子質(zhì)量的聚乙烯醇作為載藥微針的基質(zhì)材料可以滿足不同透皮給藥速率的要求，達(dá)到控制藥物在皮下釋放的效果。

可以理解的是，以上實(shí)施方式僅僅是為了說明本發(fā)明的原理而采用的示例性實(shí)施方式，然而本發(fā)明并不局限于此。對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明的精神和實(shí)質(zhì)的情況下，可以做出各種變型和改進(jìn)，這些變型和改進(jìn)也視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。