相關(guān)申請

本申請要求2006年9月29日提交的美國臨時專利申請系列號60/848,244的優(yōu)先權(quán)。

發(fā)明背景

結(jié)石病是人的常見病，其特征在于在人體的通道內(nèi)形成結(jié)石或“石頭”。雖然已證明在人體內(nèi)的幾乎每條通道內(nèi)都存在結(jié)石，但腎結(jié)石(腎石病)和膽結(jié)石(膽石病)是最常見的。然而無論其處于何位置，結(jié)石一般都是非常硬和堅硬的物質(zhì)，其阻斷其存在的通道(如管腔)。

泌尿道或腎中的結(jié)石通常由體內(nèi)精細(xì)的平衡破壞所引起。具體地講，腎必須保存水以發(fā)揮功能，但是它們必須分泌具有低溶解度的物質(zhì)。這些相對立的需要在適應(yīng)飲食、氣候和活動中必須保持平衡。這種問題在某種程度上能夠緩解，原因是尿含有能抑制形成結(jié)石的礦物質(zhì)結(jié)晶的物質(zhì)。但是，當(dāng)尿變成含有不溶性物質(zhì)的過飽和狀態(tài)時，由于排泄率過度和/或由于水保存極端，因此晶體形成并可能生長并聚集形成結(jié)石。

雖然小的結(jié)晶很容易從腎中隨尿排泄出去，但較大的結(jié)石經(jīng)常從腎中排出，并進(jìn)入輸尿管或者阻塞輸尿管-腎孟接合處，引起梗阻和疼痛。雖然某些結(jié)石可最終通過輸尿管，它們的通行一般產(chǎn)生疼痛和出血。通常這種疼痛可嚴(yán)重到需要麻醉藥物來控制。

從腎或泌尿道中除去結(jié)石可通過藥物、機(jī)械或手術(shù)方法完成。熟知的手術(shù)途徑包括以后退的方式從膀胱到輸尿管傳遞一個柔韌的籃子，然后用籃子捕獲過結(jié)石。但是，該籃子要求捕獲后移出，并僅能用于中等大小的結(jié)石。目前也可用手術(shù)除去腎結(jié)石，特別是位于輸尿管中的稱之為鹿角形石的結(jié)石。

另一種手術(shù)技術(shù)，經(jīng)皮超聲碎石，要求通過在肋腹中的一個小切口將一堅硬的膀胱鏡樣儀器通入腎盂中，由此結(jié)石通過一個小的超聲傳感器打碎，然后直接移出。另一種手術(shù)技術(shù)是通過輸尿管鏡的激光碎石術(shù)。所有這些操作都可能相當(dāng)疼痛，并且十分精細(xì)和昂貴的，同時它們不總是能完全除去結(jié)石和碎片。一種非侵入性技術(shù)，即稱之為體外碎石術(shù)，能從體外將高強(qiáng)度沖擊波傳遞到體內(nèi)以打碎結(jié)石。然后，產(chǎn)生的結(jié)石碎片隨尿排出。

目前還可用支架解除輸尿管梗阻壓力，確保尿從腎排到膀胱中。經(jīng)驗證輸尿管中的支架的安置可幫助小結(jié)石和結(jié)石碎片轉(zhuǎn)運(yùn)到輸尿管中。在一涉及支架的典型操作程序中，可將導(dǎo)線通過輸尿管傳入到腎盂中。然后用推桿將空心的、柔韌性的、圓筒狀的支架隨導(dǎo)線推進(jìn)。然后將導(dǎo)線和推桿從支架和身體內(nèi)引出，留下開放的管腔使得尿液通過。但是，由于圓筒狀支架限定的管腔甚至比輸尿管本身更小，因此只有最小的結(jié)石和淤渣通過此排出。但是，在很多情況下，結(jié)石碎片經(jīng)常阻斷支架通道。

所有進(jìn)行輸尿管鏡檢查結(jié)石疾病的泌尿科醫(yī)生都有過當(dāng)遠(yuǎn)端或近端輸尿管結(jié)石向頭部，即剛剛超出視線范圍移動時，觀察不到時無助的經(jīng)驗。逆行的結(jié)石遷移導(dǎo)致操作時間更長、內(nèi)窺鏡檢查侵襲性更大、殘留結(jié)石增加以及需要后續(xù)的操作步驟，引起更高的發(fā)病率和更高的費(fèi)用。隨著輸尿管鏡檢查術(shù)現(xiàn)已被推薦為上下輸尿管結(jié)石的優(yōu)選的治療形式，內(nèi)部程序的結(jié)石遷移問題被放大。

遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石(即在髂骨管下方)通常引發(fā)一些鄰近的輸尿管擴(kuò)張。通過輸尿管鏡或通過灌洗、激光破裂、空氣碎石器脈動或者電力液壓電極閃光移動結(jié)石可推動結(jié)石頭向，需要由半硬式輸尿管鏡檢查改為柔韌式輸尿管鏡檢查、支架或后續(xù)操作步驟。表面上筆直的遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石可迅速變?yōu)閺?fù)雜的問題。腔內(nèi)泌尿外科學(xué)專家公布的數(shù)據(jù)表明需要后續(xù)操作的近位遷移出現(xiàn)在4-5％遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石病例中；但是，一般實踐中遷移的結(jié)石百分率很可能明顯升高。此外，公布的數(shù)據(jù)并未反映成功治療同時但需要侵襲性更大的操作步驟的遷移結(jié)石，所述操作步驟為例如一種另外的不必要的支架或者使用柔韌性輸尿管鏡(每次使用費(fèi)用約US$500)。輸尿管上端(即髂骨管以上)結(jié)石在輸尿管鏡檢查中甚至更有向頭側(cè)遷移的可能。Mayo診所小組甚至報導(dǎo)僅有72％近位輸尿管結(jié)石得到成功治療。一般泌尿科醫(yī)生手中的結(jié)果可能并不這樣好。Berlin小組報導(dǎo)使用空氣碎石器超過40％的近位輸尿管結(jié)石遷移，并推斷空氣碎石設(shè)備不應(yīng)該用于中端或近端輸尿管結(jié)石。由于有7,000以上的空氣碎石器在使用，這就表示有一個明顯的問題。本發(fā)明說明解決該問題的重要方案。

發(fā)明概述

本發(fā)明一方面提供一種治療結(jié)石病的方法。重要的是，當(dāng)在移除阻塞于或者可能另外存在于肌體解剖學(xué)的管腔內(nèi)的結(jié)石(例如生物學(xué)結(jié)石，諸如尿、膽和胰臟結(jié)石)時，本發(fā)明可減輕身體組織周圍受損傷的風(fēng)險。值得關(guān)注的是，本發(fā)明能明顯改善結(jié)石病的治療，并同時降低了組織損傷的風(fēng)險和減少了操作時間。重要的是，本發(fā)明預(yù)防碎石術(shù)過程中碎片的后退(retropulsion)。

在一實施方案中，本發(fā)明提供一種使用聚合物塞堵塞結(jié)石遠(yuǎn)端管腔的方法，由此阻止碎石術(shù)產(chǎn)生的結(jié)石碎片移動到管腔內(nèi)。在一實施方案中，使用該方法作為常規(guī)碎石術(shù)的一個備選方法。在某些實施方案中，利用雙腔導(dǎo)管將兩種溶液注射到結(jié)石附近，這兩種溶液混合引發(fā)聚合物塞的形成。

重要的是，本發(fā)明的組合物和方法比目前市場上的材料(如Boston Scientific’s Stone Cone和COOK’s N-Trap)具有明顯的優(yōu)點。雖然所有的產(chǎn)品在某種程度上都能阻止結(jié)石向前遷移，但本發(fā)明的獨特設(shè)計能夠理想地釋放出對于摘除顯得太大的結(jié)石并且預(yù)防結(jié)石碎片的擴(kuò)散(包括直徑小于1mm的結(jié)石)。另外，不同于其它方法，在本發(fā)明方法中，在結(jié)石的前方不安放任何材料；因此，不干擾碎石的操作步驟。最后，在某些實施方案中，所用的不可能被激光切割的組合物的堅固度提供了另一種優(yōu)點。

附圖簡述

圖1和圖2描述體內(nèi)碎石術(shù)過程中防止凝結(jié)物(如結(jié)石)逆移行的方法中的不同步驟。關(guān)鍵點：[i]注射到結(jié)石后部的導(dǎo)管的位置；[ii]注射本發(fā)明組合物以形成栓塞；[iii]收回導(dǎo)管至自由操作區(qū)；[iv]開始進(jìn)行碎石術(shù)；[v]栓塞預(yù)防在碎石術(shù)過程中形成的碎片遷移；和[vi]用鹽水灌洗溶解栓塞。

發(fā)明詳述

概況

本發(fā)明通過在結(jié)石后注射一種暫時性塞而明顯提高碎石術(shù)的成功率并降低組織損傷的風(fēng)險(體內(nèi)碎石術(shù))。當(dāng)在實施碎石術(shù)以移除可能阻塞于或者另外存在于肌體解剖學(xué)的管腔內(nèi)的結(jié)石(例如生物學(xué)凝結(jié)物，諸如尿、膽和胰臟結(jié)石)時，本發(fā)明減輕周圍身體組織的損傷的風(fēng)險。

本發(fā)明的一個方面涉及將至少一種組合物(某些實施方案中為兩個組合物)注射到管腔內(nèi)，由此形成栓塞，防止在體外或體內(nèi)碎石術(shù)過程中結(jié)石或其碎片的遷移。在一實施方案中，本發(fā)明預(yù)防碎石操作過程中產(chǎn)生的結(jié)石碎片的向上遷移。在某些實施方案中，可將管腔用溶解栓塞的鹽水沖洗清潔。所溶解的栓塞的分解和沖洗也將結(jié)石碎片從管腔內(nèi)沖出。在某些實施方案中，所使用的組合物不具有組織粘合劑特性；即它們不會不可逆地與它們位于其中的管腔結(jié)合。并且由于該物質(zhì)僅在特定條件下進(jìn)行相態(tài)變化，因此該物質(zhì)不能再原位“固化(cure)”。

重要的是，本發(fā)明還能向結(jié)石及其產(chǎn)生的碎片或其它生物性和非生物性/外源物質(zhì)重復(fù)或持續(xù)施加能量，同時將對周圍組織的損傷降到最低。本發(fā)明明顯提高碎石術(shù)的成功率、降低組織損傷的風(fēng)險并降低該操作所需要的時間。

定義

為方便起見，將在本說明書、實施例和所附權(quán)利要求書中應(yīng)用的某些術(shù)語收集于此。

本發(fā)明所用的冠詞“a”和“an”指一個或一個以上(即至少一個)語法上的物體。例如，“一元件”指一個元件或一個以上的元件。

術(shù)語“對比度增強(qiáng)劑”指在注射到哺乳動物體內(nèi)過程中，通過監(jiān)測或檢測此類材料，例如通過放射照相術(shù)或熒光透視法，能夠被監(jiān)測的物質(zhì)。一種對比度增強(qiáng)劑(contrast-enhancing agent)的實例是不透射線的材料。包含不透射線的材料的對比度增強(qiáng)劑可以是水溶性的或水不溶性的。水溶性不透射線的材料的實例包括甲泛葡胺、碘帕醇、碘酞鈉、碘代乙酰胺鈉(iodomide sodium)和葡甲胺。水不溶性不透射線的材料的實例包括金屬和金屬氧化物，如金、鈦、銀、不銹鋼、其氧化物、氧化鋁、氧化鋯等。

本文所用的術(shù)語“聚合物”指通過兩或多個低聚體單位化學(xué)連接形成的分子。一般可將所述化學(xué)單元通過共價鍵連接在一起。聚合物中的兩或多個結(jié)合單元可以是相同的，在這種情況下，聚合物被稱為均聚物。它們也可以是不同的，因此這種聚合物將是不同單元的組合；這些聚合物被稱為共聚物。

本文所用的“交聯(lián)”指單一聚合物鏈通過共價鍵(“化學(xué)交聯(lián)”)或離子鍵(“離子交聯(lián)”)連接在一起形成一種三維網(wǎng)絡(luò)。在某些聚合物中，這種過程具有產(chǎn)生凝膠的作用。

本文所用的術(shù)語“生物相容性”指在活組織中具有生物學(xué)上相容的性質(zhì)，并且不產(chǎn)生毒性、損傷或免疫響應(yīng)。本文所用的術(shù)語“非組織粘合劑”指不與生物組織粘合的物質(zhì)(例如聚合物塞)。

本文所用的“明膠”指一種蛋白產(chǎn)品，其通過從皮膚、骨、軟骨、韌帶等中提取的膠原的部分水解產(chǎn)生。在明膠中，各膠原帶之間的天然分子鍵被打斷，形成易于重排的形式。當(dāng)加熱時明膠熔化，而當(dāng)再度冷卻時固化。其與水一起形成半固體膠態(tài)凝膠。

本文所用的“藻酸”是從不同種類的棕色海藻(褐藻綱(Phaeophyceae))中得到的天然存在的親水性膠體多糖。其以白至黃褐色絲狀、粒狀、顆粒狀或粉末形式出現(xiàn)。它是一種線型共聚物，主要由B-1，4-連接的D-甘露糖醛酸和α-1，4-連接的L-葡糖醛酸的殘基構(gòu)成。這些單體通常以均聚物嵌段排列，其被鄰近的交互序列的兩個酸單體的區(qū)域隔開，如下所示：

結(jié)構(gòu)單元的化學(xué)式量為176.13(理論值；200是實際的平均值)。所述大分子的化學(xué)式量范圍約為10,000-600,000(一般平均值)。

“藻酸鈉”和“藻酸鉀”是藻酸的鹽。例如，“藻酸鉀”如下所示：

“吉蘭糖膠”是一種高分子量的多糖膠，其通過由伊樂假單胞菌(Pseudomonas elodea)的碳水化合物純培養(yǎng)發(fā)酵，用異丙醇復(fù)原純化，干燥和粉碎產(chǎn)生。這種高分子量的多糖主要由一個四糖的重復(fù)單元組成：一個鼠李糖、一個葡糖醛酸和兩個葡萄糖單元，并且被作為O-糖苷-連接的(glycosidically-linked)酯的?；?甘油基和乙?；?取代。葡糖醛酸被中和為混合的鉀、鈉、鈣和鎂鹽。其通常含有少量由發(fā)酵步驟產(chǎn)生的含氮化合物。其分子量約為500,000。“吉蘭糖膠鈉”和“吉蘭糖膠鉀”是吉蘭糖膠的鹽。根據(jù)濃度不同，凝膠溶膠轉(zhuǎn)變出現(xiàn)在大約50℃。

羧甲基纖維素(CMC)是一種源于天然纖維素的聚合物。與纖維素不同的是，CMC具有高水溶性。CMC結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)是纖維素的β-(1，4)-D-吡喃型葡萄糖聚合物。不同的制法可能具有不同的取代度，但每個單體單位一般在0.6-0.95衍生物的范圍，如下所示：

CMC分子平均比天然纖維素稍短，帶有不均勻的高或低取代的衍生化得到的區(qū)域。這種取代大多數(shù)為2-O-和6-O-連接，重要的次序依次為2，6-二-O-，然后是3-O-、3，6-二-O-、2，3-二-O-，最后為2，3，6-三-O-連接。這種取代過程似乎比隨機(jī)過程稍微適合(在殘基之內(nèi))，比預(yù)期非取代和三取代區(qū)域稍高。CMC分子在低濃度時伸展最大(枝狀)，但在較高濃度時分子重疊并盤繞，然后在高濃度時纏結(jié)變成凝膠。增加離子強(qiáng)度并降低pH都能降低粘度，原因是它們能引起聚合物變得更加卷曲。平均鏈長和取代度十分重要；疏水性較高的低取代CMCs具有觸變性，但伸展性較大的高取代CMCs具有假塑性。在低pH下，CMC可通過在羧酸和游離羥基之間的內(nèi)酯化形成交聯(lián)。

“聚乙烯醇”(PVA)是水溶性的聚合物，通過聚乙烯酯(如乙酸酯)的水解合成，并用于制備纖維。PVA具有熱塑性，其由乙烯酯(如乙烯乙酸酯)的完全或部分水解產(chǎn)生，使得某些或全部乙?；涣u基置換。例如：

在某些實施方案中，聚乙烯醇(PVA)是一種合成樹脂，其通過醋酸乙烯(VAM)的聚合，然后經(jīng)聚乙烯乙酸酯(PVAc)聚合物的水解而產(chǎn)生。聚合度決定分子量和溶液中的粘度。水解(皂化)度表明聚乙烯乙酸酯轉(zhuǎn)化為聚乙烯醇的程度。例如，n(水解度)的范圍可為約68.2-約99.8mol.％，而MW(重均分子量)的范圍可為約10.000-約190,000。

透明質(zhì)酸(HA)是一種由葡糖醛酸和N-乙?；咸烟前返闹貜?fù)二聚物單元組成的聚合物。它可能具有特別高的分子量(高達(dá)數(shù)百萬道爾頓)，并形成在細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜的蛋白多糖聚集體的核心。HA由線形、非分枝的、聚陰離子型二糖單元組成，該二糖單元由葡糖醛酸(GlcUA)、N-乙?；咸前?GlcNAc)通過β-1-3和β-1-4糖苷鍵交替結(jié)合組成(見下圖)。它是葡萄糖胺聚糖家族的一員，該家族包括硫酸軟骨素、硫酸皮膚素(dermatin)和硫酸類肝素。不同于該家族的其它成員，發(fā)現(xiàn)其不與蛋白質(zhì)共價結(jié)合。

當(dāng)摻入中性水溶液中時，在水分子和鄰近的羧基和N-乙?；g形成氫鍵。這給聚合物提供了一種構(gòu)象穩(wěn)固性，其限定了它的柔性。氫鍵的形成致使聚合物具有獨特的結(jié)合和貯留水的能力。這種與水結(jié)合的能力也直接與分子的分子量相關(guān)。每克HA可結(jié)合至多6升的水。

HA溶液具有特有的粘彈性和假塑性。甚至在其中形成非常粘的凝膠的聚合物的極稀溶液中發(fā)現(xiàn)這種流變能力。在作為生物材料中發(fā)揮重要用途的HA溶液的粘彈性受控于HA鏈的濃度和分子量。不同來源的HA的分子量具有多分散性，高度可變量的范圍在10⁴-10⁷Da之間。當(dāng)HA產(chǎn)生后通過細(xì)胞膜擠出使得不受拘束的聚合物延伸，因此形成非常高的分子量的分子。

術(shù)語“結(jié)石”指一或多種通過一起生長、凝結(jié)、凝聚、凝固、硬結(jié)等形成的固體物的丸塊或小結(jié)節(jié)。常用的同義詞例如有結(jié)石、石、凝塊、結(jié)塊(tones)或腫塊。通常在生物體中，結(jié)石是一種在中空器官或?qū)Ч苤邪l(fā)現(xiàn)的無機(jī)鹽的硬塊。在一實施方案中，結(jié)石指在生物體的器官(如腎)中發(fā)現(xiàn)的石頭樣物體。

術(shù)語“管腔”指被管樣結(jié)構(gòu)或中空器官包住的空間，如在動脈、靜脈、腎、膽囊、輸尿管、膀胱、胰腺、唾液腺、小腸或大腸之內(nèi)的空間(即生物系統(tǒng)中開放的空間或腔)。根據(jù)物質(zhì)通過管腔的流向，管腔具有“入口”和“出口”。在此所用的距離管腔內(nèi)給定物體的“上游”指該物體和管腔入口之間；距離管腔內(nèi)給定物體的“下游”指該物體和管腔出口之間。

本發(fā)明所用的“碎石術(shù)”指打碎或粉碎結(jié)石的任何操作、手術(shù)或技術(shù)。碎石術(shù)還包括諸如經(jīng)皮腎石切除術(shù)的手術(shù)。

本發(fā)明所周的“結(jié)石病”指一種常見的人體疾病，其特征在于在人的通道或管腔內(nèi)形成結(jié)石或“石頭”。

結(jié)石

結(jié)石可在身體的某些部分發(fā)生，如腎、胰腺、輸尿管和膀胱中。被稱之為結(jié)石或石頭的生物學(xué)凝結(jié)物并不罕見，尤其是當(dāng)它們由礦物鹽構(gòu)成時。例如，在膽道系統(tǒng)形成的結(jié)石被稱為膽結(jié)石。那些在膀胱中形成的也被稱為膀胱結(jié)石或膀胱石子，及膀胱石。出現(xiàn)在腎中的結(jié)石通常被稱為腎結(jié)石。結(jié)石也可出現(xiàn)在輸尿管中，它們通常是原發(fā)于腎中的結(jié)石通過時所產(chǎn)生。膀胱中的結(jié)石，也稱為膀胱結(jié)石或膀胱石子，及膀胱石。還可能在涎腺導(dǎo)管或腺體中觀察到結(jié)石的存在。

生物學(xué)上觀察到四種主要類型的結(jié)石。大多數(shù)結(jié)石，約75％，含有鈣，由草酸鈣組成，有時混有磷酸鈣。另有15％由磷酸鎂銨構(gòu)成；這些結(jié)石通常被稱為“三重石(triple stones)”或鳥糞石。剩余部分的結(jié)石由尿酸或胱氨酸構(gòu)成。當(dāng)這些結(jié)石大到不能自然通過時，經(jīng)常需要醫(yī)學(xué)介入。

碎石術(shù)

較大的生物學(xué)結(jié)石通常需要被打碎，原因是它們的體積阻止從機(jī)體內(nèi)非手術(shù)性排出。該過程即被稱為碎石術(shù)。打碎結(jié)石(通過例如光、化學(xué)或物理能量)將使產(chǎn)生的碎片從結(jié)石的原來位置散開。除去所有的碎片十分重要，原因是未從體內(nèi)除去的碎片可能形成新結(jié)石形成的核。由于打碎結(jié)石的過程往往可引起碎片移動到機(jī)體的難以接近或未知的區(qū)域，由此阻止或干擾碎片的捕獲和除去，因此使得該過程很困難。

體內(nèi)碎石術(shù)在內(nèi)窺鏡對準(zhǔn)目標(biāo)時利用探針推進(jìn)并定位接近于結(jié)石。粉碎結(jié)石所需的能量通過探針傳遞到結(jié)石，并且在碎石過程中可觀察到處理過程。能量傳遞的模式可以不同，由此可將體內(nèi)碎石術(shù)技術(shù)分成下列幾組：超聲、激光、電力液壓和機(jī)械/沖擊碰撞。

最后一組包括例如起爆接近結(jié)石的爆炸物，并使該爆炸產(chǎn)生的沖擊波直接作用于結(jié)石，將結(jié)石打碎成碎片。這種技術(shù)的一個實例在美國專利No.4,605,003中公開，其中提及一種碎石器，其包含在外部細(xì)管之內(nèi)插入的一個內(nèi)管，并配有一個爆破層或者產(chǎn)氣層。通過爆破層或者產(chǎn)氣層的爆破，引起外部細(xì)管或者內(nèi)管撞擊結(jié)石并粉碎之。

在美國專利No.5,448,363中可發(fā)現(xiàn)一例機(jī)械沖擊技術(shù)，在該專利中公開一種配有周期性撞擊結(jié)石的錘擊元件的內(nèi)窺鏡式碎石器。該錘擊元件通過一線型空氣噴射器空氣驅(qū)動，使得它通過圍繞樞軸的弧線擺動來撞擊砧塊(anvil)。目前還已知很多其它公開碎石器的專利，其操作以機(jī)械/沖擊原理為基礎(chǔ)，如美國專利No.5,722,980和No.6,261,298。

激光技術(shù)的實例在美國專利No.4,308,905中描述，其論及裝備有激光光導(dǎo)纖維的多功能的碎石器，通過其傳導(dǎo)粉碎結(jié)石所需要的能量。

超聲技術(shù)由于其安全性而相對普及，并且其用途得到廣泛接受。根據(jù)此原理，超聲波探頭發(fā)射出高頻超聲能，其對直接暴露的結(jié)石具有瓦解作用。探針頂端和結(jié)石的直接接觸對于超聲碎石術(shù)的效果是必要的。這種技術(shù)可在很多碎石器中完成，如美國專利No.6,149,656中所述。

另外，還有一種電力液壓技術(shù)，其利用放電，在探針內(nèi)排列的兩個電極之間點火并產(chǎn)生沖擊波，通過包圍結(jié)石的液相擴(kuò)散到結(jié)石處。在文獻(xiàn)中，液電結(jié)石粉碎術(shù)被定義為“電力”碎石術(shù)的最古老形式。電力液壓碎石器從放置于緊靠結(jié)石處的軟質(zhì)探針的頂端的電極釋出高能脈沖放電。其被認(rèn)為是一種粉碎膀胱結(jié)石的高效手段，并已成為一種用于該用途的可接受的方法。由于在電力液壓結(jié)石粉碎術(shù)處理過程中產(chǎn)生的沖擊波具有充足的力量，因此使用的探針與軟組織的距離不能大于5mm，否則將導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p傷。由于放電發(fā)生在液相之中，結(jié)石可由于沖擊波的能量組合而被破壞，沖擊波由放電、周圍液體的液壓和液流中碎片碰撞產(chǎn)生。

應(yīng)很容易理解在碎石術(shù)中，能量通過液體介質(zhì)被間接傳遞到結(jié)石上。因此，破碎結(jié)石所需要的能量的量必須在能量通過操作液體被傳遞之后，足以克服結(jié)石的強(qiáng)度，以引起其破碎。對于由聚合物基質(zhì)包圍的結(jié)石，將需要甚至更多的附加能量。不幸的是，通過產(chǎn)生沖擊波釋放的這種高水平能量對鄰近組織可能是有害的，因此對患者具有潛在的危險。

預(yù)期通過帶入碰撞或沖擊波的機(jī)械能破壞結(jié)石的幾乎所有的碎石器的另一個問題是事實上結(jié)石通常隨每個脈沖能量“移位”，離靠原先的位置并被“拋”到另一位置。這種移位使操作復(fù)雜化，并可能對周圍組織引起機(jī)械損傷。本發(fā)明正是解決了這樣兩種問題。

本發(fā)明所選擇的聚合物和方法

本發(fā)明通過在粉碎結(jié)石之前在結(jié)石后(例如體內(nèi)碎石術(shù))形成聚合物塞而明顯提高碎石術(shù)的成功率并降低組織損傷的風(fēng)險。重要的是，本發(fā)明防止結(jié)石術(shù)過程中碎片的后退。

本發(fā)明的聚合物塞可由粘性的聚合物組合物形成。在某些實施方案中，所述粘性聚合物組合物通過一或多種物理現(xiàn)象，如pH變化和/或離子相互作用，在原處產(chǎn)生。在其它實施方案中，所述粘性聚合物組合物在體外產(chǎn)生，然后注射到哺乳動物的管腔內(nèi)。在某些實施方案中，所產(chǎn)生的聚合物塞是非組織粘合劑。

在某些實施方案中，本發(fā)明的聚合物組合物包含選自下列的蛋白質(zhì)：例如，膠原、明膠、彈性蛋白、白蛋白、魚精蛋白、纖維蛋白、纖維蛋白原、角質(zhì)素、顫蛋白、酪蛋白或其混合物?？墒褂玫钠渌愃频鞍踪|(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。

在某些實施方案中，本發(fā)明的聚合物組合物包含透明質(zhì)酸或殼聚糖或其混合物。

在某些實施方案中，本發(fā)明的聚合物組合物包含合成物質(zhì)，其選自：例如藻酸鹽、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或其混合物。

在某些實施方案中，本發(fā)明方法中所用的聚合物是可交聯(lián)的聚合物。在一實施方案中，將兩種溶液，一種聚合物溶液和一種交聯(lián)劑溶液，分開(例如通過一種雙腔導(dǎo)管)注射到生物腔中，在其中它們膠化，形成聚合物塞。該聚合物溶液可包含陰離子聚合物、陽離子聚合物或非離子性交聯(lián)聚合物。這樣的聚合物可包含一或多種下列物質(zhì)：藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、吉蘭糖膠鈉、吉蘭糖膠鉀、羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸和聚乙烯醇。聚合物形成聚合物塞的交聯(lián)可通過使用陰性交聯(lián)離子、陽性交聯(lián)離子或者非離子型交聯(lián)劑完成。交聯(lián)劑包括但不限于一或多種下列物質(zhì)：磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、草酸鹽、鈣、鎂、鋇和鍶。聚合物和交聯(lián)劑的示例性配對包括陰離子聚合物單體與陽離子，如藻酸鹽與鈣、鋇或鎂；吉蘭糖膠與鈣、鎂或鋇；或者透明質(zhì)酸與鈣。非離子型聚合物與化學(xué)交聯(lián)劑的一種示例性配對的實例是聚乙烯醇與硼酸鹽(在稍堿性pH下)。

本發(fā)明的一方面涉及一種碎石術(shù)的方法，其包括以下步驟：

將第一種組合物注射到哺乳動物相距結(jié)石遠(yuǎn)端的管腔內(nèi)，并任選將將第二種組合物注射到哺乳動物相距結(jié)石遠(yuǎn)端的所述管腔內(nèi)，其中所述第二種組合物與第一種組合物接觸，由此形成聚合物塞；和

將能量引導(dǎo)到結(jié)石處，引發(fā)結(jié)石斷裂成很多碎片。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中注射所述第二種組合物。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述結(jié)石與所述塞的距離為約1cm至約5cm之間。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述結(jié)石與所述塞的距離為大約2cm至約4cm之間。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述結(jié)石與所述塞的距離為大約3cm。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第一種組合物通過一種經(jīng)皮進(jìn)入裝置注射到所述管腔內(nèi)。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第一種組合物通過導(dǎo)管或注射器注射到所述管腔內(nèi)。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第二種組合物通過一種經(jīng)皮進(jìn)入裝置注射到所述管腔內(nèi)。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第二種組合物通過導(dǎo)管或注射器注射到所述管腔內(nèi)。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中該導(dǎo)管是一種雙腔導(dǎo)管或者三腔導(dǎo)管。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中導(dǎo)管尺寸為1-10French。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中導(dǎo)管尺寸為1.5-3French。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中可使用該導(dǎo)管分發(fā)不同于所述聚合物溶液或除所述聚合物溶液之外的一或多種流體。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中注射器是一種1-100cc的注射器。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中注射器是一種1-50cc的注射器。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中注射器是一種1-5cc的注射器。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中第一種組合物的注射通過手動或自動注射推動器進(jìn)行。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中第二種組合物的注射通過手動或自動注射推動器進(jìn)行。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述能量是一種聲學(xué)沖擊波、空氣脈沖、電動液壓沖擊波或激光束。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述管腔是腎、膽囊、輸尿管、膀胱、胰腺、唾液腺、小腸或大腸或其部分。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述管腔是輸尿管或腎或其部分。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述結(jié)石是腎結(jié)石、胰臟結(jié)石、涎石或膽結(jié)石。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述結(jié)石是腎結(jié)石。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述哺乳動物是人。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第一種組合物還包含對比度增強(qiáng)劑。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第二種組合物還包含對比度增強(qiáng)劑。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述對比度增強(qiáng)劑選自造影劑(radiopaque materials)、順磁性材料、重原子、過渡金屬、稀土元素、錒系元素、染料和含有放射性核素的物質(zhì)。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第一種組合物包含陰離子、陽離子或非離子性交聯(lián)聚合物。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第一種組合物包含膠原、明膠、彈性蛋白、白蛋白、魚精蛋白、纖維蛋白、纖維蛋白原、角質(zhì)素、顫蛋白、酪蛋白或其混合物。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第一種組合物包含透明質(zhì)酸或殼聚糖或其混合物。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第一種組合物包含藻酸鹽、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或其混合物。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第一種組合物包含藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、吉蘭糖膠鈉、吉蘭糖膠鉀、羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸、聚乙烯醇或其混合物。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第二種組合物包含選自下列的交聯(lián)劑：磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、草酸鹽、鈣、鎂、鋇、鍶或其組合物。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述聚合物塞中交聯(lián)劑的濃度(w/w)為約1％-約0.005％。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述聚合物塞中交聯(lián)劑的濃度(w/w)為約0.5％-約0.005％。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述聚合物塞中交聯(lián)劑的濃度(w/w)為約0.1％-約0.005％。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第一種組合物包含藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、吉蘭糖膠鈉或吉蘭糖膠鉀；而所述第二種組合物包含鈣、鎂或鋇。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第一種組合物包含藻酸、藻酸鈉或藻酸鉀；而所述第二種組合物包含鈣。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第一種組合物包含吉蘭糖膠鈉或吉蘭糖膠鉀；而所述第二種組合物包含鎂。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第一種組合物包含透明質(zhì)酸；而所述第二種組合物包含鈣。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及以上所提及的方法，其中所述第一種組合物包含聚乙烯醇；而所述第二種組合物包含硼酸鹽。

本發(fā)明試劑盒

本發(fā)明還提供方便并有效實現(xiàn)本發(fā)明方法的試劑盒。這些試劑盒包含本發(fā)明的任何組合物以及幫助它們與本發(fā)明方法配合使用的工具。這些試劑盒提供保證以有效方式實施所述方法的方便和有效的工具。這些試劑盒的適合工具包括便于實施本發(fā)明方法的任何手段。這些適合的手段包括技術(shù)說明書、包裝和調(diào)劑方法及其組合?？蓪⒃噭┖薪M件包裝成或者用于手工或者用于部分或全部自動進(jìn)行前述方法的形式。在某些實施方案中，本發(fā)明的這種試劑盒的組件中包含一或多支注射器、一種可壓縮的塑料或金屬管(例如，類似于一般的牙膏管)，或者一種可撕開的小包。

范例

現(xiàn)在對本發(fā)明進(jìn)行一般性描述，通過參考以下預(yù)示性實施例更容易地清楚理解，這些實施例的目的僅用于說明本發(fā)明的某些方面和實施方案，并不意欲限定本發(fā)明。

實施例1

可在體外模型中進(jìn)行以下實驗，以確證本發(fā)明的聚合物塞在碎石術(shù)過程中能有效地阻止結(jié)石的遷移。

可選擇內(nèi)徑為0.9cm的塑料管模擬輸尿管?？蓪⒐苤胁糠痔畛潲}水，然后將人的腎結(jié)石(草酸鈣)置于管的中部。將輸尿管鏡置于接近于結(jié)石的該管內(nèi)以便觀察，然后將組合物或者本發(fā)明的組合物經(jīng)通過該范圍的操作通道放置的標(biāo)準(zhǔn)單腔輸尿管導(dǎo)管注射到管中。采用電力液壓碎石術(shù)或激光碎石術(shù)可將結(jié)石粉碎。

實施例2

可在體外模型中進(jìn)行以下實驗，以評估在靜態(tài)(最差情況)條件下使用鹽水溶解本發(fā)明的聚合物塞所需要的時間。

注射前，可通過加入少量亞甲藍(lán)使得本發(fā)明的組合物具有可見性。將本發(fā)明組合物注射到37℃鹽水覆蓋的有蓋培養(yǎng)皿中之后，接著可觀察到聚合物塞的溶解?？捎脙煞N不同形狀的塞用于該溶解試驗：一種球形，其具有最小表面積；和一種帶型，其具有最大的表面積并更能準(zhǔn)確地代表輸尿管中聚合物塞的形狀?？墒褂?0量規(guī)的注射器將聚合物帶擠壓到有蓋培養(yǎng)皿的底部上。

將有蓋培養(yǎng)皿靜置，每分鐘進(jìn)行肉眼觀察?？赏ㄟ^漩渦有蓋培養(yǎng)皿確認(rèn)完全溶解。記錄完全溶解所需要的總時間。

實施例3

為了在體內(nèi)模型中評估在靜態(tài)(最差情況)條件下在尿中溶解本發(fā)明的聚合物塞所需要的時間，可進(jìn)行以下實驗。

新鮮的尿樣可從泌尿科診所護(hù)理的患者的隨機(jī)樣本獲得，通過將聚合物塞注射到37℃的尿樣中，通過加入亞甲藍(lán)顯色可測定本發(fā)明聚合物塞的溶解。可記錄溶解的時間。

實施例4

可在離體的輸尿管模型中進(jìn)行以下實驗以確證可將本發(fā)明的聚合物塞有效地溶解并從輸尿管(用鹽水沖洗)中除去。

將離體的豬輸尿管(長約25cm)固定在托盤上，然后將該托盤淹沒于加熱至37℃的水浴中?？蓪⒁蛔o(hù)套插入到輸尿管中，然后可使用結(jié)石網(wǎng)籃推進(jìn)結(jié)石，將一小塊(約5mm)模擬的熟石膏腎結(jié)石放入各輸尿管中。然后將輸尿管鏡置于輸尿管中。通過在該結(jié)石旁約3cm的范圍操作通道可推進(jìn)一3F導(dǎo)管?？蓪⒈景l(fā)明組合物通過導(dǎo)管注射到輸尿管中。對于該實驗，可使用亞甲藍(lán)以增加顯像。可使用膀胱鏡觀察導(dǎo)管和塞，使得導(dǎo)管的頂端到達(dá)塞處?？蓪⒃撐恢糜檬覝叵碌柠}水或冷水沖洗以溶解并沖洗掉聚合物塞。

實施例5

可在體內(nèi)進(jìn)行以下實驗，以確證本發(fā)明的聚合物塞可有效地溶解并從輸尿管(用鹽水沖洗)中除去。

將成年雌性約克郡豬麻醉。在各動物中，做一恥骨弓上切口，分離出右輸尿管，然后進(jìn)行遠(yuǎn)端輸尿管切開術(shù)。在輸尿管切開處之上約2-3cm的輸尿管中可放置一模擬的熟石膏腎結(jié)石。所選擇的結(jié)石的大小比輸尿管小，使其處于易于推回的風(fēng)險下。將半硬性輸尿管鏡通過輸尿管穿入，可觀察到結(jié)石，并通過在該結(jié)石旁的帶有導(dǎo)管遠(yuǎn)端開口的該范圍操作通道穿入一3F導(dǎo)管。將本發(fā)明的組合物通過該導(dǎo)管注射以形成一種輸尿管塞，然后移出導(dǎo)管。接著將結(jié)石用電力液壓碎石機(jī)粉碎?？墒褂美潲}水溶解該聚合物塞并移出這些結(jié)石碎片。碎石術(shù)并移出塞后，將動物麻醉，可手術(shù)取出輸尿管。

通過將輸尿管固定在福爾馬林中進(jìn)行離體的輸尿管的病理學(xué)檢查。將該組織包封于石蠟中，橫斷切片并用H&E染色。然后可由有資質(zhì)的病理學(xué)家檢查該組織。

實施例6

可在亞慢性體內(nèi)模型中進(jìn)行以下實驗，以確證本發(fā)明的聚合物塞在碎石術(shù)后能有效地阻止結(jié)石遷移；確證能有效地除去該物質(zhì)；并提供輸尿管粘膜的組織學(xué)評估。

將成年雌性約克郡豬麻醉。在各動物中，可進(jìn)行恥骨弓上的切口，分離出右輸尿管，然后進(jìn)行遠(yuǎn)端輸尿管切開術(shù)。在輸尿管切開處之上約2-約3cm的輸尿管中可放置一直徑為3mm的模擬的熟石膏腎結(jié)石。所選擇的結(jié)石的大小比輸尿管小，使其處于易于推回的風(fēng)險下。將半硬性輸尿管鏡通過輸尿管穿入，可觀察到結(jié)石，并通過在該結(jié)石旁約2cm的帶有導(dǎo)管遠(yuǎn)端開口的該范圍操作通道穿入一3F導(dǎo)管。將本發(fā)明的組合物通過該導(dǎo)管注射以形成輸尿管塞，然后移出導(dǎo)管。接著將結(jié)石用電力液壓碎石機(jī)粉碎。另外可使用冷鹽水沖洗，可嘗試等待該聚合物塞開始自然溶解。

碎石術(shù)并移出塞后，用精細(xì)的吸收性縫線閉合輸尿管切開的開口處，動物開始恢復(fù)。1周后，將動物麻醉。通過相同的中線切成開口，將左側(cè)(對照)和右側(cè)輸尿管(試驗)橫切并將導(dǎo)管插入。可從各輸尿管中收集尿樣。對準(zhǔn)時收集的尿樣分析尿/血漿(UP)肌酸酐、UP脲和鈉排泄比率，血樣可采用標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)院實驗室方法進(jìn)行分析。使用不成對的student’s t檢驗可比較治療側(cè)和對照側(cè)的值。

收集尿和血漿樣本后，采集腎和輸尿管進(jìn)行病理學(xué)檢查，并且將動物麻醉。通過將樣本保存于福爾馬林中，對離體的組織進(jìn)行病理學(xué)檢查，然后將該組織包封于石蠟中，橫斷切片，用H&E染色，然后由有資質(zhì)的病理學(xué)家檢查。

參考文獻(xiàn)

本說明書中引用的所有美國專利和美國專利申請公布均結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。

等價物

本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識或只使用常規(guī)實驗就能夠確定本說明書中所述的本發(fā)明的特定實施方案的很多等價物。這些等價物意欲包含在下面的權(quán)利要求書內(nèi)。