本發(fā)明涉及一種止咳化痰，降氣平喘桂龍咳喘寧片的制備工藝。
背景技術(shù)：
桂龍咳喘寧片是由桂枝、白芍等9味中藥提取濃縮制成，桂枝性味辛、甘，溫，入肺、心、膀胱經(jīng)，是主治里寒常用的溫里藥，具有補(bǔ)元陽(yáng)、通血脈、暖脾胃之功效；龍骨味甘，平，重鎮(zhèn)安神鎮(zhèn)驚安神，斂汗固精，止血澀腸，生肌斂瘡；白芍味苦、酸，微寒，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗，平抑肝陽(yáng)等功效；生姜味辛，微溫，解表散寒，溫中止咳，化痰止咳；大棗味甘，溫，補(bǔ)中益氣，養(yǎng)血安神；炙甘草味甘，平，補(bǔ)脾和胃，益氣復(fù)脈；牡蠣味咸，微寒，重鎮(zhèn)安神，潛陽(yáng)補(bǔ)陰，軟堅(jiān)散結(jié)；黃連味苦，寒，清熱燥濕，瀉火解毒；法半夏味辛，溫，燥濕化痰；瓜蔞皮味甘，寒，清熱化痰，利氣寬胸，苦杏仁味苦，微寒，降氣止咳平喘，潤(rùn)腸通便；以上諸藥配伍，主要功效為止咳化痰，降氣平喘，用于風(fēng)寒或痰濕氣阻肺引起的咳嗽、氣喘等癥狀；以及急、慢性支氣管炎。
原工藝將桂枝、白芍(1/2)、粉碎，砂仁研碎，剩余的白芍(1/2)、生姜、龍骨、大棗、炙甘草、牡蠣、黃連、法半夏、瓜蔞皮、苦杏仁(炒)，加水煎煮，濃縮至適量，與上述碎末混勻，吸進(jìn)濃縮液，干燥，即得。桂枝直接粉碎桂枝中的有效成分不能充分得到利用；只用水煎煮，對(duì)于水提效果不好的藥物即白芍有效成分不能充分溶出，利用度不高，且白芍具有的熱敏性，高溫干燥有效成分容易分解，故研究桂龍咳喘寧片工藝是很有必要的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種桂龍咳喘寧片制備工藝，通過(guò)對(duì)桂龍咳喘寧片處方中藥材的特性對(duì)桂枝、白芍進(jìn)行醇提，減壓干燥，提高藥材的生物利用度及穩(wěn)定性，進(jìn)而提高產(chǎn)品的質(zhì)量及穩(wěn)定性，達(dá)到療效的提高。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)桂枝、白芍進(jìn)行醇提以及應(yīng)用減壓干燥技術(shù)，對(duì)肉桂酸、芍藥苷進(jìn)行提取，提高了藥物的生物利用度，藥品質(zhì)量得到了很大提高。
本發(fā)明所述的桂龍咳喘寧片制備工藝，其具體步驟包括如下：
1中藥材的炮制
桂枝：除去雜質(zhì)，稍泡，洗凈，潤(rùn)透，切薄片，晾干；
白芍：取原藥材除去雜質(zhì)。大小分開(kāi)浸泡，洗凈，潤(rùn)透(以切面顯光滑狀為度),切圓片或薄片,干燥即得；
生姜：除去雜質(zhì)，洗凈，切厚片，即可；
龍骨：取原藥材,除去雜質(zhì),搗碎即得；
大棗：取原藥材,除去雜質(zhì)。
炙甘草：取煉蜜用適量開(kāi)水稀釋,加入甘草片拌勻,悶潤(rùn),置鍋內(nèi)至透,用文火炒至表面棕黃色,不粘手為度。取出放涼即得。每100Kg甘草,用煉蜜25Kg；
牡蠣：取原藥材,除去雜質(zhì)即得；
黃連：取原藥材,除去雜質(zhì),洗凈泥沙,潤(rùn)透,切段,切薄片，涼干即得；
法半夏：取原藥材,揀去雜質(zhì),篩盡灰屑,大小分開(kāi),用水浸泡,每天換水2次,浸泡至透心為度.洗凈,濾干.另取甘草(2次煎液)去渣煎液,再將純石灰投入甘草煎液中,攪拌,除去石灰渣,傾入半夏浸泡約3-4天,每天攪拌1-2次,至半夏口嘗微有麻舌感,切面黃色無(wú)白心為度,洗凈,干燥.每半夏100㎏,用甘草15㎏,生石灰10㎏；
瓜蔞皮：取原藥材，洗凈，稍晾，切絲，干燥；
苦杏仁(炒)：取(火單)苦杏仁置鍋內(nèi),用文火炒至微黃時(shí),取出,攤涼即得；
2稱量、配料
按重量計(jì)領(lǐng)取桂枝130-170份、龍骨250-350份、白芍130-170份、生姜130-170份、大棗130-170份、炙甘草70-110份、牡蠣250-350份、黃連20-40份、法半夏110-150份、瓜蔞皮130-170份、苦杏仁(炒)110-150份、微晶纖維素40-60份,硬脂酸鎂4-6份、淀粉、羥丙基甲基纖維素適量，核對(duì)品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量，逐料稱出，并有專(zhuān)人核對(duì)；
3桂枝的提取、濃縮
將步驟2稱取的的桂枝，加入8倍量的體積分?jǐn)?shù)為70％乙醇，所述的8倍量指桂枝1g需加入體積分?jǐn)?shù)為70％乙醇8mL，浸提120min，收集提取液，減壓回收乙醇，濃縮至適量，即得桂枝濃縮液，備用；減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮效果更好，濃縮溫度為35～40℃；
4白芍(1/2)的提取、濃縮
白芍(1/2)飲片的提取工藝步驟為，將步驟2稱取的白芍飲片加入8倍量的體積分?jǐn)?shù)為70％的乙醇在真空提取罐內(nèi)加熱回流提取，提取溫度為55～60℃，提取三次，濾過(guò)，濾渣備用，濾液回收乙醇，合并濾液，濾液經(jīng)貯罐抽至濃縮罐中，進(jìn)行濃縮，控制濃縮條件，溫度55～60℃，真空度0.05～0.07MPa，濃縮至相對(duì)密度為1.05～1.10的濃縮液，備用；
5提取、濃縮、混合、干燥、粉碎、過(guò)篩
將提取過(guò)的白芍(1/2)與生姜等的步驟(2)配方量的九味藥材投入提取罐中，加水煎煮三次，每次加相當(dāng)于藥材8倍量水，分別煎煮2小時(shí)、1小時(shí)、0.5小時(shí)；過(guò)濾，濾液合并經(jīng)貯罐抽至濃縮罐中。將上述濾液，進(jìn)行濃縮，濃縮條件，溫度為40℃，真空度為-0.01～-0.08Mpa，濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(60℃)的稠膏與步驟3、4分別獲得的桂枝、白芍濃縮液混合均勻，加入上述步驟5獲得的桂枝藥渣細(xì)粉和白芍(1/2)細(xì)粉，混合均勻后，進(jìn)行減壓干燥，控制干燥條件，溫度為50～60℃，真空度為-0.01～-0.08Mpa。100目篩，得桂龍咳喘寧片干膏細(xì)粉。將細(xì)粉裝入潔凈的容器中，注明品名、批號(hào)、數(shù)量、操作者和日期。
6制粒
將95％乙醇配制成35.6％乙醇,將配好的35.6％乙醇與羥丙甲纖維素配制成1％的羥丙基甲基纖維素溶液。將配好的干膏細(xì)粉與糊精投入高效濕法制粒機(jī)中，混合5～10分鐘后制粒。制粒過(guò)程切割速度和攪拌速度保持低速，將顆粒放出，置顆粒機(jī)中進(jìn)行整粒，過(guò)14目篩。
7干燥、整粒、總混、壓片
將濕顆粒放入干燥箱中，進(jìn)行干燥。將干燥后的顆粒加入搖擺式顆粒機(jī)中整粒，過(guò)14目篩；顆粒投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，加入適量硬脂酸鎂，混合20分鐘，將混合好的顆粒裝入潔凈的容器中，注明品名、批號(hào)、數(shù)量、操作者和日期，送中間站存放。按0.54g/片平均重量進(jìn)行壓片，片重差異為±4％，崩解時(shí)限≤50分鐘。
8薄膜包衣、包裝
將包衣粉加至適量的純化水中，攪拌均勻，配制成濃度為18.2％包衣液。將素片投入包衣機(jī)中，進(jìn)行薄膜包衣，包衣至片表面光潔，衣層均勻，無(wú)麻點(diǎn)。在包衣機(jī)中通風(fēng)冷卻25-35分鐘后，裝入潔凈的容器中，注明品名、批號(hào)、數(shù)量、操作者和日期，按批包裝指令進(jìn)行包裝，即得桂龍咳喘寧片。
本發(fā)明桂龍咳喘寧片制備工藝有三個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)：
創(chuàng)新點(diǎn)一：增加白芍藥材的醇提取，藥渣繼續(xù)水提
改進(jìn)此工藝原因有三個(gè)：一、白芍藥材中的有效成分芍藥苷為熱敏性物質(zhì)，容易在加熱狀態(tài)下受破壞，故采用低溫提取，保證藥品質(zhì)量；二、白芍水提效果不好，采用醇提，有效成分更容易溶出。具體改進(jìn)及研究如下。
具體實(shí)施方式
一、白芍的提取
1.白芍提取工藝的研究
白芍的有效成分之一為芍藥苷，芍藥苷屬熱敏性物質(zhì)，在溫度60℃時(shí)開(kāi)始分解，而且溫度越高，分解越快，故提取時(shí)控制提取溫度為60℃以下。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道以體積分?jǐn)?shù)為70％的乙醇提得率最高。本發(fā)明將結(jié)論直接引用，采用正交設(shè)計(jì)的方法.考察不同加醇量、提取時(shí)間和提取次數(shù)對(duì)白芍藥材中芍藥苷提取率的影響。每個(gè)因素選擇三個(gè)水平進(jìn)行試驗(yàn).因素水平見(jiàn)表1：
表1白芍提取因素水平
根據(jù)表1擬定了L9(3)49次試驗(yàn)，分別取白芍藥材飲片各151.g共9份，按(3)4正交表的規(guī)定加一定量的醇液，提取規(guī)定的時(shí)間和次數(shù)，濾過(guò)，合并提取液，將提取液減壓濃縮至稠膏，于真空干燥箱內(nèi)55℃干燥，稱重，計(jì)算收膏率，以收膏率為指標(biāo)來(lái)確定最佳條件，試驗(yàn)結(jié)果及方差分析表見(jiàn)表2，3：
表2白芍提取正交設(shè)計(jì)表及實(shí)驗(yàn)結(jié)果
因素B的離均差平方和比空白列的小許多，這表明該因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有影響或影響甚微，可以認(rèn)為該列的離均差平方和是實(shí)驗(yàn)誤差引起的，為了提高分析精度，把它合并在誤差離均差平方和中一起作為實(shí)驗(yàn)誤差，相應(yīng)的自由度也合并在一起。
表3白芍提取方差分析表
注：F0.05(2，4)＝6.94F0.01(2，4)＝18.00
結(jié)論：直觀分析及方差分析表明，因素A與因素C對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有顯著性，選取顯著因素的最好水平，故選擇A3、C3，不顯著因素B為節(jié)省用醇量及節(jié)省工時(shí)，選擇B3，最佳條件為B3C3，即體積分?jǐn)?shù)為70％的乙醇提取3次，時(shí)間為90min，加醇量為8倍。鑒于白芍總苷屬熱敏性物質(zhì)，提取時(shí)采用減壓提取，溫度控制在55℃～60℃。
按此提取工藝條件驗(yàn)證三批，結(jié)果與正交試驗(yàn)基本一致，說(shuō)明此提取工藝穩(wěn)定可行。
2.白芍的含量測(cè)定
2.1儀器與試藥
Dionex高效液相色譜儀，P680泵，ASI-100自動(dòng)進(jìn)樣器，PDA-100檢測(cè)器，TCC-100柱溫箱，ChromeLeon液相色譜工作站。
芍藥苷對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：110736-201640，供含量測(cè)定用)；乙腈為色譜純，磷酸為分析純；其它試劑為分析純。
2.2方法與結(jié)果
2.2.1色譜條件 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-磷酸(50：50：0.3)為流動(dòng)相；波長(zhǎng)：230nm；流速：1mL/min；柱溫：30℃；色譜柱：Dikma(250mm×4.6mm)C18柱。進(jìn)樣量10μL。
2.2.2溶液的配制
2.2.2.1對(duì)照品溶液的制備 精密稱取經(jīng)減壓干燥的芍藥苷對(duì)照品適量，加甲醇制成每毫升含60μg的溶液，即得。
2.2.2.2供試品溶液的制備 將上述白芍浸膏稀釋至每克提取物相當(dāng)于1g原白芍粗粉，精密稱取0.5g，置水浴上蒸干，殘?jiān)酉∫掖技s30mL，超聲處理(功率240W，頻率45KHz)30min，置50mL容量瓶中，放冷，加稀乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。
2.2.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 取芍藥苷對(duì)照品藥3mg，置10mL容量瓶中，用甲醇溶解，再?gòu)闹形?.1，0.2，0.4，0.6，0.8和1.0mL置2mL量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻。進(jìn)樣20μl，按上述色譜條件測(cè)定，記錄峰面積，以進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果，芍藥苷在0.015～0.15mg/mL范圍內(nèi)濃度與峰面積有良好的線性關(guān)系，回歸方程A＝0.8662C-0.2035，相關(guān)系數(shù)r＝0.9998(n＝6)。
2.2.4精密度實(shí)驗(yàn) 取對(duì)照品溶液，連續(xù)進(jìn)樣5次，每次10μL，記錄色譜圖與峰面積，RSD為1.2％(n＝5),表明儀器的精密度良好。
2.2.5穩(wěn)定性考察 精密吸取同一供試品溶液10μL，每間隔一定時(shí)間，注入高效液相色譜儀測(cè)定1次。重復(fù)進(jìn)樣5次，結(jié)果RSD為1.6％，表明供試品溶液在24h內(nèi)穩(wěn)定。
2.2.6重復(fù)性實(shí)驗(yàn) 取同一批號(hào)的樣品5份，按含量測(cè)定方法測(cè)定，結(jié)果平均含量為1.43％，RSD為1.1％(n＝5),表明重復(fù)性良好。
2.2.7加樣回收實(shí)驗(yàn) 取已知含量的白芍提取物5份，精密稱定，水浴蒸干。依次分別加入一定量芍藥苷對(duì)照品，依照上述供試品溶液的制備方法制備，測(cè)定含量。結(jié)果見(jiàn)表4。
表4芍藥苷的回收率試驗(yàn)
平均回收率＝98.9％RSD＝1.0％
2.2.8含量測(cè)定分別取4個(gè)樣品提取物的供試品溶液，每個(gè)樣品做4次檢測(cè)。結(jié)果如表5。
表5芍藥提取物中芍藥苷的含量(％)
實(shí)驗(yàn)證明，本方法簡(jiǎn)便快捷，精密度高，重復(fù)性好。能很好的用于白芍提取物的質(zhì)量控制。
創(chuàng)新點(diǎn)二：對(duì)處方中桂枝進(jìn)行醇提，逐個(gè)分析肉桂酸提取的影響因素，采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)桂枝的提取方法進(jìn)行優(yōu)化，提高桂枝的生物利用度。
改進(jìn)此工藝原因有二個(gè)：一、桂枝具有補(bǔ)元陽(yáng)、通血脈、暖脾胃之功效，其有效成分為肉桂酸。二、桂枝中肉桂酸水提效果不好，有效成分提取效率及利用度不大，故本專(zhuān)利對(duì)桂枝進(jìn)行研究單獨(dú)提取。三、防止提取時(shí)其他有效成分未完全提取出來(lái)，影響產(chǎn)品質(zhì)量，所以藥材提取剩下的藥渣繼續(xù)磨粉，與浸膏混合后制成成品。具體改進(jìn)及研究如下：
3實(shí)驗(yàn)儀器與實(shí)驗(yàn)材料
3.1.實(shí)驗(yàn)儀器
儀器
DIONEX 3000高效液相色譜儀(DAD；chromeleon色譜工作站，Thermo Fisher Scientific)；CP225D電子分析天平(北京Sartorius公司)；KQ-300VDE型雙頻數(shù)控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)；RE-5205型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠)：KDM型條文電熱套(海寧市新華醫(yī)療機(jī)械廠)；UPH I型超純水機(jī)(成都超純科技有限公司)；
HSHG-II C6型電熱恒溫水浴鍋(常州澳華儀器有限公司)。
3.2實(shí)驗(yàn)材料
肉桂酸對(duì)照品(批號(hào)：110786-200503)購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院；桂枝；甲醇、乙腈為色譜純(美國(guó)TEDIA公司)，其余試劑為分析純。
3.3實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果
3.3.1肉桂酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)測(cè)定
3.3.1.1色譜條件與系統(tǒng)適用性
色譜柱：KromasiI C18色譜柱(5μm，4.6mm×150mm)；流動(dòng)相：乙腈-0.1％磷酸(40160)；檢測(cè)波長(zhǎng)285nm。
3.3.1.2線性關(guān)系的考察
線性關(guān)系的考察精密量取肉桂酸對(duì)照品，加甲醇制成0.525μg·ml-1，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。分別注入高效液相色譜儀，進(jìn)樣量20μl，依法測(cè)定，以進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，結(jié)果表明：肉桂酸在4.2×10-5～21×10-5μg的范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，回歸方程為：Y＝-1 984.7+1.14×1010X，r＝1。
3.3.1.3精密度試驗(yàn)
取同一份對(duì)照品溶液，連續(xù)進(jìn)樣，測(cè)定峰面積，結(jié)果RSD＝2.4％(n＝5)。
3.3.1.4穩(wěn)定性試驗(yàn)
按照樣品測(cè)定方法，對(duì)同一供試品溶液，每間隔2h測(cè)定1次，測(cè)定峰面積，結(jié)果表明在10h內(nèi)穩(wěn)定。RSD＝2.2％(n＝5)。
3.3.1.5重復(fù)性試驗(yàn)
按“3.3.1.7項(xiàng)樣品測(cè)定”中供試品溶液的制備方法制備供試品溶液，對(duì)同一樣品(批20010101)，平行測(cè)定5次，結(jié)果平均含量為0.2927μg·g-1(n＝5，RSD＝0.9％)。2.3.1.6回收率試驗(yàn)
采用加樣回收法，取已知含量的樣品(含量0.2927μg·g-1)0.25g，精密加入肉桂酸對(duì)照品溶液50mg[稱取肉桂酸對(duì)照品10.5mg(用滴管在天平上直接滴加置量瓶中，精密稱定)，加甲醇定容至200mI量瓶中，搖勻；精密量取1ml，加甲醇定容至200mI量瓶中，搖勻；精密量取3mI，加甲醇定容至500mI量瓶中，搖勻。]，同“3.3.1.7項(xiàng)樣品測(cè)定”中供試品溶液的制備方法制備供試品溶液，依法測(cè)定、計(jì)算回收率，結(jié)果為102.04％、102.63％、100.36％、100.48％、101.55％，平均回收率為101.4％(n＝5，RSD＝1.0％)。
3.3.1.7樣品測(cè)定
(1)對(duì)照品溶液的制備精密量取肉桂酸對(duì)照品，加甲醇適量制成0.006 3μg·ml-1的溶液、搖勻，即得。(2)供試品溶液的制備取本品，研細(xì)，取約0.5g，精密稱定，置三角瓶中，精密加入甲醇50mI，密塞，稱定重量，超聲提取30min，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，濾過(guò)，取續(xù)濾液用微孔濾膜(0.45μm)濾過(guò)，濾液作為供試品溶液。(3)分別吸取對(duì)照品溶液及供試品溶液，注入高效液相色譜儀，進(jìn)樣量20μl，測(cè)定。外標(biāo)法計(jì)算含量，結(jié)果見(jiàn)表6。
3.3.2浸膏得率的測(cè)定
精密吸取各樣品溶液100mL，置已恒定質(zhì)量的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干。轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，溫度為40℃，真空度為-0.01～-0.08Mpa，按公式：浸膏得率＝干燥后浸膏質(zhì)量/樣品溶液中藥材質(zhì)量×100％，計(jì)算浸膏得率。
3.3.3桂枝提取條件優(yōu)選
3.3.3.1正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)依
依據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，確定提取2次。選擇對(duì)提取率影響較大的乙醇體積分?jǐn)?shù)(A)、乙醇用量(B)、提取時(shí)間(C)3個(gè)因素，每個(gè)因素設(shè)3個(gè)水平，采用L9(34)正交表進(jìn)行正交試驗(yàn)。正交試驗(yàn)因素水平表見(jiàn)表1。
表6桂枝提取條件優(yōu)選因素水平表
3.3.3.2正交試驗(yàn)結(jié)果與分析
按照L9(34)正交表對(duì)應(yīng)的提取條件，分別稱取桂枝50g，平行3份，提取2次，濾過(guò)，濾液合并，減壓回收乙醇，定容至200mL，按以上方法測(cè)定肉桂酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)以及浸膏得率。并進(jìn)行多指標(biāo)綜合評(píng)分。評(píng)分時(shí)以各指標(biāo)的最大值為參照將數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化，再給出不同的權(quán)重，肉桂酸權(quán)重系數(shù)設(shè)為0.4，在有效成分明確的前提下，浸膏得率越高則純度越低，因此設(shè)負(fù)權(quán)重系數(shù)為0.2，以綜合評(píng)分(綜合評(píng)分＝0.4X1×100/2.333-0.2X2×100/7.87)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果見(jiàn)表7、表8。
表7桂枝提取條件優(yōu)選正交試驗(yàn)結(jié)果
表8正交設(shè)計(jì)方差分析表
注F0.05(2,2)＝19.00
直觀分析表明，在所選因素水平范圍內(nèi)，各因素影響主次順序?yàn)锳>B>C，即乙醇體積分?jǐn)?shù)對(duì)桂皮酸的提取效果影響最大，乙醇用量和提取時(shí)間的影響程度接近，但影響程度均較小。方差分析結(jié)果表明，因素A(乙醇體積分?jǐn)?shù))為主要影響因素，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，因素B、C的影響則不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
3.3.3.3乙醇體積分?jǐn)?shù)的比較驗(yàn)證試驗(yàn)
根據(jù)正交試驗(yàn)綜合評(píng)分結(jié)果可以看出。隨乙醇體積分?jǐn)?shù)(因素A)的提高，綜合評(píng)分有增大趨勢(shì)，為了保證工藝的科學(xué)性和合理性.進(jìn)一步對(duì)乙醇體積分?jǐn)?shù)進(jìn)行比較驗(yàn)證：準(zhǔn)確稱取桂枝藥材50g，平行6份，分別用體積分?jǐn)?shù)70％、80％、90％乙醇作為提取溶劑，按B2C2條件進(jìn)行提取，按“3.3.1”項(xiàng)方法測(cè)定肉桂酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，結(jié)果見(jiàn)表9。可見(jiàn)，隨著乙醇體積分?jǐn)?shù)的提高。桂皮醛和桂皮酸的提取效率無(wú)明顯變化。從生產(chǎn)角度考慮，最終優(yōu)選70％乙醇作為提取溶劑。
結(jié)合上述正交試驗(yàn)綜合評(píng)分結(jié)果。最終優(yōu)選提取工藝為A3B2C2，，即加8倍量體積分?jǐn)?shù)為70％乙醇提取2次，每次2.0h。
表9乙醇體積分?jǐn)?shù)的比較驗(yàn)證試驗(yàn)
3.3.3.4提取工藝驗(yàn)證試驗(yàn)
準(zhǔn)確稱取桂枝藥材151.5g，平行3份，按優(yōu)選的提取工藝進(jìn)行3次驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果肉桂酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為1.159、1.162、1.167mg/g，表明該優(yōu)選工藝穩(wěn)定可行。
創(chuàng)新點(diǎn)三：肉桂酸是桂龍咳喘寧片的重要指標(biāo)，且芍藥苷具有熱敏性，故優(yōu)選濃縮液的濃縮、干燥方法以提高肉桂酸的轉(zhuǎn)移率及減少芍藥苷的分解是必要的。
創(chuàng)新點(diǎn)一：芍藥苷和肉桂酸具有補(bǔ)元陽(yáng)、通血脈、暖脾胃、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗，平抑肝陽(yáng)等功效。二：肉桂酸是桂龍咳喘寧片的重要指標(biāo)，芍藥苷具有熱敏性，故對(duì)濃縮液的濃縮、干燥方法的研究以提高肉桂酸的轉(zhuǎn)移率及減少芍藥苷的分解是必要的。
4實(shí)驗(yàn)儀器
DIONEX 3000高效液相色譜儀(DAD；chromeleon色譜工作站，Thermo Fisher Scientific)；DZF-6050型真空干燥箱(上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠)：GZX-9246MBE數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱(上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠)：GLZY-0.2B冷凍干燥機(jī)(上海浦東冷凍干燥設(shè)備有限公司)；CP225D電子分析天平(北京Sartorius公司)；KQ-300VDE型雙頻數(shù)控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)；RE-5205型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠)：KDM型條文電熱套(海寧市新華醫(yī)療機(jī)械廠)；UPH I型超純水機(jī)(成都超純科技有限公司)；HSHG-II C6型電熱恒溫水浴鍋(常州澳華儀器有限公司)。
5濃縮、干燥方法的考察
5.1濃縮方式的影響
將按重量計(jì)領(lǐng)取經(jīng)處理的桂枝130-170份，加入8倍量的體積分?jǐn)?shù)為70％乙醇，浸提120min，收集提取液，減壓回收乙醇，分別于35～40℃減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、35～40℃常壓水浴濃縮，按“3.3.1”項(xiàng)下方法測(cè)定肉桂酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。結(jié)果35～40℃減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的浸膏中肉桂酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.0631mg/g。35～40℃常壓水浴濃縮的浸膏中肉桂酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.8195mg/g。可見(jiàn)，采用減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)明顯優(yōu)于常壓水浴濃縮，可能是由于減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)所需干燥時(shí)間遠(yuǎn)少于常壓水浴濃縮所致。
5.2濃縮溫度的影響
將按重量計(jì)領(lǐng)取經(jīng)處理的桂枝130-170份，加入8倍量的體積分?jǐn)?shù)為70％乙醇，浸提120min，收集提取液，減壓回收乙醇，分別于35、40、45、50、55℃減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，按“3.3.1”項(xiàng)下方法測(cè)定肉桂酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，結(jié)果見(jiàn)表10?？梢?jiàn)，伴隨著濃縮溫度的升高，肉桂酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)卻明顯減少，35～40℃濃縮時(shí)，肉桂酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)損失較少，故選擇濃縮溫度為35～40℃。
表10不同濃縮溫度的考察結(jié)果
5.3不同干燥工藝的比較
將按最佳提取、濃縮工藝所得濃縮液，精密吸取500mL，平行3份，分別按表11項(xiàng)3種方法干燥成干膏。
5.4干膏質(zhì)量分?jǐn)?shù)的測(cè)定
取干膏粉0.1g，精密稱定，精密加入甲醇50mL，稱定質(zhì)量，超聲(300W，45kHz)處理30min，放冷，稱定質(zhì)量，用甲醇補(bǔ)足失重，搖勻，濾過(guò)，精密吸取續(xù)濾液1mL置10mL量瓶中，加甲醇定容至刻度，用微孔濾膜濾過(guò)，即得供試品溶液。按“2.3.1”項(xiàng)下方法測(cè)定肉桂酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)，計(jì)算轉(zhuǎn)移率，芍藥苷損失率，結(jié)果見(jiàn)表11?？梢?jiàn)，減壓干燥法制備的提取物顏色淺、水分低、質(zhì)量分?jǐn)?shù)高，且疏松多孔、易于粉碎，方便下一步制劑。
表11不同干燥方法的考察結(jié)果
5.5干燥工藝驗(yàn)證試驗(yàn)
按上述優(yōu)選減壓干燥方法條件，驗(yàn)證3批樣品，結(jié)果肉桂酸移率分別為73.30％、74.12％、74.67％，芍藥苷損失率分別為0.11％、0.13％、0.10％，表明工藝穩(wěn)定可行。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：采用本發(fā)明的工藝后，通過(guò)實(shí)施例的3批次實(shí)驗(yàn)測(cè)定分析和穩(wěn)定性考察，可知：
(1)從現(xiàn)有市售的桂龍咳喘寧片產(chǎn)品經(jīng)過(guò)本發(fā)明的制備后其肉桂酸有效成分得到更充分的溶出，見(jiàn)表12數(shù)據(jù)，可見(jiàn)采用本發(fā)明的工藝制得的桂龍咳喘寧片有效成分損失較少。
(2)經(jīng)過(guò)加速實(shí)驗(yàn)連續(xù)考察實(shí)施例的三個(gè)批次產(chǎn)品；實(shí)驗(yàn)條件：將采用本發(fā)明所制得的桂龍咳喘寧片產(chǎn)品放入加速實(shí)驗(yàn)設(shè)備中，設(shè)定溫度40℃±2℃；濕度75％±5％，放置6個(gè)月，按1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月末分別取樣一次，重點(diǎn)考察桂龍咳喘寧片的水分、肉桂酸、芍藥苷的變化，見(jiàn)表13數(shù)據(jù)，結(jié)果表明此工藝制得的桂龍咳喘寧片產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
(3)經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)連續(xù)考察市售的3個(gè)批次經(jīng)過(guò)本發(fā)明的所制得的桂龍咳喘寧片產(chǎn)品：實(shí)驗(yàn)條件：將產(chǎn)品按市場(chǎng)銷(xiāo)售包裝規(guī)格，放入實(shí)驗(yàn)設(shè)備中，設(shè)定溫度25℃±2℃；濕度60％±10％，放置36個(gè)月，按0個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月，9個(gè)月，12個(gè)月，18個(gè)月，24個(gè)月末分別取樣一次，重點(diǎn)考察桂龍咳喘寧片的水分、肉桂酸的變化，見(jiàn)表14數(shù)據(jù)，結(jié)果表明本發(fā)明所制得的桂龍咳喘寧片產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
1)實(shí)施例1的第一批實(shí)驗(yàn)：
桂龍咳喘寧片的制備方法包括如下步驟：
1中藥材的炮制
桂枝：除去雜質(zhì)，稍泡，洗凈，潤(rùn)透，切薄片，晾干。
白芍：取原藥材除去雜質(zhì)。大小分開(kāi)浸泡，洗凈，潤(rùn)透(以切面顯光滑狀為度),切圓片或薄片,干燥即得。
生姜：除去雜質(zhì)，洗凈，切厚片，即可。
龍骨：取原藥材,除去雜質(zhì),搗碎即得。
大棗：取原藥材,除去雜質(zhì)。
炙甘草：取煉蜜用適量開(kāi)水稀釋,加入甘草片拌勻,悶潤(rùn),置鍋內(nèi)至透,用文火炒至表面棕黃色,不粘手為度。取出放涼即得。每100Kg甘草,用煉蜜25Kg。
牡蠣：取原藥材,除去雜質(zhì)即得。
黃連：取原藥材,除去雜質(zhì),洗凈泥沙,潤(rùn)透,切段,切薄片，涼干即得。
法半夏：取原藥材,揀去雜質(zhì),篩盡灰屑,大小分開(kāi),用水浸泡,每天換水2次,浸泡至透心為度.洗凈,濾干.另取甘草(2次煎液)去渣煎液,再將純石灰投入甘草煎液中,攪拌,除去石灰渣,傾入半夏浸泡約3-4天,每天攪拌1-2次,至半夏口嘗微有麻舌感,切面黃色無(wú)白心為度,洗凈,干燥.每半夏100㎏,用甘草15㎏,生石灰10㎏。
瓜蔞皮：取原藥材，洗凈，稍晾，切絲，干燥。
苦杏仁(炒)：取(火單)苦杏仁置鍋內(nèi),用文火炒至微黃時(shí),取出,攤涼即得。
2稱量、配料
按重量計(jì)領(lǐng)取桂枝130份、龍骨250份、白芍130份、生姜130份、大棗130份、炙甘草70份、牡蠣250份、黃連20份、法半夏110份、瓜蔞皮130份、苦杏仁(炒)110份、微晶纖維素40份,硬脂酸鎂4份、淀粉、羥丙基甲基纖維素適量，核對(duì)品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量，逐料稱出，并有專(zhuān)人核對(duì)；
3桂枝的提取、濃縮
將步驟2稱取的的桂枝，加入8倍量的體積分?jǐn)?shù)為70％乙醇，所述的8倍量指桂枝1g需加入體積分?jǐn)?shù)為70％乙醇8mL，浸提120min，收集提取液，減壓回收乙醇，濃縮至適量，即得桂枝濃縮液，備用；減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮效果更好，濃縮溫度為35～40℃；
4白芍(1/2)的提取、濃縮
白芍(1/2)飲片的提取工藝步驟為，將步驟2稱取的白芍飲片加體積分?jǐn)?shù)為70％的乙醇在真空提取罐內(nèi)加熱回流提取，加醇量為白芍飲片重量的8倍，提取溫度為55～60℃，提取三次，濾過(guò)，濾渣備用，濾液回收乙醇，合并濾液，濾液經(jīng)貯罐抽至濃縮罐中，進(jìn)行濃縮，控制濃縮條件，溫度55～60℃，真空度0.05～0.07MPa，濃縮至相對(duì)密度為1.05～1.10的濃縮液，備用；
5提取、濃縮、混合、干燥、粉碎、過(guò)篩
將提取過(guò)的白芍(1/2)與生姜等的步驟(2)配方量的九味藥材投入提取罐中，加水煎煮三次，每次加相當(dāng)于藥材8倍量水，分別煎煮2小時(shí)、1小時(shí)、0.5小時(shí)；過(guò)濾，濾液合并經(jīng)貯罐抽至濃縮罐中。將上述濾液，進(jìn)行濃縮，濃縮條件，溫度為70～80℃，真空度為-0.01～-0.08Mpa，濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(60℃)的稠膏與步驟3、4分別獲得的桂枝、白芍濃縮液混合均勻，加入上述步驟5獲得的桂枝藥渣細(xì)粉和白芍(1/2)細(xì)粉，混合均勻后，進(jìn)行減壓干燥，控制干燥條件，溫度為50～60℃，真空度為-0.01～-0.08Mpa。100目篩，得桂龍咳喘寧片干膏細(xì)粉。將細(xì)粉裝入潔凈的容器中，注明品名、批號(hào)、數(shù)量、操作者和日期。
6制粒
將95％乙醇配制成35.6％乙醇,將配好的35.6％乙醇與羥丙甲纖維素配制成1％的羥丙基甲基纖維素溶液。將配好的干膏細(xì)粉與糊精投入高效濕法制粒機(jī)中，混合5～10分鐘后制粒。制粒過(guò)程切割速度和攪拌速度保持低速，將顆粒放出，置顆粒機(jī)中進(jìn)行整粒，過(guò)14目篩。
7干燥、整粒、總混、壓片
將濕顆粒放入干燥箱中，進(jìn)行干燥。將干燥后的顆粒加入搖擺式顆粒機(jī)中整粒，過(guò)14目篩；顆粒投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，加入適量硬脂酸鎂，混合20分鐘，將混合好的顆粒裝入潔凈的容器中，注明品名、批號(hào)、數(shù)量、操作者和日期，送中間站存放。按0.54g/片平均重量進(jìn)行壓片，片重差異為±4％，崩解時(shí)限≤50分鐘。
8薄膜包衣、包裝
將包衣粉加至適量的純化水中，攪拌均勻，配制成濃度為18.2％包衣液。將素片投入包衣機(jī)中，進(jìn)行薄膜包衣，包衣至片表面光潔，衣層均勻，無(wú)麻點(diǎn)。在包衣機(jī)中通風(fēng)冷卻25-35分鐘后，裝入潔凈的容器中，注明品名、批號(hào)、數(shù)量、操作者和日期，轉(zhuǎn)入涼片間,控制涼片參數(shù)：溫度為18～26℃；濕度50％以下；時(shí)間12小時(shí)以上。按批包裝指令進(jìn)行包裝。
2)實(shí)施例2的第二批實(shí)驗(yàn)：
桂龍咳喘寧片的制備方法包括如下步驟：
1中藥材的炮制
桂枝：除去雜質(zhì)，稍泡，洗凈，潤(rùn)透，切薄片，晾干。
白芍：取原藥材除去雜質(zhì)。大小分開(kāi)浸泡，洗凈，潤(rùn)透(以切面顯光滑狀為度),切圓片或薄片,干燥即得。
生姜：除去雜質(zhì)，洗凈，切厚片，即可。
龍骨：取原藥材,除去雜質(zhì),搗碎即得。
大棗：取原藥材,除去雜質(zhì)。
炙甘草：取煉蜜用適量開(kāi)水稀釋,加入甘草片拌勻,悶潤(rùn),置鍋內(nèi)至透,用文火炒至表面棕黃色,不粘手為度。取出放涼即得。每100Kg甘草,用煉蜜25Kg。
牡蠣：取原藥材,除去雜質(zhì)即得。
黃連：取原藥材,除去雜質(zhì),洗凈泥沙,潤(rùn)透,切段,切薄片，涼干即得。
法半夏：取原藥材,揀去雜質(zhì),篩盡灰屑,大小分開(kāi),用水浸泡,每天換水2次,浸泡至透心為度.洗凈,濾干.另取甘草(2次煎液)去渣煎液,再將純石灰投入甘草煎液中,攪拌,除去石灰渣,傾入半夏浸泡約3-4天,每天攪拌1-2次,至半夏口嘗微有麻舌感,切面黃色無(wú)白心為度,洗凈,干燥.每半夏100㎏,用甘草15㎏,生石灰10㎏。
瓜蔞皮：取原藥材，洗凈，稍晾，切絲，干燥。
苦杏仁(炒)：取(火單)苦杏仁置鍋內(nèi),用文火炒至微黃時(shí),取出,攤涼即得。
2稱量、配料
按重量計(jì)領(lǐng)取桂枝150份、龍骨300份、白芍150份、生姜150份、大棗150份、炙甘草90份、牡蠣300份、黃連30份、法半夏130份、瓜蔞皮150份、苦杏仁(炒)130份、微晶纖維素50份,硬脂酸鎂5份、淀粉、羥丙基甲基纖維素適量，核對(duì)品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量，逐料稱出，并有專(zhuān)人核對(duì)；
3桂枝的提取、濃縮
將步驟2稱取的的桂枝，加入8倍量的體積分?jǐn)?shù)為70％乙醇，所述的8倍量指桂枝1g需加入體積分?jǐn)?shù)為70％乙醇8mL，浸提120min，收集提取液，減壓回收乙醇，濃縮至適量，即得桂枝濃縮液，備用；減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮效果更好，濃縮溫度為35～40℃；
4白芍(1/2)的提取、濃縮
白芍(1/2)飲片的提取工藝步驟為，將步驟2稱取的白芍飲片加體積分?jǐn)?shù)為70％的乙醇在真空提取罐內(nèi)加熱回流提取，加醇量為白芍飲片重量的8倍，提取溫度為55～60℃，提取三次，濾過(guò)，濾渣備用，濾液回收乙醇，合并濾液，濾液經(jīng)貯罐抽至濃縮罐中，進(jìn)行濃縮，控制濃縮條件，溫度55～60℃，真空度0.05～0.07MPa，濃縮至相對(duì)密度為1.05～1.10的濃縮液，備用；
5提取、濃縮、混合、干燥、粉碎、過(guò)篩
將提取過(guò)的白芍(1/2)與生姜等的步驟(2)配方量的九味藥材投入提取罐中，加水煎煮三次，每次加相當(dāng)于藥材8倍量水，分別煎煮2小時(shí)、1小時(shí)、0.5小時(shí)；過(guò)濾，濾液合并經(jīng)貯罐抽至濃縮罐中。將上述濾液，進(jìn)行濃縮，濃縮條件，溫度為70～80℃，真空度為-0.01～-0.08Mpa，濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(60℃)的稠膏與步驟3、4分別獲得的桂枝、白芍濃縮液混合均勻，加入上述步驟5獲得的桂枝藥渣細(xì)粉和白芍(1/2)細(xì)粉，混合均勻后，進(jìn)行減壓干燥，控制干燥條件，溫度為50～60℃，真空度為-0.01～-0.08Mpa。100目篩，得桂龍咳喘寧片干膏細(xì)粉。將細(xì)粉裝入潔凈的容器中，注明品名、批號(hào)、數(shù)量、操作者和日期。
6制粒
將95％乙醇配制成35.6％乙醇,將配好的35.6％乙醇與羥丙甲纖維素配制成1％的羥丙基甲基纖維素溶液。將配好的干膏細(xì)粉與糊精投入高效濕法制粒機(jī)中，混合5～10分鐘后制粒。制粒過(guò)程切割速度和攪拌速度保持低速，將顆粒放出，置顆粒機(jī)中進(jìn)行整粒，過(guò)14目篩。
7干燥、整粒、總混、壓片
將濕顆粒放入干燥箱中，進(jìn)行干燥。將干燥后的顆粒加入搖擺式顆粒機(jī)中整粒，過(guò)14目篩；顆粒投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，加入適量硬脂酸鎂，混合20分鐘，將混合好的顆粒裝入潔凈的容器中，注明品名、批號(hào)、數(shù)量、操作者和日期，送中間站存放。按0.54g/片平均重量進(jìn)行壓片，片重差異為±4％，崩解時(shí)限≤50分鐘。
8薄膜包衣、包裝
將包衣粉加至適量的純化水中，攪拌均勻，配制成濃度為18.2％包衣液。將素片投入包衣機(jī)中，進(jìn)行薄膜包衣，包衣至片表面光潔，衣層均勻，無(wú)麻點(diǎn)。在包衣機(jī)中通風(fēng)冷卻25-35分鐘后，裝入潔凈的容器中，注明品名、批號(hào)、數(shù)量、操作者和日期，轉(zhuǎn)入涼片間,控制涼片參數(shù)：溫度為18～26℃；濕度50％以下；時(shí)間12小時(shí)以上。按批包裝指令進(jìn)行包裝。
3)實(shí)施例3的第三批實(shí)驗(yàn)：
桂龍咳喘寧片的制備方法包括如下步驟：
1中藥材的炮制
桂枝：除去雜質(zhì)，稍泡，洗凈，潤(rùn)透，切薄片，晾干。
白芍：取原藥材除去雜質(zhì)。大小分開(kāi)浸泡，洗凈，潤(rùn)透(以切面顯光滑狀為度),切圓片或薄片,干燥即得。
生姜：除去雜質(zhì)，洗凈，切厚片，即可。
龍骨：取原藥材,除去雜質(zhì),搗碎即得。
大棗：取原藥材,除去雜質(zhì)。
炙甘草：取煉蜜用適量開(kāi)水稀釋,加入甘草片拌勻,悶潤(rùn),置鍋內(nèi)至透,用文火炒至表面棕黃色,不粘手為度。取出放涼即得。每100Kg甘草,用煉蜜25Kg。
牡蠣：取原藥材,除去雜質(zhì)即得。
黃連：取原藥材,除去雜質(zhì),洗凈泥沙,潤(rùn)透,切段,切薄片，涼干即得。
法半夏：取原藥材,揀去雜質(zhì),篩盡灰屑,大小分開(kāi),用水浸泡,每天換水2次,浸泡至透心為度.洗凈,濾干.另取甘草(2次煎液)去渣煎液,再將純石灰投入甘草煎液中,攪拌,除去石灰渣,傾入半夏浸泡約3-4天,每天攪拌1-2次,至半夏口嘗微有麻舌感,切面黃色無(wú)白心為度,洗凈,干燥.每半夏100㎏,用甘草15㎏,生石灰10㎏。
瓜蔞皮：取原藥材，洗凈，稍晾，切絲，干燥。
苦杏仁(炒)：取(火單)苦杏仁置鍋內(nèi),用文火炒至微黃時(shí),取出,攤涼即得。
2稱量、配料
按重量計(jì)領(lǐng)取桂枝170份、龍骨350份、白芍170份、生姜170份、大棗170份、炙甘草110份、牡蠣350份、黃連40份、法半夏150份、瓜蔞皮170份、苦杏仁(炒)150份、微晶纖維素60份,硬脂酸鎂6份、淀粉、羥丙基甲基纖維素適量，核對(duì)品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量，逐料稱出，并有專(zhuān)人核對(duì)；
3桂枝的提取、濃縮
將步驟2稱取的的桂枝，加入8倍量的體積分?jǐn)?shù)為70％乙醇，所述的8倍量指桂枝1g需加入體積分?jǐn)?shù)為70％乙醇8mL，浸提120min，收集提取液，減壓回收乙醇，濃縮至適量，即得桂枝濃縮液，備用；減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮效果更好，濃縮溫度為35～40℃；
4白芍(1/2)的提取、濃縮
白芍(1/2)飲片的提取工藝步驟為，將步驟2稱取的白芍飲片加體積分?jǐn)?shù)為70％的乙醇在真空提取罐內(nèi)加熱回流提取，加醇量為白芍飲片重量的8倍，提取溫度為55～60℃，提取三次，濾過(guò)，濾渣備用，濾液回收乙醇，合并濾液，濾液經(jīng)貯罐抽至濃縮罐中，進(jìn)行濃縮，控制濃縮條件，溫度55～60℃，真空度0.05～0.07MPa，濃縮至相對(duì)密度為1.05～1.10的濃縮液，備用；
5提取、濃縮、混合、干燥、粉碎、過(guò)篩
將提取過(guò)的白芍(1/2)與生姜等的步驟(2)配方量的九味藥材投入提取罐中，加水煎煮三次，每次加相當(dāng)于藥材8倍量水，分別煎煮2小時(shí)、1小時(shí)、0.5小時(shí)；過(guò)濾，濾液合并經(jīng)貯罐抽至濃縮罐中。將上述濾液，進(jìn)行濃縮，濃縮條件，溫度為70～80℃，真空度為-0.01～-0.08Mpa，濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(60℃)的稠膏與步驟3、4分別獲得的桂枝、白芍濃縮液混合均勻，加入上述步驟5獲得的桂枝藥渣細(xì)粉和白芍(1/2)細(xì)粉，混合均勻后，進(jìn)行減壓干燥，控制干燥條件，溫度為50～60℃，真空度為-0.01～-0.08Mpa。100目篩，得桂龍咳喘寧片干膏細(xì)粉。將細(xì)粉裝入潔凈的容器中，注明品名、批號(hào)、數(shù)量、操作者和日期。
6制粒
將95％乙醇配制成35.6％乙醇,將配好的35.6％乙醇與羥丙甲纖維素配制成1％的羥丙基甲基纖維素溶液。將配好的干膏細(xì)粉與糊精投入高效濕法制粒機(jī)中，混合5～10分鐘后制粒。制粒過(guò)程切割速度和攪拌速度保持低速，將顆粒放出，置顆粒機(jī)中進(jìn)行整粒，過(guò)14目篩。
7干燥、整粒、總混、壓片
將濕顆粒放入干燥箱中，進(jìn)行干燥。將干燥后的顆粒加入搖擺式顆粒機(jī)中整粒，過(guò)14目篩；顆粒投入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，加入適量硬脂酸鎂，混合20分鐘，將混合好的顆粒裝入潔凈的容器中，注明品名、批號(hào)、數(shù)量、操作者和日期，送中間站存放。按0.54g/片平均重量進(jìn)行壓片，片重差異為±4％，崩解時(shí)限≤50分鐘。
8薄膜包衣、包裝
將包衣粉加至適量的純化水中，攪拌均勻，配制成濃度為18.2％包衣液。將素片投入包衣機(jī)中，進(jìn)行薄膜包衣，包衣至片表面光潔，衣層均勻，無(wú)麻點(diǎn)。在包衣機(jī)中通風(fēng)冷卻25-35分鐘后，裝入潔凈的容器中，注明品名、批號(hào)、數(shù)量、操作者和日期，轉(zhuǎn)入涼片間,控制涼片參數(shù)：溫度為18～26℃；濕度50％以下；時(shí)間12小時(shí)以上。按批包裝指令進(jìn)行包裝。
(一)本發(fā)明通過(guò)上述三個(gè)實(shí)施例分別考察三批次的本發(fā)明制得的桂龍咳喘寧片產(chǎn)品，詳細(xì)敘述如下：
第一批取5盒桂龍咳喘寧片產(chǎn)品進(jìn)行性狀、裝量差異、崩解時(shí)限、微生物限度、肉桂酸含量測(cè)定的檢查具體見(jiàn)表12。
第二批取5盒桂龍咳喘寧片產(chǎn)品進(jìn)行性狀、裝量差異、崩解時(shí)限、微生物限度、肉桂酸含量測(cè)定的檢查具體見(jiàn)表12。
第三批取5盒桂龍咳喘寧片產(chǎn)品進(jìn)行性狀、裝量差異、崩解時(shí)限、微生物限度、肉桂酸含量測(cè)定的檢查具體見(jiàn)表12。
取傳統(tǒng)工藝所制得的桂龍咳喘寧片產(chǎn)品5盒進(jìn)行性狀、裝量差異、崩解時(shí)限、微生物限度、肉桂酸含量測(cè)定的檢查具體見(jiàn)表14。
表12：四批桂龍咳喘寧片產(chǎn)品的相關(guān)數(shù)據(jù)比較：
據(jù)以上數(shù)據(jù)分析：通過(guò)本發(fā)明制得的桂龍咳喘寧片產(chǎn)品，測(cè)出數(shù)據(jù)與傳統(tǒng)工藝制得的桂龍咳喘寧片產(chǎn)品比較，肉桂酸含量提取率較高。
(二)本發(fā)明制得的產(chǎn)品穩(wěn)定性考察：
加速實(shí)驗(yàn)連續(xù)考察三個(gè)批次；實(shí)驗(yàn)條件：將產(chǎn)品按市場(chǎng)銷(xiāo)售包裝規(guī)格要求包裝后，放入加速實(shí)驗(yàn)設(shè)備中，設(shè)定溫度40℃±2℃；濕度75％±5％，放置6個(gè)月，按1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月末分別取樣一次，重點(diǎn)考察桂龍咳喘寧片產(chǎn)品的性狀、裝量差異、崩解時(shí)限、肉桂酸含量測(cè)定的檢查的變化，數(shù)據(jù)見(jiàn)表13。
表13：考察三個(gè)批次的桂龍咳喘寧片產(chǎn)品加速試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)
長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)連續(xù)考察3個(gè)批次：實(shí)驗(yàn)條件：將產(chǎn)品按市場(chǎng)銷(xiāo)售包裝規(guī)格包裝后，放入實(shí)驗(yàn)設(shè)備中，設(shè)定溫度25℃±2℃；濕度60％±10％，放置24個(gè)月，按0個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月，9個(gè)月，12個(gè)月，18個(gè)月，24個(gè)月末分別取樣一次，重點(diǎn)考察桂龍咳喘寧片產(chǎn)品的性狀、裝量差異、崩解時(shí)限、肉桂酸含量測(cè)定的檢查的變化，數(shù)據(jù)見(jiàn)表14。
表14：考察三個(gè)批次的桂龍咳喘寧片產(chǎn)品長(zhǎng)期試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)
通過(guò)穩(wěn)定性考察，對(duì)該數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比較，結(jié)果表明本發(fā)明制得的桂龍咳喘寧片產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，方法可靠，在原有的處方基礎(chǔ)上，通過(guò)工藝的改進(jìn)獲得的本發(fā)明產(chǎn)品的質(zhì)量有充分的保障。