本發(fā)明涉及一種心率變異性分析方法、裝置及用途，尤其涉及在迷走神經(jīng)刺激(Vagus Nerve Stimulation，VNS)適應(yīng)癥患者的心率變異性分析方法。

背景技術(shù)：

癲癇作為一種疾病會(huì)影響患者的生活，大部分患者可以用一種或多種藥物聯(lián)合治療對(duì)發(fā)病加以控制，但仍然會(huì)有部分患者對(duì)藥物治療并不敏感，這些患者被稱為藥物難治性癲癇患者。迷走神經(jīng)刺激(Vagus Nerve Stimulation，VNS)作為一種輔助治療手段可以有效控制藥物難治性癲癇患者的癲癇發(fā)作，但其療效的個(gè)體差異非常大，而且具有很高的不確定性。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，僅有5％-9％接受VNS手術(shù)的藥物難治性癲癇患者癲癇發(fā)作得到完全控制，另有約10％的患者完全無(wú)效，其余表現(xiàn)為不同程度的發(fā)作頻率減少。總體而言，50％-60％接受VNS手術(shù)的藥物難治性癲癇患者可以達(dá)到發(fā)作頻率減少50％的治療效果。針對(duì)VNS治療藥物難治性癲癇療效的不確定性和個(gè)體差異大的問題，研究人員一直試圖通過術(shù)前評(píng)估篩選出適合VNS手術(shù)的患者。

現(xiàn)在尚無(wú)明確的VNS手術(shù)適應(yīng)癥患者篩選方法應(yīng)用于臨床，而基于腦電(Electroencephalography，EEG)、核磁影像資料(Magnetic Resonance Imaging，MRI)、患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征(性別、年齡等)、臨床病史(病程)、發(fā)作特征(包括發(fā)作類型、發(fā)作頻率、病灶位置等)進(jìn)行VNS療效相關(guān)性因素的研究，結(jié)論也不相一致，甚至相互矛盾。

現(xiàn)有技術(shù)中的思路如附圖1所示：藥物難治性癲癇患者在接受VNS手術(shù)之前首先需進(jìn)行系統(tǒng)、全面的術(shù)前評(píng)估(包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、病史、發(fā)作特征、MRI、EEG等)，然后進(jìn)行VNS植入手術(shù)，術(shù)后2周左右開機(jī)，之后根據(jù)每位患者對(duì)VNS急性刺激的具體反應(yīng)情況按照VNS產(chǎn)品的性能、技術(shù)特點(diǎn)逐步調(diào)整刺激參數(shù)并定期統(tǒng)計(jì)所有患者發(fā)作減少情況。在相應(yīng)的隨訪周期(一般為1年)結(jié)束后，根據(jù)患者發(fā)作減少情況即療效對(duì)患者進(jìn)行分類，最后對(duì)不同療效分類患者的術(shù)前評(píng)估數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，尋找不同療效患者組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的參數(shù)作為VNS手術(shù)患者篩選或療效預(yù)測(cè)的敏感因子。

現(xiàn)有的EEG和MRI的方法存在成本高、操作復(fù)雜和對(duì)分析人員專業(yè)知識(shí)水平要求高的缺點(diǎn)，總體而言，基于上述方法的研究都沒有在臨床得到應(yīng)用，主要原因是對(duì)同一問題的研究結(jié)論不相一致，甚至相互矛盾。本發(fā)明提出的基于24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電信號(hào)的方法，僅需要給被試佩戴一個(gè)便攜式動(dòng)態(tài)心電記錄盒，在被試自由活動(dòng)的狀態(tài)下采集ECG，操作簡(jiǎn)單。一般醫(yī)院門診對(duì)24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電檢查的收費(fèi)為240元，與長(zhǎng)程視頻腦電及核磁共振影像檢查1000元左右的費(fèi)用相比，成本相對(duì)較低。最為重要的是24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電采集不受活動(dòng)限制，與EEG和MRI相比，采集相對(duì)簡(jiǎn)單，一致性較好。

心率變異性(Heart Rate Variability,HRV)是指心電(Electrocardiography，ECG)信號(hào)中的相鄰心搏間期隨時(shí)間的變化，它起源于自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)竇房結(jié)自律性的調(diào)制，使心搏間期存在幾十毫秒甚至更大的差異或波動(dòng)。HRV蘊(yùn)含著神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的大量信息，是目前評(píng)價(jià)心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)活性及其調(diào)節(jié)功能的定量、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)指標(biāo)，通過HRV分析可間接反映交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)之間的相互作用。

目前還沒有利用心電信號(hào)HRV分析技術(shù)對(duì)VNS患者進(jìn)行篩選的研究和技術(shù)方案。由于癲癇疾病與心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)有著密切的聯(lián)系。伴隨癲癇的發(fā)病和進(jìn)展，患者心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡被打破，一般表現(xiàn)為交感神經(jīng)活性增強(qiáng)和迷走神經(jīng)活性降低?；谶@個(gè)結(jié)論，本發(fā)明考慮利用低成本、便攜、可穿戴式信號(hào)采集設(shè)備獲取癲癇患者的術(shù)前24小時(shí)ECG信號(hào)，通過程式化的HRV分析方法計(jì)算ECG的多尺度熵(Multiscale Entropy，MSE)，并基于MSE曲線提取表征心率復(fù)雜度特征參數(shù)，準(zhǔn)確、高效地篩選適合VNS手術(shù)的藥物難治性癲癇患者。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，癲癇疾病與心臟自主神經(jīng)功能失調(diào)有著密切的聯(lián)系。伴隨癲癇的發(fā)病和進(jìn)展，患者心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡被打破，一般表現(xiàn)為交感神經(jīng)活性增強(qiáng)和迷走神經(jīng)活性降低。而且，還發(fā)現(xiàn)其中心率變異性(Heart Rate Variability,HRV)這一指標(biāo)非常重要，HRV是指心電(Electrocardiography，ECG)信號(hào)中的相鄰心搏間期隨時(shí)間的變化，它起源于自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)竇房結(jié)自律性的調(diào)制，使心搏間期存在幾十毫秒甚至更大的差異或波動(dòng)。HRV蘊(yùn)含著神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的大量信息，是目前評(píng)價(jià)心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)活性及其調(diào)節(jié)功能的定量、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)指標(biāo)，通過HRV分析可間接反映交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)之間的相互作用。

基于這一研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明利用低成本、便攜、可穿戴式信號(hào)采集設(shè)備獲取癲癇患者的術(shù)前24小時(shí)ECG信號(hào)，通過程式化的HRV分析方法計(jì)算ECG的MSE，并基于MSE曲線提取表征心率復(fù)雜度特征參數(shù)，準(zhǔn)確、高效地篩選適合VNS手術(shù)的藥物難治性癲癇患者，避免不必要的經(jīng)費(fèi)支出和避免耽誤最佳治療時(shí)機(jī)，同時(shí)通過ECG的MSE心率復(fù)雜度特征參數(shù)明確選擇VNS手術(shù)適應(yīng)癥患者，可以從整體上提高VNS療法的療效。

本發(fā)明提供一種心率變異性分析方法，包括如下步驟：

1)體外采集心電數(shù)據(jù)；

2)對(duì)心電數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)字化、去噪處理；

3)將處理后的心電數(shù)據(jù)形成竇性NN間期序列；

4)選取清醒狀態(tài)下4個(gè)小時(shí)的竇性NN間期數(shù)據(jù)；

5)對(duì)清醒狀態(tài)下4個(gè)小時(shí)竇性NN間期序列進(jìn)行MSE計(jì)算；

6)通過MSE曲線提取表征心率復(fù)雜度的參數(shù)。

第5)-6)步的具體方法如下：

i.對(duì)步驟4)中得到的NN間期序列{x₁,...,x_i,...,x_N}進(jìn)行粗粒化處理得到不同尺度的重構(gòu)序列τ為尺度因子；

ii.針對(duì)每個(gè)尺度的序列計(jì)算樣本熵；

iii.將不同尺度因子對(duì)應(yīng)的樣本熵繪制曲線，并獲取心率復(fù)雜度特征參數(shù)。

心率復(fù)雜度特征參數(shù)獲取方法如下：

步驟iii中獲取的曲線，對(duì)尺度1-n1的點(diǎn)進(jìn)行線性擬合得到斜率Slope n1；對(duì)尺度n2-n3進(jìn)行分段，計(jì)算每一段尺度曲線與橫坐標(biāo)構(gòu)成區(qū)域的面積得到參數(shù)Areal。

進(jìn)一步，n1<n2<n3,n3≤40；Areal參數(shù)的個(gè)數(shù)在1～7之間。

進(jìn)一步，n1＝5,斜率參數(shù)Slope為Slope 5，n2＝6、n3＝20，Areal參數(shù)為Areal1-5、Areal6-15、Areal6-20。

進(jìn)一步，Slope參數(shù)以及Areal參數(shù)進(jìn)行閾值判斷。

進(jìn)一步，Slope 5的閾值為0.071±0.002，Areal 1-5閾值為4.32±0.04，Areal 6-15

的閾值為10.57±0.2，Areal 6-20的閾值為15.85±0.3。

本發(fā)明還提供一種心率變異性分析裝置，其特征在于包括心率復(fù)雜度計(jì)算模塊，所述心率復(fù)雜度計(jì)算模塊采用上述的方法進(jìn)行計(jì)算。

進(jìn)一步，其包括數(shù)據(jù)采集模塊、數(shù)字化處理模塊、去噪模塊、判斷模塊中的一個(gè)或多個(gè)。

本發(fā)明還提供一種可穿戴心電監(jiān)測(cè)設(shè)備，其特征在于包含上述心率變異性分析裝置。

附圖說明：

圖1 是現(xiàn)有技術(shù)篩選VNS適應(yīng)癥患者流程圖

圖2 12導(dǎo)聯(lián)ECG采集示意圖

圖3 ECG信號(hào)具體處理流程圖

圖4 MSE分析方法步驟流程圖

圖5 MSE復(fù)雜度指標(biāo)提取圖

圖6 閾值選擇ROC曲線圖

圖7 判斷流程圖

圖8 有效組和無(wú)效組的MSE曲線

具體實(shí)施方式：

實(shí)施例1

如圖2所示，于術(shù)前的24小時(shí)標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)ECG采集：要求心電采集裝置的采樣率要大于或等于500Hz，ECG記錄期間避免劇烈運(yùn)動(dòng)、服藥等可能影響心臟功能的活動(dòng)，記錄時(shí)間長(zhǎng)度為24小時(shí)。受試對(duì)象、個(gè)體的記錄環(huán)境和條件應(yīng)基本類似。并要求確保用于HRV分析的數(shù)據(jù)是正常竇性NN間期。在進(jìn)行HRV分析時(shí)，從24小時(shí)長(zhǎng)程心電記錄中選擇4個(gè)小時(shí)被試清醒狀態(tài)下的正常竇性NN間期用于MSE分析。ECG信號(hào)具體處理流程如圖3所示。

1)采集ECG信號(hào)，并對(duì)信號(hào)數(shù)字化處理；

2)對(duì)數(shù)字信號(hào)進(jìn)行去噪聲、去偽跡處理；

3)對(duì)其中的QRS波自動(dòng)檢測(cè)

4)對(duì)檢測(cè)后的信號(hào)進(jìn)行QRS波人工檢視；

5)再對(duì)異位起搏QRS波信號(hào)進(jìn)行剔除；

6)形成竇性NN間期序列；

7)選取被試清醒狀態(tài)下4個(gè)小時(shí)竇性NN間期序列；

8)基于4個(gè)小時(shí)竇性NN間期序列計(jì)算MSE；

9)以尺度因子為橫坐標(biāo)、尺度因子對(duì)應(yīng)的熵值為縱坐標(biāo)描記MSE曲線；

10)根據(jù)MSE曲線提取表征心率復(fù)雜度的特征參數(shù)。

本發(fā)明擬采用的HRV分析中的MSE計(jì)算方法，提取表征心率復(fù)雜度的Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20特征參數(shù)。

MSE方法步驟(見圖4)：

(1)通過被試清醒狀態(tài)下的4個(gè)小時(shí)正常竇性NN間期序列{x₁,...,x_i,...,x_N}進(jìn)行粗?；幚淼玫讲煌叨鹊闹貥?gòu)序列τ為尺度因子；

(2)針對(duì)每個(gè)尺度的序列計(jì)算樣本熵(Sample Entropy)；

(3)將不同尺度因子對(duì)應(yīng)的樣本熵繪制曲線，如圖5，通過對(duì)尺度1-5的點(diǎn)進(jìn)行線性擬合得到斜率Slope5、然后分別計(jì)算尺度1-5、尺度6-15、和尺度6-20曲線與橫坐標(biāo)構(gòu)成區(qū)域的面積Area1-5、Area6-15、Area6-20，上述4個(gè)參數(shù)為MSE的心率復(fù)雜度特征參數(shù)。

對(duì)藥物難治性癲癇患者進(jìn)行術(shù)前24小時(shí)心電采集，采集到的24小時(shí)心電數(shù)據(jù)按上述處理方法得到患者清醒狀態(tài)下的4個(gè)小時(shí)正常竇性NN間期序列。對(duì)上述4個(gè)小時(shí)NN間期序列按上述方法進(jìn)行MSE分析并提取Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20等表征心率復(fù)雜度的特征參數(shù)，通過相應(yīng)的閾值判斷進(jìn)行綜合判斷選擇(如圖6所示)，將訓(xùn)練集的VNS手術(shù)患者根據(jù)術(shù)后一段時(shí)間隨訪的療效進(jìn)行分類(有效組和無(wú)效組)，對(duì)有效組和無(wú)效組上述心率復(fù)雜度指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析并對(duì)Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20指標(biāo)分 別畫受試者工作特征(Receiver Operating Characteristic，ROC)曲線，每個(gè)指標(biāo)的閾值是根據(jù)每條曲線上與左上角即坐標(biāo)(1,1)距離最近的點(diǎn)(尤登指數(shù))，最后根據(jù)相應(yīng)的閾值區(qū)分出適合VNS手術(shù)的患者和不適合VNS手術(shù)的患者(如圖7所示)。利用表征心率復(fù)雜度的4個(gè)特征參數(shù)Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20分別單獨(dú)進(jìn)行適合VNS手術(shù)和不適合VNS手術(shù)患者的區(qū)分時(shí)，其對(duì)應(yīng)閾值的選擇及其相應(yīng)的篩選準(zhǔn)確率如下：

Slope5＝0.071時(shí)，此時(shí)將大于該值的患者作為適合VNS手術(shù)的患者，其篩選的準(zhǔn)確率為67.9％；

Area1-5＝4.32時(shí)，此時(shí)將大于該值的患者作為適合VNS手術(shù)的患者，其篩選的準(zhǔn)確率為71.4％；

Area6-15＝10.57時(shí)，此時(shí)將大于該值的患者作為適合VNS手術(shù)的患者，其篩選的準(zhǔn)確率為92.9％；

Area6-20＝15.85時(shí)，此時(shí)將大于該值的患者作為適合VNS手術(shù)的患者，其篩選的準(zhǔn)確率為96.4％。

實(shí)施例2

實(shí)施例1的MSE分析方法中尺度因子擴(kuò)大到n后的復(fù)雜度指標(biāo)Area6-n指標(biāo)亦可用于上述VNS患者篩選。

本發(fā)明通過藥物難治性癲癇患者術(shù)前24小時(shí)ECG的采集和HRV的MSE分析，可以對(duì)藥物難治性癲癇患者進(jìn)行術(shù)前篩選，指導(dǎo)不適合VNS療法的患者接受該手術(shù)而選擇其他療法以避免不必要的經(jīng)費(fèi)支出和避免耽誤最佳治療時(shí)機(jī)，同時(shí)通過ECG的MSE曲線提取表征心率復(fù)雜度的特征參數(shù)明確選擇VNS手術(shù)適應(yīng)癥患者，可以從整體上提高VNS療法的療效。

實(shí)施例3

根據(jù)上述篩選方法，選取于2014年8月13日至2014年12月31日期間在北京天壇醫(yī)院完成VNS手術(shù)的32例藥物難治性癲癇患者進(jìn)行驗(yàn)證。32例藥物難治性癲癇患者在VNS術(shù)前進(jìn)行了完整的評(píng)估(包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、臨床病史、抗癲癇藥物史、24小時(shí)視頻腦電、MRI以及24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電等)。

通過術(shù)前24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電數(shù)據(jù)按上述ECG信號(hào)處理方法進(jìn)行MSE分析，基于每位患者的MSE曲線提取了相應(yīng)的Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20特征參數(shù)。術(shù) 后1年隨訪結(jié)束時(shí)，32例接受VNS治療的藥物難治性癲癇患者中，有28例患者有不同程度的發(fā)作減少(其中6例患者發(fā)作完全控制)視為有效組，其余4例患者發(fā)作次數(shù)和VNS術(shù)前相比沒有變化視為無(wú)效組。有效組和無(wú)效組的MSE曲線如圖8所示，兩組MSE曲線差別很大，提示通過MSE方法可以進(jìn)行VNS手術(shù)適應(yīng)癥患者的篩選。進(jìn)一步通過每位患者術(shù)前的Slope5、Area1-5、Area6-15、Area6-20特征參數(shù)對(duì)其療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果表明上述4個(gè)參數(shù)中Area6-20預(yù)測(cè)的最為準(zhǔn)確：將其閾值設(shè)定為15.85時(shí)，28例有效的患者中僅有1例患者的Area6-20＝15.09，如表1所示，其余患者的Area6-20均大于15.85，篩選的準(zhǔn)備率超過96％，從而證明上述HRV分析的MSE方法可以準(zhǔn)確、有效的進(jìn)行VNS手術(shù)適應(yīng)癥患者的篩選。

表1

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，盡管本說明書中使用了一些特定的術(shù)語(yǔ)，但這些術(shù)語(yǔ)僅僅是為了方便說明，并不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。