本發(fā)明涉及注射劑無菌生產(chǎn)領(lǐng)域，特別涉及一種血管吻合劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：隨著社會的飛速發(fā)展，因各種外傷造成四肢血管損傷在臨床上十分常見，為挽救患肢，多行血管吻合術(shù)。血管吻合劑作為臨床上醫(yī)生開展血管吻合使用的脈管內(nèi)注射液，其在血管吻合術(shù)中被廣泛應(yīng)用。血管吻合劑由高分子材料經(jīng)過過濾除菌等工藝制備而成。目前，注射劑為保障無菌和內(nèi)毒素合格，會采用吸附法除熱源和過濾除菌相結(jié)合的工藝，對于粘度大、固含量高(16-30％(w/w)的血管吻合劑，由于材料自身分子量大，溶脹后甚至?xí)纬赡z團，以及濾膜孔徑的限制，導(dǎo)致無法采用現(xiàn)有的過濾脫碳和除菌工藝，這是目前急需解決的一個工藝瓶頸問題。超濾(Ultrafiltration，UF)技術(shù)是對溶液中的極小顆粒及可溶性分子進(jìn)行分離的方法。這種分離主要基于分子的大小，但濾膜介質(zhì)的通透性會受樣品的化學(xué)、分子量、電荷特性及粘度的影響。有文獻(xiàn)報道，生物制藥采用切向流超濾技術(shù)分離蛋白或雜質(zhì)，截流分子量范圍在1-1000kD；也有文獻(xiàn)報道，使用超濾技術(shù)濃縮稀溶液，通過控制截留分子量，實現(xiàn)溶劑和溶質(zhì)的分離，達(dá)到去除溶劑濃縮的目的。但是，對于血管吻合劑采用超濾濃縮是否可行，目前沒有研究報道。普通的生物藥或小分子藥物溶液狀態(tài)下(粘度小，固含量少)，無論粘度的高低，溶液中的溶劑(例如：水)在比例組成上是占大比例，藥物溶解或高度分散在其中，水是連續(xù)相，采用超濾除去連續(xù)相，從可行性和工藝方面都是能夠?qū)崿F(xiàn)的。但對于血管吻合劑，其每支中含16％-30％的高分子材料，固含量高；溶解或分散的高分子材料分子量為8000-50000KD，粘度大。這會使溶液在從低濃度向高濃度濃縮過程出現(xiàn)連續(xù)相的轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致超濾無法去除大量溶劑。例如某血管吻合劑：當(dāng)其低濃度時，水作為連續(xù)相，材料分散或溶脹在其中，表觀上溶液粘度很低(10-20cP)；隨著超濾除水，濃度逐漸增加，其中的高分子材料轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)相，水分散在其網(wǎng)狀空間結(jié)構(gòu)中，表觀上粘度顯著增加(10-20kcP)，這時超濾就無法進(jìn)一步擠壓出分散在材料中的水，導(dǎo)致產(chǎn)品超濾濃縮失敗。可見，由于血管吻合劑粘度大，固含量高，又存在相轉(zhuǎn)變溫度，生產(chǎn)上暫無適宜的濃縮方法，導(dǎo)致無上市產(chǎn)品。因此，生產(chǎn)上急需一種能解決該問題的可行工藝。技術(shù)實現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明提供了一種血管吻合劑的制備方法。該制備方法可實現(xiàn)8-10倍的濃縮，從而生產(chǎn)制備出無菌的血管吻合劑。為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種血管吻合劑的制備方法，包括：將高分子材料溶解于水，過濾除菌，得到稀溶液；將稀溶液采用切向流超濾的方法進(jìn)行除水，獲得血管吻合劑。本發(fā)明經(jīng)過研究調(diào)查，在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上，從降低成本和不增加特殊設(shè)備的角度出發(fā)，使用“稀配-過濾-超濾濃縮-成品”的工藝路線，經(jīng)過大量實驗和生產(chǎn)中試，探索發(fā)明出適宜血管吻合劑的生產(chǎn)工藝，解決了現(xiàn)有生產(chǎn)問題。作為優(yōu)選，高分子材料包括第一高分子材料或第二高分子材料，第一高分子材料為泊洛薩姆、殼聚糖、卡波姆、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉或羥乙基淀粉，第二高分子材料為乙基纖維素。在本發(fā)明中，第一高分子材料包括低溫溶解的高分子材料和常溫溶解的高分子材料，低溫溶解的高分子材料的溶解溫度為0～10℃，常溫溶解的高分子材料的溶解溫度為0～30℃。在本發(fā)明中，第二高分子材料為加熱溶解的高分子材料，第二高分子材料的溶解溫度為50～80℃。作為優(yōu)選，泊洛薩姆為泊洛薩姆188或泊洛薩姆407。作為優(yōu)選，高分子材料為泊洛薩姆188、泊洛薩姆407或卡波姆。作為優(yōu)選，超濾采用的設(shè)備為超濾柱或膜包。優(yōu)選地，超濾采用的設(shè)備為膜包。作為優(yōu)選，高分子材料為第一高分子材料，切向流超濾采用截留分子量為3000～20000KD的膜包，溫度為0～30℃，進(jìn)液壓力為2～4bar，回流壓力為1～3bar，出水量為5～25mL/min。在本發(fā)明提供的實施例中，高分子材料為第一高分子材料時，進(jìn)液壓力為2～3.5bar，回流壓力為2.4～3bar。作為優(yōu)選，高分子材料為第二高分子材料，切向流超濾采用截留分子量為3000～20000KD的膜包，溫度高于第二高分子材料的溶解溫度，進(jìn)液壓力為2～5bar，回流壓力為2～3bar，出水量為4～25mL/min。在本發(fā)明提供的實施例中，高分子材料為第二高分子材料時，進(jìn)液壓力為2.3～4.7bar，回流壓力為2.2～2.7bar。采用不同的高分子材料，采用的超濾方法略有不同，原因在于：在超濾過程中，溶液會升溫，會改變?nèi)芤旱恼吵矶龋唧w如下：對于低溫溶解的材料，溫度升高，會導(dǎo)致粘度增加，這就必須控制進(jìn)液端壓力，減少進(jìn)液量，同時提高出水量，減少溶液在膜包和夾具中的滯留量和滯留時間；而對于加熱溶解的材料，溫度升高，其粘度降低，更有利于超濾，為了提高濃縮效率，可以增加進(jìn)液量，較少出水量。在本發(fā)明提供的實施例中，溶解的方法為室溫攪拌溶解、室溫靜置溶解、加熱攪拌溶解、加熱靜置溶解、低溫攪拌溶解、低溫靜置溶解或乳化分散。在本發(fā)明提供的實施例中，乙基纖維素采用加熱攪拌溶解的方法。在本發(fā)明提供的實施例中，泊洛薩姆、殼聚糖、卡波姆采用低溫攪拌溶解的方法。在本發(fā)明提供的實施例中，過濾除菌采用的濾器為鈦棒、過濾棒、平板過濾器或微孔濾膜。在本發(fā)明提供的實施例中，濾器的濾孔尺寸為0.8微米、0.45微米或0.22微米。在本發(fā)明提供的實施例中，稀溶液中高分子材料的質(zhì)量百分比為0.4％～0.75％，血管吻合劑中高分子材料的質(zhì)量百分比為1.6％～7.5％。作為優(yōu)選，除水后還包括濕熱滅菌的步驟。作為優(yōu)選，濕熱滅菌的方法為：121℃滅菌30min。本發(fā)明提供了一種血管吻合劑的制備方法，包括：將高分子材料溶解于水，過濾除菌，得到稀溶液；將稀溶液采用切向流超濾的方法進(jìn)行除水，獲得血管吻合劑。本發(fā)明的有益效果為：該新制備工藝成熟度高，在不增加特殊設(shè)備的條件下，使用膜包切向流超濾濃縮，通過嚴(yán)格控制超濾溫度、進(jìn)液端壓力、回流端壓力和出水量將稀配的血管吻合劑中的水分?jǐn)D出，實現(xiàn)8-10倍的濃縮，從而大生產(chǎn)制備出無菌的血管吻合劑。試驗結(jié)果顯示經(jīng)過120分鐘累計出水量可達(dá)2554～3048mL，經(jīng)過短時間超濾可成功將0.4％～0.75％高分子材料水溶液超濾濃縮至1.6％～7.5％的濃溶液。具體實施方式本發(fā)明公開了一種血管吻合劑的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本發(fā)明提供的血管吻合劑的制備方法中所用試劑或儀器均可由市場購得。下面結(jié)合實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：實施例1配液：取注射用水9.96L，攪拌下加入乙基纖維素(Natrosol，Ashland_Aqualon)40g，主攪拌槳轉(zhuǎn)數(shù)70-100rpm，乳化飛刀轉(zhuǎn)數(shù)2500rpm，乳化分散1h，得0.4％(w/w)乙基纖維素水溶液。過濾除菌：將0.4％乙基纖維素水溶液依次過0.45微米、0.22微米濾膜除菌。超濾濃縮：將經(jīng)過濾除菌的0.4％乙基纖維素水溶液采用切向流超濾除水，膜包截留分子量5000KD，密理博提供，超濾過程中稀溶液保持在30-40℃(略高于溶解溫度)，將出水量控制在4-25mL/min，調(diào)節(jié)進(jìn)液端壓力為2-5bar，回流端壓力為2-3bar，出水量隨時間變化如下表：表1切向流超濾除水過程中出水量情況時間(min)出水量(mL/min)進(jìn)液端壓力(bar)回流端壓力(bar)1072.32.42020.732.33025.04.52.24523.84.52.56024.94.62.6904.84.72.6954.24.72.712024.94.72.7結(jié)果表明：經(jīng)過120分鐘超濾累計出水量為2940mL，達(dá)到預(yù)期的120分鐘濃縮除去3000mL水。經(jīng)過6小時超濾將0.4％乙基纖維素水溶液濃縮為4％的高粘度溶液，為實現(xiàn)血管吻合劑的無菌和濃縮生產(chǎn)工藝提供一種試驗依據(jù)。對比例1配液、過濾除菌操作同實施例1。超濾濃縮：將經(jīng)過濾除菌的稀溶液采用切向流超濾除水，膜包截留分子量5000KD，密理博提供，為降低溶液粘度，超濾過程中稀溶液保持在30-40℃(略高于溶解溫度)，進(jìn)液端壓力為2.5bar，回流端壓力在5bar，出水量隨時間變化如下表：表2切向流超濾除水過程中出水量情況試驗結(jié)果表明，超濾濃縮失敗，試驗開始階段時，出水量達(dá)到2.5-4mL/min，但隨著超濾時間延長，出水越來越慢。推測原因是回流端壓力太大，經(jīng)過長時間切向流的沖洗，在膜包表面形成凝膠層，堵塞膜包，最終95分鐘以后幾乎不出水，濃縮失敗。對比例2配液、過濾除菌操作同實施例1。超濾濃縮：將經(jīng)過濾除菌的0.4％乙基纖維素水溶液采用切向流超濾除水，膜包截留分子量5000KD，密理博提供，超濾過程中稀溶液保持在30-40℃(略高于溶解溫度)，進(jìn)液端壓力為2.5bar，回流端壓力在0.7bar，出水量隨時間變化如下表：表3切向流超濾除水過程中出水量情況時間(min)出水量(mL/min)進(jìn)液端壓力(bar)回流端壓力(bar)100.72.50.7200.52.50.6300.62.50.7450.72.40.7600.42.40.7900.42.50.7950.42.50.71200.52.40.7試驗結(jié)果表明，降低回流端壓力不會堵塞膜包，有利于長時間超濾。但經(jīng)過120分鐘的超濾濃縮，累計出水量80-100mL，工藝預(yù)期出水量為3000mL，該方案濃縮太慢，無法滿足大生產(chǎn)需要。在次基礎(chǔ)上考慮增加進(jìn)液端壓力，同時控制出水量不小于4mL/min。對比例3配液、過濾除菌操作同實施例1。超濾濃縮：將經(jīng)過濾除菌的0.4％乙基纖維素水溶液采用切向流超濾除水，膜包截留分子量5000KD，密理博提供，超濾過程中稀溶液保持在30-40℃(略高于溶解溫度)，將出水量控制在4-5mL/min，調(diào)節(jié)進(jìn)液端壓力為4.3～4.8bar，回流端壓力為4.0～4.2bar，出水量隨時間變化如下表：表4切向流超濾除水過程中出水量情況時間(min)出水量(mL/min)進(jìn)液端壓力(bar)回流端壓力(bar)1044.34.0204.24.34.1304.54.54.04554.74.0605.14.74.0904.84.54.2955.24.84.21204.94.84.0試驗結(jié)果表明，經(jīng)過120分鐘超濾累計出水量為600mL，與對比例1相比顯著提高了超濾濃縮效率。但依然沒有達(dá)到預(yù)期的120分鐘濃縮除去3000mL水。實施例2配液：取注射用水9.94L，攪拌下加入殼聚糖(4000KD，金科藥業(yè))60g，主攪拌槳轉(zhuǎn)數(shù)70-100rpm，乳化飛刀轉(zhuǎn)數(shù)0rpm，加入1mol/l鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至3-4，攪拌1.5h，得0.6％(w/w)殼聚糖水溶液。過濾除菌：將0.6％殼聚糖水溶液依次過0.45微米、0.22微米濾膜除菌。超濾濃縮：將經(jīng)過濾除菌的0.6％殼聚糖水溶液采用切向流超濾除水，膜包截留分子量10000KD，密理博提供，為降低溶液粘度，超濾過程中稀溶液保持在5-10℃，將出水量控制在5-26mL/min，調(diào)節(jié)進(jìn)液端壓力為3bar，回流端壓力為2.5～3.0bar，出水量隨時間變化如下表：表5切向流超濾除水過程中出水量情況時間(min)出水量(mL/min)進(jìn)液端壓力(bar)回流端壓力(bar)105.93.02.52025.93.02.53023.33.02.94525.03.03.06024.53.02.69022.63.02.610024.53.02.512024.83.02.5結(jié)果表明，保持進(jìn)液端壓力在2-4bar，回流端壓力在1-3bar，出水量不小于5mL/min的工藝可滿足生產(chǎn)需求。對比例4配液、過濾除菌操作同實施例2。超濾濃縮：將經(jīng)過濾除菌的稀溶液采用切向流超濾除水，膜包截留分子量10000KD，密理博提供，為降低溶液粘度，超濾過程中稀溶液保持在5-10℃，將出水量控制在4-25mL/min，調(diào)節(jié)進(jìn)液端壓力為2.4-5.5bar，回流端壓力為3bar，出水量隨時間變化如下表：表6切向流超濾除水過程中出水量情況時間(min)出水量(mL/min)進(jìn)液端壓力(bar)回流端壓力(bar)107.92.43.02011.94.53.13015.34.53.04515.94.53.0604.85.03.0902.65.53.01000.75.13.01200.22.53.0結(jié)果表明，隨時間變化出水量越來越少，120分鐘時只有0.3-0.2mL/min的出水量，推測是由于0.6％殼聚糖水溶液粘度高于乙基纖維素，當(dāng)進(jìn)液端壓力過高時會堵塞膜包，需要重新調(diào)整工藝參數(shù)。對比例5配液、過濾除菌操作同實施例2。超濾濃縮：將經(jīng)過濾除菌的0.6％殼聚糖水溶液采用切向流超濾除水，膜包截留分子量10000KD，密理博提供，為降低溶液粘度，超濾過程中稀溶液保持在5-10℃，將出水量控制在4-25mL/min，調(diào)節(jié)進(jìn)液端壓力為3.8bar，回流端壓力為3.0bar，出水量隨時間變化如下表：表7切向流超濾除水過程中出水量情況時間(min)出水量(mL/min)進(jìn)液端壓力(bar)回流端壓力(bar)103.93.83.0204.93.83.0304.33.83.0455.93.83.0608.83.83.09012.63.83.010011.73.83.012011.23.83.0試驗結(jié)果表明，降低進(jìn)液端壓力有利于超濾濃縮，120分鐘內(nèi)沒有出現(xiàn)堵塞膜包的現(xiàn)象。但是由于出水量過低，導(dǎo)致濃縮效率降低，嘗試在保持進(jìn)液端壓力2-4bar的基礎(chǔ)上，增加出水量。結(jié)論：由上述實施例1、2、對比例1～5試驗結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)：對于低溫溶解的材料：采用截留分子量3000-20000KD的膜包，0-10攝氏度條件下，切向流方式超濾稀溶液；保持進(jìn)液端壓力在2-4bar，回流端壓力在1-3bar，出水量5-26mL/min；對于加熱溶解的材料：采用截留分子量3000-20000KD的膜包，高于溶解溫度條件下，切向流方式超濾稀溶液；保持進(jìn)液端壓力在2-5bar，回流端壓力在1-3bar，水量4-26mL/min。實施例3配液：取注射用水9.94L，攪拌下加入殼聚糖(10000KD，金科藥業(yè))60g，主攪拌槳轉(zhuǎn)數(shù)70-100rpm，乳化飛刀轉(zhuǎn)數(shù)0rpm，加入1mol/l鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至3-4，攪拌1.5h，得0.6％(w/w)殼聚糖水溶液。過濾除菌：將0.6％殼聚糖水溶液依次過0.45微米、0.22微米濾膜除菌。超濾濃縮：將經(jīng)過濾除菌的稀溶液采用切向流超濾除水，膜包截留分子量15000KD，密理博提供，為降低溶液粘度，超濾過程中稀溶液保持在5-10℃，將出水量控制在5-25mL/min，調(diào)節(jié)進(jìn)液端壓力為3.0～3.2bar，回流端壓力為3.0～3.1bar，出水量隨時間變化如下表：表8切向流超濾除水過程中出水量情況時間(min)出水量(mL/min)進(jìn)液端壓力(bar)回流端壓力(bar)107.93.13.12024.33.23.03024.73.13.04524.73.03.06024.83.13.09025.03.13.010024.53.13.012024.83.23.0結(jié)果表明，經(jīng)過120分鐘累計出水量：2976mL，與實施例2相比，實施例3采用更高分子量的殼聚糖配置溶液，但通過控制進(jìn)液端壓力在2-4bar，回流端壓力在1-3bar，出水量5-26mL/min，經(jīng)過6.2小時超濾成功將0.6％殼聚糖水溶液超濾濃縮至6％的濃溶液。實施例4配液：取注射用水9.94L，攪拌下加入殼聚糖(50000KD，金科藥業(yè))60g，主攪拌槳轉(zhuǎn)數(shù)70-100rpm，乳化飛刀轉(zhuǎn)數(shù)0rpm，加入1mol/l鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至3-4，攪拌1.5h，得0.6％(w/w)殼聚糖水溶液。過濾除菌：將0.6％殼聚糖水溶液依次過0.45微米、0.22微米濾膜除菌。超濾濃縮：將經(jīng)過濾除菌的稀溶液采用切向流超濾除水，膜包截留分子量30000KD，密理博提供，為降低溶液粘度，超濾過程中稀溶液保持在5-10℃，將出水量控制在5-25mL/min，調(diào)節(jié)進(jìn)液端壓力為3.0～3.2bar，回流端壓力為3.0bar，出水量隨時間變化如下表：表9切向流超濾除水過程中出水量情況時間(min)出水量(mL/min)進(jìn)液端壓力(bar)回流端壓力(bar)106.33.03.0209.33.23.03014.73.23.04517.53.23.06021.83.23.09025.63.23.010025.23.23.012024.83.23.0結(jié)果表明，經(jīng)過120分鐘累計出水量：2554mL，經(jīng)過7小時超濾實現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，成功將0.6％殼聚糖水溶液超濾濃縮至4.8％的濃溶液。實施例2至4表明，針對不同粘度的殼聚糖溶液，只需要更換不同截留分子量的膜包，按照本發(fā)明的工藝參數(shù)均可實現(xiàn)8-10倍的超濾濃縮工藝。實施例5配液：取注射用水9.96L，攪拌下加入泊洛沙姆(P188，BASF)40g，主攪拌槳轉(zhuǎn)數(shù)70-100rpm，乳化飛刀轉(zhuǎn)數(shù)0rpm，攪拌1.5h，得0.4％(w/w)P188水溶液。過濾除菌：將0.4％P188水溶液依次過0.45微米、0.22微米濾膜除菌。超濾濃縮：將經(jīng)過濾除菌的稀溶液采用切向流超濾除水，膜包截留分子量3000KD，密理博提供，為降低溶液粘度，超濾過程中稀溶液保持在5-10℃，將出水量控制在5-25mL/min，調(diào)節(jié)進(jìn)液端壓力為3.4～3.5bar，回流端壓力為2.6～2.9bar，出水量隨時間變化如下表：表10切向流超濾除水過程中出水量情況時間(min)出水量(mL/min)進(jìn)液端壓力(bar)回流端壓力(bar)1020.73.52.82024.63.52.63024.53.52.74524.33.52.86024.53.52.89024.23.42.810024.33.52.812024.63.42.9結(jié)果表明，經(jīng)過120分鐘累計出水量：3048mL，經(jīng)過5小時超濾實現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，成功將0.4％P188水溶液超濾濃縮至1.6％的濃溶液。實施例6配液：取注射用水9.925L，攪拌下加入泊洛沙姆(P188，BASF)75g，主攪拌槳轉(zhuǎn)數(shù)70-100rpm，乳化飛刀轉(zhuǎn)數(shù)0rpm，攪拌1.5h，得0.75％(w/w)P188水溶液。過濾除菌：將0.75％P188水溶液依次過0.45微米、0.22微米濾膜除菌。超濾濃縮：將經(jīng)過濾除菌的稀溶液采用切向流超濾除水，膜包截留分子量3000KD，密理博提供，為降低溶液粘度，超濾過程中稀溶液保持在5-10℃，將出水量控制在5-25mL/min，調(diào)節(jié)進(jìn)液端壓力為2.4～2.6bar，回流端壓力為2.4～2.5bar，出水量隨時間變化如下表：表11切向流超濾除水過程中出水量情況時間(min)出水量(mL/min)進(jìn)液端壓力(bar)回流端壓力(bar)1023.52.52.52024.92.52.43024.82.42.54524.72.52.56024.82.42.59024.62.62.410024.62.52.512024.72.52.5結(jié)果表明，經(jīng)過120分鐘累計出水量：3036mL，經(jīng)過5.5小時超濾實現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，成功將0.75％P188水溶液超濾濃縮至4.5％的濃溶液。實施例7配液：取注射用水9.925L，攪拌下加入泊洛沙姆(P407，BASF)75g，主攪拌槳轉(zhuǎn)數(shù)70-100rpm，乳化飛刀轉(zhuǎn)數(shù)0rpm，攪拌1.5h，得0.75％(w/w)P407水溶液。過濾除菌：將0.75％P407水溶液依次過0.45微米、0.22微米濾膜除菌。超濾濃縮：將經(jīng)過濾除菌的稀溶液采用切向流超濾除水，膜包截留分子量3000KD，密理博提供，為降低溶液粘度，超濾過程中稀溶液保持在5-10℃，將出水量控制在5-25mL/min，調(diào)節(jié)進(jìn)液端壓力為2.4～2.6bar，回流端壓力為2.4～2.5bar，出水量隨時間變化如下表：表12切向流超濾除水過程中出水量情況結(jié)果表明，經(jīng)過120分鐘累計出水量：3000mL，經(jīng)過5.4小時超濾實現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，成功將0.75％P407水溶液超濾濃縮至3.75％的濃溶液。實施例8配液：取注射用水9.95L，攪拌下加入卡波姆(974P，Lubrizol)50g，主攪拌槳轉(zhuǎn)數(shù)70-100rpm，乳化飛刀轉(zhuǎn)數(shù)1500rpm，攪拌分散1h，得0.5％(w/w)974P水溶液。過濾除菌：將0.5％974P水溶液依次過0.45微米、0.22微米濾膜除菌。超濾濃縮：將經(jīng)過濾除菌的稀溶液采用切向流超濾除水，膜包截留分子量3000KD，密理博提供，為降低溶液粘度，超濾過程中稀溶液保持在5-10℃，將出水量控制在5-25mL/min，調(diào)節(jié)進(jìn)液端壓力為2.0～2.2bar，回流端壓力為2.4～2.5bar，出水量隨時間變化如下表：表13切向流超濾除水過程中出水量情況時間(min)出水量(mL/min)進(jìn)液端壓力(bar)回流端壓力(bar)1022.32.02.52022.42.12.43023.02.22.54522.62.02.56023.22.02.59023.02.02.410023.22.02.512022.52.02.5結(jié)果表明，經(jīng)過120分鐘累計出水量：2736mL，經(jīng)過6.6小時超濾實現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，成功將0.5％P407水溶液超濾濃縮至5％的濃溶液。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3