本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種克霉唑陰道片及其生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
克霉唑?yàn)檫溥蝾悘V譜抗真菌藥，用于念珠菌性外陰陰道炎及酵母菌引起的感染性白帶，對多種真菌尤其是白色念珠菌具有較好抗菌作用。其作用機(jī)制是抑制真菌細(xì)胞膜的合成，以及影響其代謝過程。主要是通過抑制麥角固醇的合成，對麥角固醇合成的抑制導(dǎo)致胞質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)和功能受損?？嗣惯蛟隗w內(nèi)和體外都具有應(yīng)該說的抗真菌活性，其中包括皮膚真菌、酵母菌以及霉菌等。克霉唑的化學(xué)名稱為雙苯基-(2’-氯苯基)-1-咪唑基甲烷，英文/拉丁名稱：Clotrinazole。本品為白色或微黃色的結(jié)晶性粉末，無臭，無味。在甲醇或氯仿中易溶，在乙醇或丙酮中溶解，在水中幾乎不溶。本品的熔點(diǎn)為141~145℃?？嗣惯?yàn)閺V譜抗真菌藥，此活性成分在體內(nèi)和體外均有較好的抗真菌作用。
假絲酵母菌屬于半知菌亞門，芽孢菌綱，隱球酵母目，隱球酵母科，目前研究發(fā)現(xiàn)假絲酵母菌大概有多種，其中約種可導(dǎo)致人類真菌性疾病，假絲酵母菌性陰道炎是其中常見的疾病之一。白假絲酵母菌是引起復(fù)發(fā)性假絲酵母菌性陰道炎的主要菌群。假絲酵母菌基因組分子量巨大且存在對同源染色體，因此假絲酵母菌在傳代過程中易出現(xiàn)重排、缺失等情況從而染色體基因表型會(huì)呈現(xiàn)多態(tài)性白假絲酵母菌為適應(yīng)環(huán)境的改變發(fā)生適應(yīng)性突變，從而形成了耐藥菌種隨著廣譜抗真菌藥物廣泛應(yīng)用，白假絲酵母菌的耐藥問題日益嚴(yán)重此外，文獻(xiàn)研究顯示復(fù)發(fā)性假絲酵母菌性陰道炎中非白假絲酵母菌的比例上升，其中以光滑假絲酵母菌為主，非白假絲酵母菌對抗真菌藥物敏感性低，治療效果差。另外有研究報(bào)道指出復(fù)發(fā)性假絲酵母菌性陰道炎跟外界環(huán)境、種族有關(guān)以上多種因素是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性假絲酵母菌性陰道炎反復(fù)發(fā)作、治療困難的原因。復(fù)發(fā)性假絲酵母菌性陰道炎因其外陰瘙癢紅腫、陰道豆腐澄樣分泌物、易復(fù)發(fā)等臨床特點(diǎn)嚴(yán)重影響了婦女的正常工作生活、心理及婚姻生活質(zhì)量。因此選擇有效的治療方法來控制復(fù)發(fā)性假絲酵母菌性陰道炎復(fù)發(fā)至關(guān)重要。
現(xiàn)有技術(shù)有人采用生物粘附性材料，通過雙層或三層壓片技術(shù)制備鴨嘴型的克霉唑陰道片，陰道給藥方便簡單，療程短，顯效快、無明顯副反應(yīng)，且臨床治愈率比較高。但是該技術(shù)只解決了克霉唑陰道片緩釋的問題，對控制復(fù)發(fā)性假絲酵母菌性陰道炎復(fù)發(fā)并無特別療效。
本發(fā)明旨在提供一種新的克霉唑陰道片及其生產(chǎn)工藝，從原料到工藝參數(shù)全面優(yōu)化，意外地發(fā)現(xiàn)，在優(yōu)化的參數(shù)下，不僅具有良好的緩釋效果，而且不需要聯(lián)合口服用藥，對控制復(fù)發(fā)性假絲酵母菌性陰道炎復(fù)發(fā)效果很好，這樣的工藝還未見報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
基于背景技術(shù)存在的技術(shù)問題，本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，通過多年的研究和實(shí)驗(yàn)，并且優(yōu)化通過原料配比，以及工藝的條件，提供一種新的克霉唑陰道片及其生產(chǎn)工藝，從原料到工藝參數(shù)全面優(yōu)化，意外地發(fā)現(xiàn)，在優(yōu)化的參數(shù)下，不僅具有良好的緩釋效果，而且不需要聯(lián)合口服用藥，對控制復(fù)發(fā)性假絲酵母菌性陰道炎復(fù)發(fā)效果很好，極具市場潛力。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種克霉唑陰道片的生產(chǎn)方法：
（1）按照重量份數(shù)備料：
克霉唑 500份
淀粉 80份
海藻糖 10-15份
納米電氣石粉 0.2-0.5份
羥丙甲纖維素 20-25份
聚維酮K30 25-30份
交聯(lián)聚維酮 12份
檸檬酸 10份
苦參素粉 0.8-1.5份
硬脂酸鎂（外加） 10份
微晶纖維素 3份
滑石粉（外加） 5份
微粉硅膠（外加） 5份
羧甲基淀粉鈉（外加） 3份
乳酸 2份
（2）預(yù)處理：
將原、輔料均置于60℃條件下干燥4小時(shí)，除了苦參素粉和納米電氣石粉，其他所有原料過100目篩備用；苦參素粉過200目篩備用；納米電氣石粉粒徑選擇8-12nm之間；
（3）制粒壓片：
按配料比例將除外硬脂酸鎂，滑石粉，微粉硅膠, 羧甲基淀粉鈉之外的所有原料混合均勻，按等量遞增過100目篩，混勻，得混和粉末，取上述制得的混和粉末，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液濕法制粒，烘干，整粒后，加入潤滑劑硬脂酸鎂，混勻，壓制成片，每片含克霉唑500mg。
研究對象：符合臨床與實(shí)驗(yàn)室診斷復(fù)發(fā)性假絲酵母菌性陰道炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的我國育齡期非孕、非哺乳期婦女，同時(shí)無嚴(yán)重的肝腎功能的損害，無糖尿病史，無抗真菌藥物過敏、無大量使用廣譜抗生素、近期無使用廣譜抗真菌藥物，每組（每實(shí)施例采用100人）。
給藥方法：陰道給藥1片即可。
總有效率：當(dāng)研究對象接受干預(yù)措施后療效被評(píng)定為治愈、顯效和有效的總?cè)藬?shù)占該組總?cè)藬?shù)的比例。
治愈率：當(dāng)研究對象接受干預(yù)措施后療效評(píng)價(jià)為治愈的總?cè)藬?shù)占該組總?cè)藬?shù)的比例。
復(fù)發(fā)率：研究對象在觀察期間12個(gè)月內(nèi)所觀察疾病復(fù)發(fā)的人數(shù)占該組病人總數(shù)的比例。
本發(fā)明的有益之處在于：
1、本發(fā)明的工藝只需要不需要壓成雙層或三層，制粒簡單，即可達(dá)到良好的緩釋和治療效果；
2、本發(fā)明制得的克霉唑陰道片崩解迅速，對陰道組織粘附力強(qiáng)，釋放穩(wěn)定，而且對復(fù)發(fā)性霉菌性陰道炎具有非常好的療效；
3、經(jīng)過優(yōu)化的配比和工藝后，本發(fā)明制得的克霉唑陰道片還具有預(yù)料不到的保存時(shí)間長，耐高溫的性能，經(jīng)實(shí)驗(yàn)，在45℃的高溫下，可以保存48個(gè)月以上。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1：
一種克霉唑陰道片的生產(chǎn)方法：
（1）按照重量份數(shù)備料：
克霉唑 500份
MCC 80份
海藻糖 10份
納米電氣石粉 0.5份
羥丙甲基纖維素 20份
卡波姆 30份
交聯(lián)聚維酮 12份
碳酸氫鈉 15份
檸檬酸 10份
苦參素粉 0.8份
硬脂酸鎂（外加） 10份
微晶纖維素 3份
滑石粉（外加） 5份
微粉硅膠（外加） 5份
羧甲基淀粉鈉（外加） 3份
乳酸 2份
（2）預(yù)處理：
將原、輔料均置于60℃條件下干燥4小時(shí)，除了苦參素粉和納米電氣石粉，其他所有原料過100目篩備用；苦參素粉過200目篩備用；納米電氣石粉粒徑選擇12nm之間；
（3）制粒壓片：
按配料比例將除外加原料之外的所有原料混合均勻，按等量遞增過100目篩，混勻，得混和粉末，取上述制得的混和粉末，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液濕法制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸鎂，滑石粉，微粉硅膠, 羧甲基淀粉鈉，混勻，壓制成片，每片含克霉唑500mg。
結(jié)果：
本實(shí)施例制得的克霉唑陰道片崩解迅速，在10min內(nèi)全部溶化或崩解溶散并通過開孔金屬圓盤，或僅殘留少量無硬心的軟性團(tuán)塊，對陰道組織粘附力強(qiáng)，釋放穩(wěn)定。
療效：每組100人，總有效率100%，治愈人數(shù)100人，治愈后12個(gè)月后，復(fù)發(fā)人數(shù)為0人。
而且，經(jīng)過優(yōu)化的配比和工藝后，本發(fā)明制得的克霉唑陰道片還具有預(yù)料不到的保存時(shí)間長，耐高溫的性能，經(jīng)實(shí)驗(yàn)，在45℃的高溫下，可以保存48個(gè)月以上。
實(shí)施例2：
一種克霉唑陰道片的生產(chǎn)方法：
（1）按照重量份數(shù)備料：
克霉唑 500份
MCC 80份
海藻糖 15份
納米電氣石粉 0.2份
羥丙甲基纖維素 25份
卡波姆 25份
交聯(lián)聚維酮 12份
碳酸氫鈉 15份
檸檬酸 10份
苦參素粉 1.5份
硬脂酸鎂（外加） 10份
微晶纖維素 3份
滑石粉（外加） 5份
微粉硅膠（外加） 5份
羧甲基淀粉鈉（外加） 3份
乳酸 2份
（2）預(yù)處理：
將原、輔料均置于60℃條件下干燥4小時(shí)，除了苦參素粉和納米電氣石粉，其他所有原料過100目篩備用；苦參素粉過200目篩備用；納米電氣石粉粒徑選擇8nm之間；
（3）制粒壓片：
按配料比例將除外加原料之外的所有原料混合均勻，按等量遞增過100目篩，混勻，得混和粉末，取上述制得的混和粉末，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液濕法制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸鎂，滑石粉，微粉硅膠, 羧甲基淀粉鈉，混勻，壓制成片，每片含克霉唑500mg。
結(jié)果：
本實(shí)施例制得的克霉唑陰道片崩解迅速，在15min內(nèi)全部溶化或崩解溶散并通過開孔金屬圓盤，或僅殘留少量無硬心的軟性團(tuán)塊，對陰道組織粘附力強(qiáng)，釋放穩(wěn)定。
療效：每組100人，總有效率100%，治愈人數(shù)97人，治愈后12個(gè)月后，復(fù)發(fā)人數(shù)為2人。
而且，經(jīng)過優(yōu)化的配比和工藝后，本發(fā)明制得的克霉唑陰道片還具有預(yù)料不到的保存時(shí)間長，耐高溫的性能，經(jīng)實(shí)驗(yàn)，在45℃的高溫下，可以保存48個(gè)月以上。
實(shí)施例3：
一種克霉唑陰道片的生產(chǎn)方法：
（1）按照重量份數(shù)備料：
克霉唑 500份
MCC 80份
海藻糖 11份
納米電氣石粉 0.4份
羥丙甲基纖維素 21份
卡波姆 29份
交聯(lián)聚維酮 12份
碳酸氫鈉 15份
檸檬酸 10份
苦參素粉 0.9份
硬脂酸鎂（外加） 10份
微晶纖維素 3份
滑石粉（外加） 5份
微粉硅膠（外加） 5份
羧甲基淀粉鈉（外加） 3份
乳酸 2份
乳酸 2份
（2）預(yù)處理：
將原、輔料均置于60℃條件下干燥4小時(shí)，除了苦參素粉和納米電氣石粉，其他所有原料過100目篩備用；苦參素粉過200目篩備用；納米電氣石粉粒徑選擇11nm之間；
（3）制粒壓片：
按配料比例將除外加原料之外的所有原料混合均勻，按等量遞增過100目篩，混勻，得混和粉末，取上述制得的混和粉末，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液濕法制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸鎂，滑石粉，微粉硅膠, 羧甲基淀粉鈉，混勻，壓制成片，每片含克霉唑500mg。
結(jié)果：
本實(shí)施例制得的克霉唑陰道片崩解迅速，在11min內(nèi)全部溶化或崩解溶散并通過開孔金屬圓盤，或僅殘留少量無硬心的軟性團(tuán)塊，對陰道組織粘附力強(qiáng)，釋放穩(wěn)定。
療效：每組100人，總有效率100%，治愈人數(shù)99人，治愈后12個(gè)月后，復(fù)發(fā)人數(shù)為1人。
而且，經(jīng)過優(yōu)化的配比和工藝后，本發(fā)明制得的克霉唑陰道片還具有預(yù)料不到的保存時(shí)間長，耐高溫的性能，經(jīng)實(shí)驗(yàn)，在45℃的高溫下，可以保存48個(gè)月以上。
實(shí)施例4：
一種克霉唑陰道片的生產(chǎn)方法：
（1）按照重量份數(shù)備料：
克霉唑 500份
MCC 80份
海藻糖 12份
納米電氣石粉 0.5份
羥丙甲基纖維素 22份
卡波姆 28份
交聯(lián)聚維酮 12份
碳酸氫鈉 15份
檸檬酸 10份
苦參素粉 1.0份
硬脂酸鎂（外加） 10份
微晶纖維素 3份
滑石粉（外加） 5份
微粉硅膠（外加） 5份
羧甲基淀粉鈉（外加） 3份
乳酸 2份
（2）預(yù)處理：
將原、輔料均置于60℃條件下干燥4小時(shí)，除了苦參素粉和納米電氣石粉，其他所有原料過100目篩備用；苦參素粉過200目篩備用；納米電氣石粉粒徑選擇10nm之間；
（3）制粒壓片：
按配料比例將除外加原料之外的所有原料混合均勻，按等量遞增過100目篩，混勻，得混和粉末，取上述制得的混和粉末，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液濕法制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸鎂，滑石粉，微粉硅膠, 羧甲基淀粉鈉，混勻，壓制成片，每片含克霉唑500mg。
結(jié)果：
本實(shí)施例制得的克霉唑陰道片崩解迅速，在12min內(nèi)全部溶化或崩解溶散并通過開孔金屬圓盤，或僅殘留少量無硬心的軟性團(tuán)塊，對陰道組織粘附力強(qiáng)，釋放穩(wěn)定。
療效：每組100人，總有效率100%，治愈人數(shù)100人，治愈后12個(gè)月后，復(fù)發(fā)人數(shù)為0人。
而且，經(jīng)過優(yōu)化的配比和工藝后，本發(fā)明制得的克霉唑陰道片還具有預(yù)料不到的保存時(shí)間長，耐高溫的性能，經(jīng)實(shí)驗(yàn)，在45℃的高溫下，可以保存48個(gè)月以上。
實(shí)際上，本發(fā)明的質(zhì)量原料配比，以及電氣石粉粒徑的選擇等，具有顯著的協(xié)同效果，改變參數(shù)，對結(jié)果有很大的影響，對比例僅作為示例。
實(shí)施例5：
對比例：
一種克霉唑陰道片的生產(chǎn)方法：
（1）按照重量份數(shù)備料：
克霉唑 500份
MCC 80份
海藻糖 5份
納米電氣石粉 1份
羥丙甲基纖維素 30份
卡波姆 35份
交聯(lián)聚維酮 12份
碳酸氫鈉 15份
檸檬酸 10份
硬脂酸鎂（外加） 10份
微晶纖維素 3份
滑石粉（外加） 5份
微粉硅膠（外加） 5份
羧甲基淀粉鈉（外加） 3份
乳酸 2份
（2）預(yù)處理：
將原、輔料均置于60℃條件下干燥4小時(shí)，除了苦參素粉和納米電氣石粉，其他所有原料過100目篩備用；納米電氣石粉粒徑選擇3-5nm之間；
（3）制粒壓片：
按配料比例將除外加原料之外的所有原料混合均勻，按等量遞增過100目篩，混勻，得混和粉末，取上述制得的混和粉末，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液濕法制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸鎂，滑石粉，微粉硅膠, 羧甲基淀粉鈉，混勻，壓制成片，每片含克霉唑500mg。
結(jié)果：
本實(shí)施例制得的克霉唑陰道片崩解迅速，在25min內(nèi)全部溶化或崩解溶散并通過開孔金屬圓盤，或僅殘留少量無硬心的軟性團(tuán)塊，對陰道組織粘附力強(qiáng)，釋放穩(wěn)定。
療效：每組100人，總有效率97%，治愈人數(shù)95人，治愈后12個(gè)月后，復(fù)發(fā)人數(shù)為13人。
經(jīng)實(shí)驗(yàn)，在25℃以下，可以保存48個(gè)月以上,在45℃的高溫下保存不到24個(gè)月。
從上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，相對于對比例（單獨(dú)工藝改變或者配方改變），本發(fā)明在各參數(shù)產(chǎn)生協(xié)同效果。
由此可見，本發(fā)明的工藝非常優(yōu)秀，不僅具有良好的緩釋效果，而且不需要聯(lián)合口服用藥，對控制復(fù)發(fā)性假絲酵母菌性陰道炎復(fù)發(fā)效果很好，極具市場潛力。
以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。