本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別是涉及一種經(jīng)典清熱解毒方劑——黃連解毒湯。該組合物及其固體制劑是以黃連、黃芩、黃柏、梔子按照（3:2:2:3）組成的方劑，經(jīng)提取分離、加工所獲得的，用于治療熱甚心煩，牙齦腫痛，齒衄，大便秘結(jié)，小便澀痛，舌紅苔黃，脈數(shù)等一切實(shí)熱火毒，三焦熱盛之證。
背景技術(shù)：
：黃連解毒湯是由黃連、黃芩、黃柏和梔子四味中藥組成的清熱解毒經(jīng)典方劑，始載于東晉葛洪的《肘后備急方》，冠名于《外臺(tái)秘要》。具有清熱瀉火解毒之功效，主治一切實(shí)熱火毒，三焦熱盛之癥。常用于大熱煩躁，口燥咽干，錯(cuò)語，不眠；或熱病吐血，衄血；或熱甚發(fā)斑，身熱下痢，濕熱黃疸；外科癰疽疔毒，小便黃赤，舌紅苔黃，脈數(shù)有力。該方廣泛應(yīng)用于中醫(yī)臨床。近年來，關(guān)于黃連解毒湯的研究論文層出不窮，對(duì)該方的化學(xué)成分、藥理作用、拆方組合、臨床應(yīng)用等方面均有深入的研究，詳盡的報(bào)道，同時(shí)，市場(chǎng)上也流通了一些冠名“黃連解毒”的中成藥?！吨夂髠浼狈健肪矶爸蝹畷r(shí)氣溫病方第十三”云：“又方黃連三兩，黃檗、黃芩各二兩，梔子十四枚，以水六升煎取二升，分溫再服。治煩嘔不得眠?！庇纱丝梢姡S連解毒湯經(jīng)典處方比例應(yīng)為黃連、黃芩、黃柏、梔子按照（3:2:2:3），自古以湯劑為主要服用方法。近年來，在日本、臺(tái)灣、香港等地均有各種黃連解毒湯來源的漢方藥制劑流通于市場(chǎng)，常見的以片劑、顆粒劑和濃縮散劑為主。且多數(shù)漢方藥均在經(jīng)方基礎(chǔ)上有所加減，采用原始方劑組成和保持傳統(tǒng)制法的基本沒有。中藥湯劑是我國(guó)醫(yī)療史上應(yīng)用最廣的一種劑型，古來在湯劑的制備方面留下了許多寶貴經(jīng)驗(yàn)。然而，這些經(jīng)驗(yàn)大多掌握在藥劑人員手中，一般病人對(duì)此知之甚少，甚至一無所知。他們既不了解湯劑制備在煎藥用具、水質(zhì)、加水量等方面的特殊要求，更不懂得如何掌握時(shí)間及火候。因此，湯劑的質(zhì)量根本無法保證，從而影響臨床療效。同時(shí)對(duì)于生活工作節(jié)奏日漸加快的現(xiàn)代人來說，湯劑還存在著服用、攜帶、運(yùn)輸、保存等多方面的問題和弊端。反觀目前市面上流通的現(xiàn)代制劑，顆粒劑、濃縮散劑雖然解決了便于攜帶、運(yùn)輸?shù)葐栴}，但是在口感改良，減輕患者服藥痛苦程度方面，卻基本沒有改進(jìn)；片劑在兩方面均有建樹，然輔料用量大而導(dǎo)致的服用量和吞咽困難等，仍是存在的問題。本發(fā)明是在保證經(jīng)典處方比例的基礎(chǔ)上，采用規(guī)范的傳統(tǒng)煎煮工藝，經(jīng)過反復(fù)實(shí)踐而成的一種黃連解毒固體制劑。它具有質(zhì)量穩(wěn)定可控、口感好、每日用量合理、便于服用、攜帶貯藏和運(yùn)輸?shù)雀鞣N優(yōu)勢(shì)，是黃連解毒經(jīng)典方劑的最佳固體劑型。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種來源于經(jīng)典清熱解毒方劑的組合物及其固體制劑，以及其制備方法。本發(fā)明所述經(jīng)典清熱解毒方劑為黃連解毒湯，其處方組成及比例為：黃連-黃芩-黃柏-梔子（3:2:2:3），具有清熱瀉火解毒之功效，主治一切實(shí)熱火毒，三焦熱盛之癥。常用于大熱煩躁，口燥咽干，錯(cuò)語，不眠；或熱病吐血，衄血；或熱甚發(fā)斑，身熱下痢，濕熱黃疸；外科癰疽疔毒，小便黃赤，舌紅苔黃，脈數(shù)有力。本發(fā)明所述組合物是按照黃連解毒湯經(jīng)典處方對(duì)藥材進(jìn)行配比，根據(jù)藥材的質(zhì)地和性質(zhì)，運(yùn)用規(guī)范、經(jīng)典的煎煮工藝提取加工而成；其固體制劑為該組合物配以合理的輔料制劑而成的。本發(fā)明所述固體制劑為：濃縮丸劑。本發(fā)明組合物的處方忠于經(jīng)方，提取方法嚴(yán)格按照中醫(yī)湯劑的提取經(jīng)驗(yàn)和要求，根據(jù)所用藥材的材質(zhì)以及成分性質(zhì)制定而成。提取溶劑為純凈水，用量為藥材重量的8-12倍；提取前需浸泡藥材，浸泡時(shí)間為30-60分鐘；提取次數(shù)為2次，時(shí)間為20-30分鐘；提取液濃縮、減壓干燥制成組合物。本發(fā)明組合物涉及的固體制劑為——濃縮丸劑。所用輔料為：微晶纖維素、蜂蜜和純凈水。本發(fā)明所述組合物是在保證經(jīng)典處方比例的基礎(chǔ)上，采用傳統(tǒng)、規(guī)范的煎煮工藝，提取加工得到的；本發(fā)明所述固體制劑是經(jīng)過反復(fù)摸索實(shí)踐而成的，具有質(zhì)量穩(wěn)定可控、口感好、便于服用、攜帶貯藏和運(yùn)輸?shù)榷喾N優(yōu)勢(shì)，是黃連解毒經(jīng)典方劑固體口服劑型的上佳選擇。以下通過具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)發(fā)明做出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。實(shí)施例1：劑型選擇黃連解毒湯是清熱解毒方中的經(jīng)典方劑，始載于東晉葛洪的《肘后備急方》，冠名于《外臺(tái)秘要》。具有清熱瀉火解毒之功效，主治一切實(shí)熱火毒，三焦熱盛之癥。常用于大熱煩躁，口燥咽干，錯(cuò)語，不眠；或熱病吐血，衄血；或熱甚發(fā)斑，身熱下痢，濕熱黃疸；外科癰疽疔毒，小便黃赤，舌紅苔黃，脈數(shù)有力?！吨夂髠浼狈健肪矶爸蝹畷r(shí)氣溫病方第十三”云：“又方黃連三兩，黃檗、黃芩各二兩，梔子十四枚，以水六升煎取二升，分溫再服。治煩嘔不得眠?！庇纱丝梢?，黃連解毒湯傳統(tǒng)用法為水煎、口服。然而，本方煎出湯劑極苦，且不利于服用。因此，在不改變煎煮工藝的情況下，我們決定選擇現(xiàn)代制劑類型。三批中試結(jié)果表明：組合物（干膏）得率為20~25%。根據(jù)《肘后備急方》中的記載換算得到，黃連解毒湯的每日口服用劑量為30g（生藥劑量），經(jīng)制備工藝研究以及藥效、毒理研究，擬臨床口服組合物劑量為6.0~7.5g，若制成片劑或硬膠囊膠囊等改善口感的劑型，其口服用量較大，不利于臨床服用。因此，選擇濃縮丸為目標(biāo)劑型。實(shí)施例2：組合物提取工藝研究1、藥材飲片鑒定與前處理黃連飲片：本品選用毛茛科植物黃連coptischinensisfranch.、三角葉黃連coptisdeltoideac.y.chengethsiao或云連coptisteetawall.的干燥根莖。除去雜質(zhì)，潤(rùn)透后切薄片，晾干，或用時(shí)搗碎。本品符合2010年版《中華人民共和國(guó)藥典》一部黃連項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定。黃芩飲片：本品選用唇形科植物黃芩scutellariabaicalensis的干燥根。除去雜質(zhì)，置沸水中煮10分鐘，取出，悶透，切薄片，干燥；或蒸半個(gè)小時(shí)，取出，切薄片，干燥（注意避免暴曬）。本品符合2010年版《中華人民共和國(guó)藥典》一部黃芩項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定。黃柏飲片：本品選用黃柏，為蕓香科植物黃皮樹phellodendronchinenseschneid.的干燥樹皮。除去雜質(zhì)，噴淋清水，潤(rùn)透，切絲，干燥。本品符合2010年版《中華人民共和國(guó)藥典》一部黃柏項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定。生梔子：本品選用茜草科植物梔子gardeniajasminoidesellis.的干燥成熟果實(shí)。除去雜質(zhì)，碾碎。本品符合2010年版《中華人民共和國(guó)藥典》一部梔子項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定。2、提取工藝路線的設(shè)計(jì)及確定根據(jù)《肘后備急方中》中黃連解毒湯的用法結(jié)合傳統(tǒng)中藥煎煮工藝和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行。李時(shí)珍曰：“凡服湯藥，雖物品專精，修制如法，而煎者魯莽造次，水火不良，火候失度，則藥亦無功?！边@充分說明了中藥湯劑煎煮方法的重要性。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，中藥煎煮之前均需要泡藥，泡藥時(shí)間一般為30~60分鐘，泡藥過程中最好攪拌1～2次。泡藥之后進(jìn)行煎煮，常規(guī)以煎煮2～3次為宜。煎煮時(shí)間根據(jù)藥物的質(zhì)地與性質(zhì)而不同。見下表（表1）。藥材性質(zhì)頭煎（min）二煎（min）滋補(bǔ)質(zhì)硬40～6030～40方香解表理氣15～2010～15其他20～3010～15根據(jù)《肘后備急方》中對(duì)黃連解毒湯的煎煮服用方法記載，以及我們多年的研究經(jīng)驗(yàn)與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果，我們?cè)O(shè)計(jì)以下方法進(jìn)行煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)以及加水量的設(shè)計(jì)路線。加水量則參考以下公式計(jì)算：第一煎加水量＝方中藥物總量（g）＋150ml＋服用量（成人150～300ml）；第二煎加水量＝服用量＋200ml。結(jié)合藥材性質(zhì)，確定提取工藝方案為：藥材以水浸泡30-60分鐘后，加水煎煮兩次，煎煮時(shí)間分別為30,20分鐘。按照以上設(shè)計(jì)方法，我們進(jìn)行3次提取實(shí)驗(yàn)，60g/次。第1次實(shí)驗(yàn)煎煮加水量為12（一煎），12（二煎）倍；第2次煎煮加水量為12（一煎），10（二煎）倍;第3次煎煮加水量為12（一煎），8（二煎）倍。比較得粉量及提取率，并分別按照《中國(guó)藥典》2010版黃連，黃芩，梔子項(xiàng)下方法，測(cè)定小檗堿，黃芩苷，梔子苷含量，計(jì)算轉(zhuǎn)移率。結(jié)果見下表（表2）。表2工藝篩選結(jié)果表2-1三次預(yù)試藥材用量、工藝參數(shù)及結(jié)果藥材（g）123黃連18.05518.06118.039黃芩12.28012.11812.055黃柏12.08712.00612.018梔子18.04818.01718.086加水量（bv）12,1212,1012,8提取時(shí)間（min）30,2030,2030,20浸膏粉（g）14.33413.74113.104提取率（%）23.722.8221.77表2-2三次預(yù)試得粉中各成分含量（%）及轉(zhuǎn)移率（%）123成分含量轉(zhuǎn)移率含量轉(zhuǎn)移率含量轉(zhuǎn)移率小檗堿5.4237.95.0333.883.8724.86表小檗堿0.6141.630.5737.480.5332.92黃連堿0.9936.600.8831.170.7625.50巴馬汀1.0944.770.9938.980.9636.05黃芩苷5.4855.635.6455.644.9446.24梔子苷4.4492.314.7695.205.36101.88根據(jù)以上結(jié)果，最終選擇提取工藝為：處方藥材加8-12倍水浸泡30-60分鐘煎煮，頭煎開鍋后文火煎煮30min，濾過；藥渣再加水12倍，開鍋后煎煮20min，濾過，合并兩次濾液，濃縮并減壓干燥成粉，即得本發(fā)明組合物。實(shí)施例3：濃縮丸制劑成型工藝研究分別考察純浸膏粉、浸膏粉+微晶纖維素以及浸膏粉+淀粉以水和煉蜜為粘合劑，進(jìn)行制劑的方法考察。以降低制劑服用量為原則，以成型狀況、圓整度、成丸均勻性作為考察指標(biāo)，進(jìn)行丸劑成型工藝研究。表3成型狀況評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)0無法成型1可成型，但較硬或較粘，無法大量制備2可成型，成型較好,可連續(xù)制丸,丸型狀態(tài)良好表4圓整度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)0丸劑有拖尾，表面粘性大或有裂紋1丸劑無拖尾，光潔度較差或有裂紋2丸劑表面光潔，無拖尾或裂紋均勻度（ε）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：評(píng)價(jià)方法：參照《中國(guó)藥典》附錄有關(guān)“含量均勻度檢查”項(xiàng)，采用丸劑重量為指標(biāo)，檢查制劑的均勻度。取黃連解毒丸10丸，分別測(cè)定丸重，計(jì)算平均丸重作為標(biāo)示量。分別計(jì)算每丸以平均丸重為100的相對(duì)重量，求其均值ｘ和標(biāo)準(zhǔn)差s以及標(biāo)示量與均值之差的絕對(duì)值a(a＝│100-x｜)；如a＋1.80s≤15.0，即供試品的含量均勻度符合規(guī)定。1、全浸膏粉制劑工藝考察我們首先考察了全浸膏粉濃縮丸的制備，通過小試認(rèn)為處方7在小試過程中各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)較好。然而放大實(shí)驗(yàn)劑量后，前期能夠保持較好的出丸，但至機(jī)器變熱后，無法維持正常生產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。結(jié)論：無法使用全浸膏粉進(jìn)行濃縮丸制劑，方法不可行。表5輔料種類及用量的考查結(jié)果（全浸膏粉）處方浸膏粉（g）粘合劑成型狀況圓整度均勻性1100老蜜0——2100中蜜0——3100嫩蜜1——4200含水40%的蜜1——5300含水30%的蜜1——6300含水38%的蜜11—7300含水35%的蜜22—7-1500含水35%的蜜21—7-22000含水35%的蜜11—2、加輔料制劑工藝考察由全浸膏粉實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，浸膏粉制成的軟材遇熱后粘性變大，不適合制劑。因此我們考慮加入稀釋性輔料進(jìn)行丸劑的制備考察。2.1浸膏粉+淀粉采用淀粉作為稀釋劑輔料的過程中，我們發(fā)現(xiàn)本浸膏粉與淀粉配合后，如果加水會(huì)使軟材粘性增大，無法制備；加入蜜或者水和蜜可以成型，但是軟材粘性仍不理想，無法達(dá)到大量制備，而且制得的丸劑拖尾或裂丸的現(xiàn)象比較普遍。得出結(jié)論：淀粉作為制劑輔料不可行。表6輔料種類及用量的考查結(jié)果（淀粉）處方浸膏粉（g）輔料（g）粘合劑成型狀況圓整度均勻性1150150水0——2150150蜜10—330060蜜10—4150150水，蜜11—2.2浸膏粉+微晶纖維素根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，選擇微晶纖維素作為輔料進(jìn)行制劑考察。結(jié)果見表7。表7輔料種類及用量的考查結(jié)果（微晶纖維素）處方浸膏粉（g）輔料（g）粘合劑成型狀況圓整度均勻性1204水0——210060水22—310080水22—4100100水21—535070嫩蜜0——6900300水，嫩蜜0——7250150水，嫩蜜222.24581000400水，嫩蜜116.7567-11000600水，嫩蜜222.658根據(jù)以上結(jié)果，選擇微晶纖維素為輔料，水和嫩蜜作為粘合劑（即微晶纖維素處方7），制備濃縮丸。該處方所得制劑成型情況、圓整度及均勻度均良好，并且經(jīng)過三批中試驗(yàn)證，適合大量生產(chǎn)。由于本藥品為該制劑入口易化，味道極苦，為改變口感同時(shí)增加制劑的穩(wěn)定性，對(duì)制備好的丸劑進(jìn)行包衣處理，選擇胃溶型薄膜包衣劑進(jìn)行包衣，理論增重1~2%。3、三批中試生產(chǎn)【處方】黃連900g黃芩600g黃柏600g梔子900g【制法】以上四味，加水浸泡1小時(shí)后，煎煮二次，濾過，合并濾液，濃縮成稠膏，減壓干燥，粉碎成粉。按照每100g粉末加微晶纖維素60g的比例混合均勻，與適量的水和煉蜜制成濃縮丸，干燥，包衣，即得黃連解毒丸1000g。按照上述濃縮丸制備工藝，進(jìn)行了三批中試劑量的生產(chǎn)，結(jié)果見表8。表8三批中試生產(chǎn)結(jié)果批號(hào)201207092012071020120711投料量（kg）753030干粉得量（kg）15.36.27.1干粉收率（%）20.420.723.7制劑投料量（kg）6.06.06.0微晶纖維素用量（kg）3.63.63.6包衣增重1~2%1~2%1~2%制劑得量（kg）10.409.9910.12成品包數(shù)400738163920成品收率（%）96.3295.5096.84上述結(jié)果顯示，本發(fā)明濃縮丸劑型的生產(chǎn)工藝合理，工藝可控，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)需要。當(dāng)前第1頁(yè)12