相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)涉及于2014年10月18日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)no.62/065,647并且要求其優(yōu)先權(quán)，涉及于2013年10月18日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)no.61/893,123以及于2014年10月18日提交的pct申請(qǐng)pct/us2014/061279，每篇申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容以引用的方式全部明確地并入到本文中。

背景技術(shù)：

自動(dòng)注射裝置提供用于將藥物施用到患者體內(nèi)并且允許患者自我施用藥物的手動(dòng)操作注射器的替代方式。常規(guī)來(lái)說(shuō)，自動(dòng)注射裝置容納注射器，并且在操作時(shí)使得注射器向前移動(dòng)并且使得針頭從殼體伸出以使得被容納在注射器中的藥物被施用到患者體內(nèi)。常規(guī)自動(dòng)注射裝置包括手持式自動(dòng)注射裝置和膜片泵，其是安裝在患者身上的自動(dòng)注射器。在使用中，容納藥物的膜片泵被安裝到患者身上或者衣服上并且被觸發(fā)以將藥物施用給患者。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

在一個(gè)實(shí)施例中，提供一種用于向患者施用最終藥物的可穿戴自動(dòng)注射裝置。可穿戴自動(dòng)注射裝置包括殼體，該殼體包括容納散裝中間藥物的中間容器以及混合室，所述混合室包括一個(gè)或多個(gè)混合機(jī)構(gòu)，以混合所述散裝中間藥物和稀釋劑以形成所述最終藥物。在一些實(shí)施例中，殼體可以包括致動(dòng)機(jī)構(gòu)，所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)用于在形成所述最終藥物之后啟動(dòng)注射組件以向患者施用所述最終藥物。所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)基于用戶致動(dòng)所述可穿戴自動(dòng)注射裝置來(lái)啟動(dòng)所述混合機(jī)構(gòu)。殼體可以包括注射組件，其包括針頭和用于向患者注射最終藥物的流體通路。中間容器可以容納或包含稀釋劑。中間容器可以分開(kāi)地存儲(chǔ)所述散裝中間藥物和稀釋劑。殼體可以包括容納稀釋劑的第二容器，并且混合室與中間容器和第二容器流體連通。

可穿戴自動(dòng)注射裝置可以包括濁度計(jì)，以自動(dòng)驗(yàn)證所述散裝中間藥物和所述稀釋劑的混合?？纱┐髯詣?dòng)注射裝置可以包括設(shè)置在所述殼體中的檢查窗口，用于用戶視覺(jué)檢查所述最終藥物。

散裝中間藥物是干燥形式的。在一些實(shí)施例中，散裝中間藥物通過(guò)凍干、噴霧冷凍干燥或噴霧干燥而干燥。在一些實(shí)施例中，散裝中間藥物涂覆在容器的內(nèi)表面上。

可穿戴自動(dòng)注射裝置可以包括壓電元件，所述壓電元件聯(lián)接到所述容器并且當(dāng)啟動(dòng)所述混合機(jī)構(gòu)時(shí)由所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)供能。所述壓電元件被構(gòu)造為使所述稀釋劑空化或所述散裝中間藥物破裂并且從容器表面釋放到所述稀釋劑中。所述中間容器可以包括具有軸向設(shè)置在所述容器中的孔口的障礙物。所述中間容器可以包括設(shè)置在所述中間容器的近端處的多孔元件，所述多孔元件具有在其內(nèi)的所述散裝中間藥物。所述中間容器可以包括用于使所述中間容器中的稀釋劑振動(dòng)的葉輪。所述混合室可以包括用于使所述混合室中的稀釋劑振動(dòng)的葉輪。

在另一個(gè)實(shí)施例中，提供一種用于向患者施用最終藥物的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括：容納散裝中間藥物的第一容器；第二容器，所述第二容器容納要與所述散裝中間藥物混合以形成最終藥物的稀釋劑；混合機(jī)構(gòu)，所述混合機(jī)構(gòu)包括混合容器，以用于混合所述混合容器中的所述散裝中間藥物和稀釋劑以在注射之前形成最終藥物；以及可穿戴自動(dòng)注射裝置。所述可穿戴自動(dòng)注射裝置包括：殼體；用于接收容納最終藥物的混合容器的端口；用于向患者注射最終藥物的注射組件；以及用于啟動(dòng)所述注射組件以向患者施用最終藥物的致動(dòng)機(jī)構(gòu)。所述混合機(jī)構(gòu)基于用戶致動(dòng)所述混合機(jī)構(gòu)而啟動(dòng)。所述混合機(jī)構(gòu)可以通過(guò)用戶致動(dòng)與所述混合機(jī)構(gòu)無(wú)線通信的無(wú)線遙控器來(lái)啟動(dòng)。

在一些實(shí)施例中，系統(tǒng)可以包括設(shè)置在所述混合機(jī)構(gòu)中的濁度計(jì)，以自動(dòng)驗(yàn)證所述散裝中間藥物和稀釋劑的混合。在一些實(shí)施例中，系統(tǒng)可以包括設(shè)置在所述殼體中的檢查窗口，用于用戶視覺(jué)檢查所述最終藥物。

在一些實(shí)施例中，所述混合容器分開(kāi)地存儲(chǔ)所述散裝中間藥物和稀釋劑。所述散裝中間藥物是干燥形式的。在一些實(shí)施例中，所述散裝中間藥物是粉末或多個(gè)固體單元。所述散裝中間藥物通過(guò)凍干、噴霧冷凍干燥或噴霧干燥而干燥。在一些實(shí)施例中，所述散裝中間藥物是液體形式的。在一些實(shí)施例中，所述散裝中間藥物涂覆在所述混合容器的內(nèi)表面上。

所述系統(tǒng)可以包括壓電元件，所述壓電元件聯(lián)接到所述混合容器并且當(dāng)啟動(dòng)所述混合機(jī)構(gòu)時(shí)由所述混合機(jī)構(gòu)供能。所述壓電元件被構(gòu)造為使所述藥物從混合容器的表面釋放到所述稀釋劑中。所述混合容器可以包括具有軸向設(shè)置在所述混合容器中的孔口的障礙物。在一些實(shí)施例中，所述混合容器可以包括設(shè)置在所述混合容器的近端處的多孔元件，所述多孔元件具有在其內(nèi)干燥的所述散裝中間藥物。在一些實(shí)施例中，所述混合容器可以包括用于分離所述散裝中間藥物和所述稀釋劑的閥。所述閥構(gòu)造成打開(kāi)以允許混合所述散裝中間藥物和所述稀釋劑以形成所述最終藥物。在一些實(shí)施例中，所述混合容器可以包括軸向設(shè)置在其中的微管。所述微管具有所述散裝中間藥物的涂層。在一些實(shí)施例中，所述混合容器可以包括構(gòu)造成允許氣體在注射之前逸出的通氣孔。所述混合機(jī)構(gòu)被構(gòu)造為引起所述混合容器的攪動(dòng)，以充分混合所述散裝中間藥物和所述稀釋劑。

在另一個(gè)實(shí)施例中，提供一種用于向患者施用最終藥物的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括：混合機(jī)構(gòu)，用于混合散裝中間藥物和稀釋劑以在注射前形成最終藥物；以及可穿戴自動(dòng)注射裝置。所述可穿戴自動(dòng)注射裝置包括：殼體；用于容納最終藥物的主容器；用于向患者注射最終藥物的注射組件；以及用于啟動(dòng)所述注射組件以用于向患者施用最終藥物的致動(dòng)機(jī)構(gòu)。在一些實(shí)施例中，所述混合機(jī)構(gòu)被構(gòu)造成分開(kāi)地存儲(chǔ)所述散裝中間藥物和所述稀釋劑。所述混合機(jī)構(gòu)可以包括渦流發(fā)生器，所述渦流發(fā)生器具有涂覆在所述內(nèi)表面上的所述散裝中間藥物。所述渦流發(fā)生器被構(gòu)造為從入口接收所述稀釋劑并產(chǎn)生渦流運(yùn)動(dòng)，以混合所述散裝中間藥物和稀釋劑以形成最終藥物。

在一些實(shí)施例中，惰性固體珠被夾帶在流體渦流中，并且其抵靠混合容器壁的運(yùn)動(dòng)用于機(jī)械地分散并磨碎所述散裝中間藥物。

在一些實(shí)施例中，所述混合機(jī)構(gòu)包括文氏管系統(tǒng)，所述文氏管系統(tǒng)構(gòu)造成使用所述系統(tǒng)中的流體壓力的降低來(lái)混合所述散裝中間藥物和所述稀釋劑。

在另一個(gè)實(shí)施例中，提供一種用于向患者施用最終藥物的可穿戴自動(dòng)注射裝置。所述可穿戴自動(dòng)注射裝置包括殼體，所述殼體包括：用于容納散裝中間藥物和稀釋劑的室；以及可操作地聯(lián)接到所述室以用于混合散裝中間藥物和稀釋劑的混合機(jī)構(gòu)。所述室包括用于容納所述散裝中間藥物的第一隔室和用于容納所述稀釋劑的第二隔室。所述第一隔室和所述第二隔室最初被密封并彼此分開(kāi)。所述第一隔室和所述第二隔室彼此流體連通。

在另一個(gè)實(shí)施例中，提供一種用于向患者施用最終藥物的可穿戴自動(dòng)注射裝置。所述可穿戴自動(dòng)注射裝置包括殼體，所述殼體包括：用于容納散裝中間藥物和稀釋劑的室；在所述室和輸送套管之間延伸的流體通路；以及混合機(jī)構(gòu)，所述混合機(jī)構(gòu)可操作地聯(lián)接到所述流體通路以用于混合所述散裝中間藥物和流過(guò)所述流體通路的稀釋劑。所述室包括用于容納散裝中間藥物的第一隔室和用于容納稀釋劑的第二隔室。所述第一隔室和所述第二隔室最初被密封并彼此分開(kāi)。所述第一隔室和所述第二隔室彼此流體連通。

在一些實(shí)施例中，所述可穿戴自動(dòng)注射裝置可以包括聯(lián)接到所述殼體的振動(dòng)機(jī)構(gòu)。當(dāng)振動(dòng)機(jī)構(gòu)被致動(dòng)時(shí)，所述振動(dòng)機(jī)構(gòu)在注射之前、期間或之后使所述可穿戴自動(dòng)注射裝置抵靠患者的皮膚振動(dòng)，以使得患者從由所述注射引起的疼痛分心。在一些實(shí)施例中，所述可穿戴自動(dòng)注射裝置可以包括壓力傳感器，其連接到所述殼體以檢測(cè)所述可穿戴注射裝置與所述患者皮膚之間的接觸。

在一些實(shí)施例中，所述可穿戴自動(dòng)注射裝置可以包括聯(lián)接到所述殼體的冷卻機(jī)構(gòu)。當(dāng)被致動(dòng)時(shí)，所述冷卻機(jī)構(gòu)在注射之前、期間或之后使所述可穿戴自動(dòng)注射裝置冷卻，以使得患者從由所述注射引起的感知到的疼痛分心。在一些實(shí)施例中，所述可穿戴自動(dòng)注射裝置可以包括壓力傳感器，其連接到所述殼體以檢測(cè)所述可穿戴注射裝置與所述患者皮膚之間的接觸。在一些實(shí)施例中，所述可穿戴自動(dòng)注射裝置可以包括溫度傳感器，其聯(lián)接到所述殼體以檢測(cè)所述可穿戴注射裝置的溫度。

附圖說(shuō)明

通過(guò)參考下述具體實(shí)施方式結(jié)合附圖將能夠更加顯而易見(jiàn)到并且可以更好地理解示例性實(shí)施例的前述以及其他的目的、方面、特征和優(yōu)點(diǎn)，在附圖中：

圖1a是根據(jù)示例性實(shí)施例的可穿戴注射裝置的部件的框圖；

圖1b是根據(jù)示例性實(shí)施例的可穿戴注射裝置的部件的框圖；

圖1c是根據(jù)示例性實(shí)施例的可穿戴注射裝置和致動(dòng)機(jī)構(gòu)的部件的框圖；

圖2a示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的具有壓電元件的混合機(jī)構(gòu)；

圖2b示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的具有多個(gè)壓電元件的混合機(jī)構(gòu)；

圖3示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的具有壓電元件的混合機(jī)構(gòu)；

圖4示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的具有壓電元件的混合機(jī)構(gòu)；

圖5示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的具有多孔元件的混合機(jī)構(gòu)；

圖6示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的具有振動(dòng)器的混合機(jī)構(gòu)；

圖7示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的使用渦流發(fā)生器系統(tǒng)的混合機(jī)構(gòu)；

圖8示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的使用文丘里效應(yīng)系統(tǒng)的混合機(jī)構(gòu)；

圖9a示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的使用容器中的閥的混合機(jī)構(gòu)；

圖9b示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的使用容器中的閥的混合機(jī)構(gòu)；

圖9c示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的使用容器中的閥的混合機(jī)構(gòu)；

圖9d示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的使用容器中的閥的混合機(jī)構(gòu)；

圖10示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的使用微管的混合機(jī)構(gòu)；

圖11示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的使用湍流表面的混合機(jī)構(gòu)；

圖12示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的使用離子膜的混合機(jī)構(gòu)；

圖13示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的用于可穿戴注射裝置的示例性實(shí)施例的容器；

圖14示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的用于可穿戴注射裝置的示例性實(shí)施例的注射組件；以及

圖15示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的包括多個(gè)藥筒、注射器或小瓶的可穿戴注射裝置。

具體實(shí)施方式

注射是藥物輸送的主要模式并且包括將一定劑量的藥物施用給患者。注射非常有效地用于施用各種藥物，包括在輸送之前需要被重構(gòu)的胰島素、疫苗和藥品。一些藥物以干燥形式（例如，凍干）被存儲(chǔ)以增加產(chǎn)品穩(wěn)定性。這些藥物在其能夠被施用之前必須被重構(gòu)或與稱為稀釋劑的液體混合。

如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“患者”或“用戶”指代可以使用示例性可穿戴注射裝置來(lái)接收藥物供給的任何類型的動(dòng)物、人類或非人類。

如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“可穿戴自動(dòng)注射裝置”、“可穿戴自動(dòng)注射器”以及“可穿戴注射裝置”是指由患者穿戴的裝置，該裝置使得患者通過(guò)如下操作能夠自供給有效劑量的一種或多種藥物：將可穿戴裝置直接緊固到其皮膚上，在自供給的時(shí)間期間將可穿戴裝置手動(dòng)定位到其皮膚上；或者將可穿戴裝置緊固到衣物上從而允許該裝置與患者的身體相互作用。在本文描述的一些示例中，可穿戴裝置可能與常規(guī)注射器的區(qū)別在于，其包括用于在注射之前混合或重構(gòu)干燥或液體形式的散裝中間藥物的一個(gè)或多個(gè)機(jī)構(gòu)以及相對(duì)于皮下注射來(lái)說(shuō)被認(rèn)為太大的輸送體積（通常>1.2ml）。在一些實(shí)施例中，混合機(jī)構(gòu)利用機(jī)械機(jī)構(gòu)、機(jī)電機(jī)構(gòu)、電化學(xué)機(jī)構(gòu)或其任何組合將一種或多種干燥藥物和一種或多種稀釋劑混合、或?qū)⒁环N或多種液體藥物與一種或多種稀釋劑混合、或?qū)⒁环N或多種干燥藥物和一種或多種液體藥物混合。在一些實(shí)施例中，可穿戴注射裝置包括輸送套管，其包括注射針頭、套管針、套管、插管或其組合，以向患者輸送藥物。

如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“藥物”是指旨在用于醫(yī)學(xué)診斷、治愈、治療或預(yù)防疾病的復(fù)合物。藥物可以是一種治療劑或多種治療劑的組合。藥物可以包括治療性蛋白質(zhì)，例如肽或抗體，或其抗原結(jié)合部分。藥物可以包括麻醉劑，例如，諾卡卡因、普魯卡因、利多卡因、丙胺卡因等。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物是“散裝中間藥物”。在另一實(shí)施例中，藥物是“最終藥物”。在又另一實(shí)施例中，藥物代表兩種或甚至更多種藥理活性劑的混合物。

如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“散裝中間藥物”是指這樣的液體藥物、干燥藥物（粉末、固體單元、冷凍干燥、噴霧冷凍干燥、噴霧干燥等）或固體藥物（或其多種或其組合），其包括代表用于最終藥物的藥物，并且當(dāng)用于藥物的制造、處理或包裝時(shí)成為最終藥物?？梢砸?.1μg至1g或更多的量提供干燥或固體的散裝中間藥物?？梢砸?.1μl至5ml或以上的量提供液體散裝中間藥物。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“最終藥物”是指出于醫(yī)療目的而適于施用給用戶或患者（例如人受試者）的形式的復(fù)合物。在一個(gè)實(shí)施例中，最終藥物包括散裝中間藥物（液體形式，干燥形式（粉末、固體單元、冷凍干燥、噴霧冷凍干燥、噴霧干燥等）或固體形式或其組合形式），以及稀釋劑。在一個(gè)實(shí)施例中，最終藥物包括多個(gè)固體單元，其包括與水結(jié)合從而得到可以施用于人受試者的最終藥物的治療性蛋白質(zhì)/抗體。在另一個(gè)實(shí)施例中，最終藥物包括中間藥物和用作稀釋劑的藥理學(xué)活性劑的溶液，例如包括與藥理活性劑溶液結(jié)合的治療性蛋白質(zhì)/抗體的多個(gè)固體單元得到可以施用于人受試者的最終藥物。在一個(gè)實(shí)施例中，最終藥物是在稀釋劑（例如水）中包含固體單元的重構(gòu)制劑。在另一實(shí)施例中，最終藥物是固體單元，其包括例如治療性蛋白質(zhì)和聚合物，例如腸溶衣。在另一實(shí)施例中，最終藥物是液體形式的散裝中間藥物和液體形式的稀釋劑的組合。在另一實(shí)施例中，最終藥物是液體形式、干燥形式（粉末、固體單元、冷凍干燥、噴霧冷凍干燥、噴霧干燥等）、固體形式或其組合形式的兩種或更多種散裝中間藥物的組合。最終藥物的量可以為0.1μl至5ml或更多。

如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“稀釋劑”是指這樣的液體，其與散裝中間藥物混合以形成向人受試者施用的最終藥物。在一個(gè)實(shí)施例中，稀釋劑可以是水。在另一實(shí)施例中，稀釋劑可以是與第一散裝中間藥物混合的第二散裝中間藥物。稀釋劑可以以0.1μl至5ml或更多的量提供。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“主容器”是指容納或意圖容納適合于最終藥物的預(yù)期用途的最終藥物的制品。在一些實(shí)施例中，主容器是注射器、藥筒、小瓶或其任何組合。在一些實(shí)施例中，主容器可以是多個(gè)容器。在一個(gè)實(shí)施例中，主容器是雙室注射器，其容納液體形式、干燥形式（粉末、固體單元、冷凍干燥、噴霧冷凍干燥、噴霧干燥等）、固體形式或其組合形式的散裝中間藥物。在一個(gè)實(shí)施例中，主容器是雙室注射器，其容納多個(gè)固體單元，包括例如治療性蛋白質(zhì)和水。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“中間容器”是指容納或旨在容納在進(jìn)一步加工以成為活性成分（例如治療性蛋白質(zhì)）的最終藥物之前的散裝中間藥物的制品。在一些實(shí)施例中，中間容器是注射器、藥筒、小瓶、管、多孔惰性固體基質(zhì)或其任何組合。在一些實(shí)施例中，中間容器可以是多個(gè)容器。一些實(shí)施例可以包括主容器和中間容器、或主容器、或中間容器。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“注射器”是指用于容納藥物的容器，包括可移動(dòng)的塞子。在一個(gè)實(shí)施例中，注射器包括柱塞和針頭。在另一個(gè)實(shí)施例中，注射器可以附接到針頭和柱塞。注射器可以是如下所述的主容器或中間容器。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥筒”是指用于容納藥物的容器，包括隔膜和塞子。在一個(gè)實(shí)施例中，藥筒可以附接到針頭和柱塞。藥筒可以是如下所述的主容器或中間容器。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“小瓶”是指用于容納藥物的容器，其具有覆蓋容器的端部的橡膠止動(dòng)塞和壓接在橡膠止動(dòng)塞上的金屬蓋子。在一個(gè)實(shí)施例中，小瓶包括彈開(kāi)蓋或折斷蓋子，用戶可以在使用小瓶之前將所述彈開(kāi)蓋或折斷蓋子翻轉(zhuǎn)。在另一個(gè)實(shí)施例中，小瓶包括軟木止動(dòng)塞或塑料止動(dòng)塞。

如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“混合物”是指散裝中間藥物和稀釋劑的混合物，以形成要施用于患者的最終藥物。在一個(gè)實(shí)施例中，混合物可以是稀釋劑和散裝中間藥物的半液體混合物的漿液。在一個(gè)實(shí)施例中，混合物可以是懸浮液，其是含有稀釋劑中的散裝中間藥物的固體顆粒的非均勻混合物，所述固體顆粒可能足夠大以用于沉淀。在另一個(gè)實(shí)施例中，混合物代表均勻混合物的溶液，其中所有的散裝中間藥物顆粒完全或部分地溶解在稀釋劑中。

如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“混合”是指將散裝中間藥物和稀釋劑組合以產(chǎn)生混合物。在一個(gè)實(shí)施例中，混合是指使用稀釋劑重構(gòu)散裝中間藥物以產(chǎn)生混合物，例如重構(gòu)溶液。在一個(gè)實(shí)施例中，混合包括攪動(dòng)散裝中間藥物和稀釋劑以引起混合。在另一個(gè)實(shí)施例中，混合包括通過(guò)混合散裝中間藥物和稀釋劑而形成的混合物的攪動(dòng)，以確保完全混合，例如散裝中間藥物和稀釋劑的重構(gòu)。

示例性實(shí)施例提供了可穿戴自動(dòng)注射裝置，其可以附接到患者的皮膚或衣服并通過(guò)注射將重構(gòu)的藥物輸送到患者體內(nèi)?？纱┐髯詣?dòng)注射裝置可以被夾持到用戶的腰帶上。藥物可以通過(guò)流體導(dǎo)管或管通過(guò)插入患者皮膚中的蝶形針頭輸送給患者。注射可以是任何類型的注射，包括但不限于皮下注射，肌內(nèi)注射，靜脈內(nèi)注射，皮內(nèi)注射，透皮注射，微陣列針頭注射等。示例性可穿戴注射裝置還包括用于在施用之前重構(gòu)或混合藥物的機(jī)構(gòu)。示例性可穿戴注射裝置可以是可重復(fù)使用的或一次性的。示例性可穿戴注射裝置可以是電池操作的或無(wú)電池的。

下面參考某些說(shuō)明性實(shí)施例來(lái)描述示例性實(shí)施例。雖然關(guān)于使用可穿戴自動(dòng)注射裝置以提供一定劑量的最終藥物的注射來(lái)描述示例性實(shí)施例，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，示例性實(shí)施例不限于說(shuō)明性實(shí)施例，并且示例性可穿戴自動(dòng)注射裝置可以用于混合稀釋劑和散裝中間藥物，并且進(jìn)而使得能夠?qū)⒒旌衔镙斔偷交颊唧w內(nèi)。此外，示例性自動(dòng)注射裝置的部件不限于下面描述的說(shuō)明性實(shí)施例。

在混合機(jī)構(gòu)或室的示例性實(shí)施例中，用戶可以通過(guò)致動(dòng)按鈕（設(shè)置在可穿戴注射裝置或混合系統(tǒng)上）或通過(guò)撥動(dòng)或滑動(dòng)杠桿（在可穿戴注射裝置或混合系統(tǒng)上）來(lái)啟動(dòng)混合過(guò)程。一些實(shí)施例可以包括觸摸屏界面，用于接收來(lái)自用戶的輸入以啟動(dòng)混合過(guò)程和注射過(guò)程、或者管理可穿戴注射裝置和混合單元。一些實(shí)施例可以包括語(yǔ)音識(shí)別模塊，其可以接收來(lái)自用戶的語(yǔ)音命令以啟動(dòng)混合過(guò)程和注射過(guò)程、并且管理可穿戴注射裝置和混合單元。該用戶動(dòng)作可以觸發(fā)致動(dòng)機(jī)構(gòu)，致動(dòng)機(jī)構(gòu)繼而可以通過(guò)允許稀釋劑和散裝中間藥物混合并且在一些實(shí)施例中通過(guò)實(shí)現(xiàn)稀釋劑和散裝中間藥物的攪動(dòng)來(lái)啟動(dòng)混合過(guò)程。可以通過(guò)下述操作來(lái)執(zhí)行攪動(dòng)：搖晃容器；猛力地?fù)u動(dòng)容器；使用高頻聲波；旋轉(zhuǎn)容器；誘導(dǎo)湍流；高剪切流體流；和/或何其它合適的手段，包括正好在注射過(guò)程之前或期間的溶解和混合過(guò)程期間增加在藥物和稀釋劑之間表面的手段。

在一些實(shí)施例中，通過(guò)可穿戴注射裝置執(zhí)行攪動(dòng)以完成混合，包括但不限于將稀釋劑和藥物沿著縱向或緯度軸線旋轉(zhuǎn)或其他合適的方式從而結(jié)合。在其他實(shí)施例中，混合單元可以與可穿戴注射裝置分開(kāi)地設(shè)置?；旌蠁卧梢砸詫?duì)接站或轂系統(tǒng)的形式提供給用戶作為可穿戴注射裝置的附件，該對(duì)接站或轂系統(tǒng)能夠接收一個(gè)或多個(gè)容器（中間容器和混合容器）和混合致動(dòng)機(jī)構(gòu)（其啟動(dòng)混合過(guò)程）。用戶可能將各個(gè)部件聯(lián)接或安裝在對(duì)接站或轂系統(tǒng)上以啟動(dòng)并完成散裝中間藥物和稀釋劑的混合。在一些實(shí)施例中，可穿戴注射裝置（具有中間容器或混合容器）可以安裝在混合單元上以用于攪動(dòng)。

在示例性實(shí)施例中，混合單元可以使得稀釋劑和散裝中間藥物相結(jié)合以啟動(dòng)混合過(guò)程并且然后在需要時(shí)執(zhí)行攪動(dòng)，以確保稀釋劑和散裝中間藥物的完全混合。在另一個(gè)示例性實(shí)施例中，可穿戴注射裝置可以使得稀釋劑和塊狀中間藥物相結(jié)合，并且需要時(shí)混合單元執(zhí)行攪動(dòng)以確保完全混合。在又另一示例性實(shí)施例中，用戶可以使稀釋劑和散裝中間藥物相結(jié)合以啟動(dòng)混合過(guò)程，然后將可穿戴注射裝置或容器安裝在用于攪動(dòng)的混合單元上。

替代性地，用戶可以通過(guò)如下操作來(lái)手動(dòng)混合散裝中間藥物：將稀釋劑轉(zhuǎn)移到容納散裝中間藥物的中間容器中，并且攪動(dòng)容器來(lái)混合并形成最終藥物。例如在緊急情況下，如果用戶沒(méi)有即刻通達(dá)混合單元，用戶可以手動(dòng)執(zhí)行攪動(dòng)。

可穿戴注射裝置的示例性實(shí)施例包括用于檢查藥物的部件。例如，注射裝置的殼體可以包括檢查窗口，用戶可以通過(guò)該檢查窗口觀察注射裝置的內(nèi)容物（藥物）。用戶可以視覺(jué)檢查藥物以確定在執(zhí)行注射之前是否已經(jīng)發(fā)生混合。在一些實(shí)施例中，最終藥物的顏色可以不同于散裝中間藥物和稀釋劑的顏色，使得用戶視覺(jué)確定最終藥物和稀釋劑之間的差異。在一些實(shí)施例中，最終藥物可以是混濁的，而稀釋劑是透明的，從而有助于用戶的視覺(jué)檢查。

在一些實(shí)施例中，可穿戴注射裝置可包括自動(dòng)檢查機(jī)構(gòu)。例如，該裝置可以包括濁度計(jì)，其測(cè)量最終藥物的濁度或混濁度。濁度計(jì)可以基于可構(gòu)造的閾值量度來(lái)確定混合是否完成。閾值量度可以在分銷或銷售之前由制造商基于由可穿戴注射裝置所注射的藥物的混合要求來(lái)構(gòu)造得到。在示例性實(shí)施例中，當(dāng)滿足最終藥物的渾濁度的閾值量度時(shí)，濁度計(jì)可以例如經(jīng)由致動(dòng)機(jī)構(gòu)來(lái)自動(dòng)觸發(fā)注射過(guò)程。

可戴式注射裝置的示例性實(shí)施例可以能夠以各種速率施用最終藥物。例如，在示例性實(shí)施例中，可穿戴注射裝置可以通過(guò)如下方式來(lái)施用最終藥物：在一段時(shí)間內(nèi)將最終藥物以固定的注射速率注射通過(guò)注射針頭。在另一個(gè)示例性實(shí)施例中，用戶可能能夠選擇可穿戴注射裝置可以施用最終藥物的注射速率或注射時(shí)間。例如，用戶可以通過(guò)選擇選項(xiàng)或通過(guò)指定應(yīng)該施用注射的時(shí)間段而在慢速、中等或快速注射速率之間進(jìn)行選擇。在另一個(gè)實(shí)施例中，可穿戴注射裝置可以能夠在通過(guò)用戶或制造商構(gòu)造的可變注射簡(jiǎn)檔來(lái)施用最終藥物。例如，注射可以以緩慢的注射速率開(kāi)始，然后加速直到注射完成，或者然后朝注射過(guò)程的中間加速，并且在注射過(guò)程的結(jié)束時(shí)減慢?？纱┐髯⑸溲b置的示例性實(shí)施例能夠在2秒至2小時(shí)或長(zhǎng)達(dá)72小時(shí)的持續(xù)時(shí)間內(nèi)施用注射。注射簡(jiǎn)檔可能會(huì)考慮到患者的年齡、體重、性別、疾病、治療方案、藥物和其他因素。在一些實(shí)施例中，在注射過(guò)程中，少量空氣與最終藥物一起輸送給患者。例如，在輸送期間可以將約100-200微升的空氣與最終藥物一起注射到患者體內(nèi)。

示例性實(shí)施例提供了附接到用戶或患者身體上的可穿戴注射裝置。示例性可穿戴注射裝置能夠在患者身體的各個(gè)部位（包括但不限于腹部，大腿上部，手臂等）處附接并施用注射。可穿戴注射裝置可以通過(guò)包括在殼體的表面上的粘結(jié)劑層附接到皮膚上。替代性地，可穿戴注射裝置可以使用綁帶、帶或其它合適的機(jī)械裝置緊固到皮膚上，所述機(jī)械裝置被聯(lián)接到注射裝置的殼體上。在另一個(gè)示例性實(shí)施例中，可穿戴注射裝置可以通過(guò)具有或不使用凝膠或液體以幫助抽吸的抽吸機(jī)構(gòu)來(lái)緊固到皮膚上。在又另一示例性實(shí)施例中，可穿戴式注射裝置可以由用戶手動(dòng)緊固到皮膚上，直到注射完成。

在示例性實(shí)施例中，可穿戴注射裝置包括用于向患者施用注射的插管。插管可以是可植入的皮下或肌內(nèi)通達(dá)系統(tǒng)的一部分。插管可以從皮膚手動(dòng)或自動(dòng)移除，并且可以在注射過(guò)程完成后自動(dòng)撤回到殼體中。

可穿戴注射裝置的示例性實(shí)施例實(shí)現(xiàn)了，在完成注射過(guò)程之后或在注射過(guò)程期間在注射裝置與皮膚不再接觸的情況下從皮膚移除注射裝置之后注射針頭的自動(dòng)撤回。該機(jī)制可防止意外的針刺。在一些實(shí)施例中，可穿戴注射裝置包括從可穿戴注射裝置延伸的針套，以保護(hù)患者和其他人免受針刺。

可穿戴注射裝置的一些實(shí)施例包括在重構(gòu)和注射過(guò)程的不同階段給予用戶的各種指示。例如，諸如視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和/或觸覺(jué)指示的指示可以由可穿戴注射裝置提供，以指示注射裝置的不同階段和/或狀態(tài)?？梢酝ㄟ^(guò)無(wú)線傳輸來(lái)提供指示。在一些實(shí)施例中，指示可以指示：注射過(guò)程的開(kāi)始，此時(shí)注射針頭準(zhǔn)備驅(qū)出最終藥物；注射過(guò)程的完成，此時(shí)已經(jīng)輸送一定劑量的藥物；混合過(guò)程的開(kāi)始，此時(shí)散裝中間藥物開(kāi)始與稀釋劑混合；混合過(guò)程的結(jié)束，此時(shí)完成最終藥物的混合。

可穿戴注射裝置的一些實(shí)施例包括聯(lián)接到殼體的外表面的皮膚傳感器。當(dāng)確定可穿戴注射裝置不再與患者的皮膚接觸時(shí)，皮膚傳感器可以自動(dòng)地觸發(fā)注射針頭的撤回。此外，當(dāng)在注射過(guò)程開(kāi)始時(shí)確定可穿戴注射裝置如注射裝置所需的那樣與患者的皮膚接觸時(shí)，則皮膚傳感器可以自動(dòng)觸發(fā)注射針頭的前進(jìn)。在一些實(shí)施例中，在適當(dāng)?shù)那闆r下，皮膚傳感器自動(dòng)觸發(fā)致動(dòng)機(jī)構(gòu)以啟動(dòng)最終藥物的驅(qū)出。換句話說(shuō)，皮膚傳感器可以在注射裝置與皮膚接觸之前和/或在注射針頭插入患者體內(nèi)之前防止可穿戴注射裝置驅(qū)出最終藥物。皮膚傳感器可以是檢測(cè)皮膚的傳感器，或者可以是檢測(cè)表面的電阻的表面?zhèn)鞲衅?，或者可以是通過(guò)物理接觸而致動(dòng)的機(jī)械互鎖件或開(kāi)關(guān)。

可穿戴注射裝置的一些實(shí)施例包括用于使裝置振動(dòng)的振動(dòng)機(jī)構(gòu)或用于冷卻裝置的表面的冷卻機(jī)構(gòu)或其組合。在注射過(guò)程之前或注射過(guò)程期間，振動(dòng)可穿戴注射裝置和/或冷卻所述裝置可能會(huì)在可穿戴注射裝置放置在患者皮膚上時(shí)使得患者從注射過(guò)程分心。例如，可穿戴注射裝置可包括向振動(dòng)機(jī)構(gòu)或冷卻機(jī)構(gòu)提供反饋的溫度傳感器或壓力傳感器或其組合。因此，由于裝置的振動(dòng)、冷卻所述裝置的表面或兩者，當(dāng)可穿戴注射裝置與患者皮膚接合時(shí)導(dǎo)致在藥物輸送期間感知到的低疼痛或無(wú)疼痛的感覺(jué)。穿戴式注射裝置還可以包括任何其他機(jī)構(gòu)以混淆或分散用戶的感覺(jué)，例如發(fā)出可聽(tīng)見(jiàn)聲音的聲源或用戶感覺(jué)到的聲音脈沖。

在一些實(shí)施例中，可穿戴注射裝置還可以包括可聽(tīng)或可視指示器，其用于指示注射的完成、或一定劑量的最終藥物的輸送結(jié)束或者注射裝置基本上清空最終藥物。

在示例性實(shí)施例中，主包裝包括可穿戴自動(dòng)注射裝置、容納藥物的容器和/或射頻識(shí)別（rfid）標(biāo)簽。rfid標(biāo)簽可以識(shí)別主包裝中提供的藥物。rfid標(biāo)簽還可以跟蹤包裝的位置，并驗(yàn)證正確的藥物是否輸送給正確的患者或醫(yī)療機(jī)構(gòu)。類似地，用于識(shí)別和跟蹤的其他裝置也可以包括在主包裝中，例如，主包裝中的部件和主包裝本身可以包括條形碼、2d條形碼、qr碼等。在一些實(shí)施例中，主包裝可以聯(lián)接或電子地鏈接到計(jì)算機(jī)或移動(dòng)電話應(yīng)用（即，應(yīng)用程序app），以用于例如經(jīng)由近場(chǎng)通信（nfc）或藍(lán)牙來(lái)識(shí)別并跟蹤主包裝。

在另外的示例性實(shí)施例中，可穿戴注射裝置、主包裝或兩者可以包括經(jīng)由因特網(wǎng)或藍(lán)牙連接實(shí)現(xiàn)的數(shù)據(jù)通信的能力。注射裝置可以能夠收集與注射過(guò)程相關(guān)的數(shù)據(jù)并將數(shù)據(jù)傳送到數(shù)據(jù)庫(kù)。

在一些實(shí)施例中，如本文所述的致動(dòng)機(jī)構(gòu)操作以經(jīng)由注射組件啟動(dòng)注射過(guò)程。在其他實(shí)施例中，致動(dòng)機(jī)構(gòu)操作以通過(guò)本文所述的各種混合機(jī)構(gòu)和混合室來(lái)啟動(dòng)混合過(guò)程。在其他實(shí)施例中，致動(dòng)機(jī)構(gòu)操作以啟動(dòng)注射過(guò)程和混合過(guò)程?？梢允褂迷谑纠詫?shí)施例中提供的按鈕來(lái)致動(dòng)所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)。

圖1a是示例性可穿戴注射裝置的框圖?？纱┐髯⑸溲b置包括殼體105a。在一些實(shí)施例中，殼體105a包括致動(dòng)機(jī)構(gòu)110a、容納散裝中間藥物的中間容器115a、注射組件120a、傳感器145a、傳感器147a、分心機(jī)構(gòu)150a、分心機(jī)構(gòu)152a、濁度計(jì)155a、窗口160a和按鈕165a。在一些實(shí)施例中，殼體105a還可包括稀釋劑容器125a，其容納稀釋劑。在一些實(shí)施例中，致動(dòng)機(jī)構(gòu)110a的部分可以位于殼體的外部。按鈕165a可與致動(dòng)機(jī)構(gòu)110a相關(guān)聯(lián)，其中按鈕165a的致動(dòng)導(dǎo)致致動(dòng)機(jī)構(gòu)110a進(jìn)行操作。在示例性實(shí)施例中，中間容器115a可容納被分開(kāi)地存儲(chǔ)的散裝中間藥物和稀釋劑，直到要進(jìn)行混合為止。在一些實(shí)施例中，中間容器115a可包括混合機(jī)構(gòu)，使得當(dāng)稀釋劑被引入到中間容器115a時(shí)，混合機(jī)構(gòu)執(zhí)行散裝中間藥物與稀釋劑的混合以產(chǎn)生混合物（最終藥物）。在下文詳細(xì)地討論混合機(jī)構(gòu)的各種示例。注射組件120a可包括用于將最終藥物輸送給患者的輸送套管，其包括注射針頭、套管針、套管、插管或其組合。注射組件120a可流體聯(lián)接到中間容器115a和致動(dòng)機(jī)構(gòu)110a，以用于經(jīng)由注射針頭將混合物注射到患者體內(nèi)。

在一些實(shí)施例中，殼體105a可包括多個(gè)傳感器147a。傳感器145a可以是溫度傳感器或壓力傳感器或其組合，以感測(cè)殼體105a的溫度或者感測(cè)與患者皮膚的接合。在一些實(shí)施例中，傳感器145a還可以包括這樣的傳感器，所述傳感器用于感測(cè)注射裝置何時(shí)基本上清空最終藥物或者何時(shí)一定劑量的最終藥物已經(jīng)被驅(qū)出。在一些實(shí)施例中，殼體105a可以包括多個(gè)分心機(jī)構(gòu)152a。分心機(jī)構(gòu)150a可以是使得殼體105a振動(dòng)的機(jī)構(gòu)或使得殼體105a冷卻的機(jī)構(gòu)，以使得患者從注射針頭的疼痛分心。分心機(jī)構(gòu)150a還可以包括產(chǎn)生可聽(tīng)聲音的機(jī)構(gòu)，以使患者從注射的疼痛分心。分心機(jī)構(gòu)150a還可以包括產(chǎn)生聲音脈沖的機(jī)構(gòu)，所述聲音脈沖能夠由患者感受到以使其從注射的疼痛分心。分心機(jī)構(gòu)150a還可以包括引起溫差的機(jī)構(gòu)。在一些實(shí)施例中，傳感器145a或分心機(jī)構(gòu)150a可以設(shè)置在殼體105a的外部。

在一些實(shí)施例中，殼體105a包括用于檢查的窗口160a，用戶可以通過(guò)該窗口觀察可穿戴注射裝置的內(nèi)容物。用戶可以視覺(jué)檢查中間容器115a中的最終藥物以確定在執(zhí)行注射之前是否已經(jīng)發(fā)生混合。在一些實(shí)施例中，最終藥物的顏色可以不同于散裝中間藥物和稀釋劑的顏色，使得用戶在視覺(jué)上確定最終藥物和稀釋劑之間的差異。在一些實(shí)施例中，最終藥物可以是混濁的，而稀釋劑是透明的，從而有助于用戶的視覺(jué)檢查。在一些實(shí)施例中，窗口160a位于殼體105a上，使得用戶可以觀察可穿戴注射裝置的其它部件。

在一些實(shí)施例中，可穿戴注射裝置包括用于自動(dòng)檢查機(jī)構(gòu)的濁度計(jì)155a。濁度計(jì)155a可以聯(lián)接到中間容器115a，并且測(cè)量中間容器115a中的最終藥物的濁度或混濁度。濁度計(jì)可以基于可構(gòu)造的閾值量度來(lái)確定是否完成混合。閾值量度可以在分銷或銷售之前由制造商基于由可穿戴注射裝置注射的藥物的混合要求來(lái)構(gòu)造。在示例性實(shí)施例中，當(dāng)滿足最終藥物的渾濁度的閾值量度時(shí)，濁度計(jì)可以例如經(jīng)由致動(dòng)機(jī)構(gòu)110a自動(dòng)啟動(dòng)注射過(guò)程。

圖1b是另一示例性可穿戴注射裝置的框圖。在該實(shí)施例中，可穿戴注射裝置殼體105b包括致動(dòng)機(jī)構(gòu)110b、用于容納散裝中間藥物的中間容器115b、注射組件120b、用于容納稀釋劑的稀釋劑容器125b、混合室130b、傳感器145b、傳感器147b、分心機(jī)構(gòu)150b、分心機(jī)構(gòu)152b、濁度計(jì)155b、窗口160b和按鈕160b。致動(dòng)機(jī)構(gòu)110b可以啟動(dòng)混合過(guò)程，此時(shí)來(lái)自中間容器115b的散裝中間藥物和來(lái)自稀釋劑容器125b的稀釋劑被引入混合室130b。按鈕165b可以與致動(dòng)機(jī)構(gòu)110b相關(guān)聯(lián)，其中按鈕165b的致動(dòng)導(dǎo)致致動(dòng)機(jī)構(gòu)110b進(jìn)行操作?；旌鲜?30b可以包括混合機(jī)構(gòu)，以用于混合散裝中間藥物和稀釋劑以產(chǎn)生可作為最終藥物被注射的混合物。下面詳細(xì)討論混合機(jī)構(gòu)的各種示例。注射組件120b可以包括用于將最終藥物輸送至患者的輸送套管，其包括注射針頭、套管針、套管、插管或其組合。注射組件120b可以流體聯(lián)接到混合室130b和致動(dòng)機(jī)構(gòu)110b，以通過(guò)注射針頭將混合物注射到患者體內(nèi)。混合室也可以稱為如本文所使用的主容器。

在一些實(shí)施例中，殼體105b可以包括多個(gè)傳感器147b。傳感器145b可以是溫度傳感器或壓力傳感器或其組合，以感測(cè)殼體105b的溫度或感測(cè)與患者皮膚的接合。在一些實(shí)施例中，傳感器145a還可以包括這樣的傳感器，所述傳感器感測(cè)注射裝置何時(shí)基本上清空最終藥物或者何時(shí)一定劑量的最終藥物已經(jīng)被驅(qū)出。在一些實(shí)施例中，殼體105b可以包括多個(gè)分心機(jī)構(gòu)152b。分心機(jī)構(gòu)150b可以是使得殼體105b振動(dòng)的機(jī)構(gòu)或使得殼體105b冷卻的機(jī)構(gòu)，以使得患者從注射針頭的疼痛分心。分心機(jī)構(gòu)150a還可以包括產(chǎn)生可聽(tīng)聲音的機(jī)構(gòu)，以使得患者從注射的疼痛分心。分心機(jī)構(gòu)150a還可以包括產(chǎn)生聲音脈沖的機(jī)構(gòu)，該聲音脈沖可被患者感覺(jué)到以使其從注射的疼痛分心。分心機(jī)構(gòu)150a還可以包括引起溫差的機(jī)構(gòu)。在一些實(shí)施例中，傳感器145b或分心機(jī)構(gòu)150b可以設(shè)置在殼體105b的外部。

在一些實(shí)施例中，殼體105b包括用于檢查的窗口160b，用戶可以通過(guò)該窗口觀察可穿戴注射裝置的內(nèi)容物。用戶可以視覺(jué)檢查混合室130b中的最終藥物，以確定在進(jìn)行注射之前是否已經(jīng)發(fā)生混合。在一些實(shí)施例中，最終藥物的顏色可以不同于散裝中間藥物和稀釋劑的顏色，使得用戶在視覺(jué)上確定最終藥物和稀釋劑之間的差異。在一些實(shí)施例中，最終藥物可以是混濁的，而稀釋劑是透明的，從而有助于用戶的視覺(jué)檢查。在一些實(shí)施例中，窗口160b位于殼體105b上，使得用戶可以觀察可穿戴注射裝置的其它部件。

在一些實(shí)施例中，可穿戴注射裝置包括用于自動(dòng)檢查機(jī)構(gòu)的濁度計(jì)155b。濁度計(jì)155b可以聯(lián)接到混合室130b，并測(cè)量混合室130b中最終藥物的濁度或混濁度。濁度計(jì)可以基于可構(gòu)造的閾值量度來(lái)確定是否完成混合。閾值量度可以在分銷或銷售之前由制造商基于由可穿戴注射裝置注射的藥物的混合要求來(lái)構(gòu)造。在示例性實(shí)施例中，當(dāng)滿足最終藥物的渾濁度的閾值量度時(shí)，濁度計(jì)可以例如經(jīng)由致動(dòng)機(jī)構(gòu)110a自動(dòng)啟動(dòng)注射過(guò)程。

圖1c是另一示例性可穿戴注射裝置的框圖，其中混合機(jī)構(gòu)位于可穿戴注射裝置的外部。在該實(shí)施例中，可穿戴注射裝置殼體105c包括用于容納最終藥物的主容器135c、致動(dòng)機(jī)構(gòu)110c、用于將最終藥物注入患者體內(nèi)的注射組件120c、傳感器145c、傳感器147c、分心機(jī)構(gòu)150c、分心機(jī)構(gòu)152c、和與致動(dòng)機(jī)構(gòu)110c相關(guān)聯(lián)的按鈕165c。注射組件120c可以包括用于將最終藥物輸送至患者的輸送套管，其包括注射針頭、套管針、套管、插管或其組合。單獨(dú)的混合機(jī)構(gòu)140c設(shè)置在殼體105c的外部。混合機(jī)構(gòu)140c包括混合室130c，用于混合散裝中間藥物和稀釋劑以產(chǎn)生待注射到患者體內(nèi)的混合物。在一些實(shí)施例中，混合機(jī)構(gòu)140c可以包括用于容納散裝中間藥物的中間容器115c和用于容納稀釋劑的稀釋劑容器125c。在一些實(shí)施例中，中間容器115c可以與混合機(jī)構(gòu)140c分開(kāi)地設(shè)置。在一些實(shí)施例中，稀釋劑容器115可以與混合機(jī)構(gòu)140c分開(kāi)地設(shè)置?；旌蠙C(jī)構(gòu)140c還可以包括按鈕166c，其中按鈕116c的致動(dòng)可以啟動(dòng)混合機(jī)構(gòu)140c中的混合過(guò)程。

混合機(jī)構(gòu)140c允許將散裝中間藥物和稀釋劑在可穿戴注射裝置的外部進(jìn)行混合。一旦混合，可以將容器從混合機(jī)構(gòu)140c移除并裝載到可穿戴注射裝置的殼體105c中，以將最終藥物注射到用戶體內(nèi)。

在一些實(shí)施例中，殼體105c可以包括多個(gè)傳感器。傳感器145c可以是溫度傳感器或壓力傳感器或其組合，以感測(cè)殼體105c的溫度或感測(cè)與患者皮膚的接合。在一些實(shí)施例中，傳感器145a還可以包括這樣的傳感器，所述傳感器感測(cè)注射裝置何時(shí)基本上清空最終藥物或者何時(shí)一定劑量的最終藥物已經(jīng)被驅(qū)出。在一些實(shí)施例中，殼體105c可以包括多個(gè)分心機(jī)構(gòu)。分心機(jī)構(gòu)150c可以是使得殼體105c振動(dòng)的機(jī)構(gòu)或使得殼體105c冷卻的機(jī)構(gòu)，以使得患者從注射針頭的疼痛分心。分心機(jī)構(gòu)150a還可以包括產(chǎn)生可聽(tīng)聲音的機(jī)構(gòu)，以使得患者從注射的疼痛分心。分心機(jī)構(gòu)150a還可以包括產(chǎn)生聲音脈沖的機(jī)構(gòu)，該聲音脈沖可被患者感覺(jué)到以使其從注射的疼痛分心。分心機(jī)構(gòu)150a還可以包括引起溫差的機(jī)構(gòu)。在一些實(shí)施例中，傳感器145c或分心機(jī)構(gòu)150c可以設(shè)置在殼體105c的外部。

在一些實(shí)施例中，殼體105c包括用于檢查的窗口160c，用戶可以通過(guò)該窗160c觀察可穿戴注射裝置的內(nèi)容物。用戶可以視覺(jué)檢查主容器135c中的最終藥物以確定在執(zhí)行注射之前是否已經(jīng)發(fā)生混合。在一些實(shí)施例中，最終藥物的顏色可以不同于散裝中間藥物和稀釋劑的顏色，使得用戶在視覺(jué)上確定最終藥物和稀釋劑之間的差異。在一些實(shí)施例中，最終藥物可以是混濁的，而稀釋劑是透明的，從而有助于用戶的視覺(jué)檢查。在一些實(shí)施例中，窗口160c位于殼體105c上，使得用戶可以觀察可穿戴注射裝置的其它部件。

在一些實(shí)施例中，混合機(jī)構(gòu)140c包括用于自動(dòng)檢查機(jī)構(gòu)的濁度計(jì)155c。濁度計(jì)155c可以聯(lián)接到混合室130c，并且測(cè)量混合室130c中最終藥物的濁度或混濁度。濁度計(jì)可以基于可構(gòu)造的閾值量度來(lái)確定是否完成混合。閾值量度可以在分銷或銷售之前由制造商基于由可穿戴注射裝置注射的藥物的混合要求來(lái)構(gòu)造。

混合機(jī)構(gòu)140c可以啟動(dòng)混合過(guò)程，此時(shí)來(lái)自中間容器115c的散裝中間藥物和來(lái)自稀釋劑容器125c的稀釋劑被引入混合室130c。一旦形成混合物，將混合物引入可穿戴注射裝置殼體105c中的主容器135c。主容器135c和注射組件120c可以在注射過(guò)程期間流體聯(lián)接以驅(qū)出混合物。

在圖1a和圖1b所示的示例性實(shí)施例中，致動(dòng)機(jī)構(gòu)110a和110b可以操作以引發(fā)注射裝置內(nèi)的散裝中間藥物和稀釋劑的混合。在這些實(shí)施例中，致動(dòng)機(jī)構(gòu)110a、110b還可以操作以啟動(dòng)注射過(guò)程，所述注射過(guò)程可以包括注射針頭在殼體105a、105b外部的移動(dòng)或前進(jìn)，可穿戴注射裝置的內(nèi)容物的分配，混合物通過(guò)注射針頭的注射，或注射針頭到殼體105a、105b中的撤回。

在圖1c所示的示例性實(shí)施例中，其中單獨(dú)的混合機(jī)構(gòu)140c設(shè)置在殼體105c的外部，致動(dòng)機(jī)構(gòu)110c進(jìn)行操作以啟動(dòng)注射過(guò)程，所述注射過(guò)程可以包括注射針頭在殼體外部的移動(dòng)或前進(jìn)，混合物通過(guò)注射針頭的注射，或注射針頭到殼體中的撤回。

雖然圖1a、1b和1c示出了殼體105a、105b、105c，致動(dòng)機(jī)構(gòu)110a、110b、110c，中間容器115a、115b、115c，注射組件120a、120c、120b，稀釋劑容器125a、125b、125c，混合室130b、130c，主容器135c，混合機(jī)構(gòu)140c，傳感器145a、145b、145c，傳感器147a、147b、147c，分心機(jī)構(gòu)150a、150b、150c以及分心機(jī)構(gòu)152a、152b、152c它們均為矩形形狀，但是應(yīng)當(dāng)理解，可穿戴注射裝置的部件（殼體、致動(dòng)機(jī)構(gòu)、中間容器、注射組件）可以具有任何形狀或尺寸，例如圓筒形、球形、菱形、多面體、受約束或無(wú)約束膀胱、其任何組合，或任何其他形狀。另外，即便圖1a、1b和1c示出了可穿戴注射裝置包括殼體105a、105b、105c，致動(dòng)機(jī)構(gòu)110a、110b、110c，中間容器115a、115b、115c，注射組件120a、120c、120b，稀釋劑容器125a、125b、125c，混合室130b、130c，主容器135c，混合機(jī)構(gòu)140c，傳感器145a、145b、145c，傳感器147a、147b、147c，分心機(jī)構(gòu)150a、150b、150c以及分心機(jī)構(gòu)152a、152b、152c，但是應(yīng)當(dāng)理解，示例性可穿戴注射裝置可以包括比所示更多或更少的部件。

在示例性實(shí)施例中，致動(dòng)機(jī)構(gòu)110a、110b、110c是基于機(jī)械原理的機(jī)械機(jī)構(gòu)，并且在不使用電池或電力的情況下操作。機(jī)械致動(dòng)機(jī)構(gòu)可以包括基于彈簧的機(jī)構(gòu)。在示例性實(shí)施例中，致動(dòng)機(jī)構(gòu)110a、110b、110c可以包括一個(gè)或多個(gè)彈簧（例如扭力彈簧、板簧、螺旋壓縮彈簧）。致動(dòng)機(jī)構(gòu)110a、110b、110c可以在施用混合物之前處于撤回狀態(tài)，并且在給藥期間可以被釋放以將塞子或柱塞在設(shè)置在注射裝置的殼體105a、105b、105c中的容納最終藥物的容器（中間容器115a、混合室130b或主容器135c）的筒部分內(nèi)向前驅(qū)動(dòng)?？纱┐髯⑸溲b置可以包括基于機(jī)械的致動(dòng)機(jī)構(gòu)，所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)能夠由用戶操作以開(kāi)始混合和注射過(guò)程，所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)例如是開(kāi)關(guān)、按鈕、杠桿等。

在一些實(shí)施例中，用戶可以使用觸摸屏界面來(lái)操作致動(dòng)機(jī)構(gòu)。致動(dòng)機(jī)構(gòu)110a、110b、110c可以包括基于無(wú)線的致動(dòng)機(jī)構(gòu)，其可由用戶操作以開(kāi)始注射過(guò)程，所述致動(dòng)機(jī)構(gòu)例如是rfid迫近度開(kāi)關(guān)、wi-fi迫近度開(kāi)關(guān)（當(dāng)其接近或處于wi-fi場(chǎng)時(shí)被致動(dòng)）、通過(guò)wi-fi控制的迫近度開(kāi)關(guān)或其他無(wú)線接收器和開(kāi)關(guān)，以無(wú)線地接收信號(hào)以開(kāi)始注射過(guò)程?；旌虾妥⑸溥^(guò)程可以將稀釋劑自動(dòng)引入中間容器115a或混合室130b、130c中的散裝中間藥物，混合稀釋劑和散裝中間藥物以形成混合物，將混合物注入患者體內(nèi)并且從患者體內(nèi)拔出針頭。

具有機(jī)械致動(dòng)機(jī)構(gòu)的可穿戴注射裝置可以是一次性注射裝置（一次性使用的裝置）。一次性可穿戴注射裝置可以預(yù)先裝載有容納散裝中間藥物的中間容器115，其中中間容器115設(shè)置在殼體中并且可以流體地聯(lián)接到致動(dòng)機(jī)構(gòu)110。在替代實(shí)施例中，用戶可以使用容納散裝中間藥物的中間容器115來(lái)裝載一次性注射裝置，其中用戶可以經(jīng)由殼體105中的開(kāi)口（能夠接收容器并將該容器流體地聯(lián)接到致動(dòng)機(jī)構(gòu)）將中間容器115插入到注射裝置中。類似地，在另一實(shí)施例中，用戶可以使用容納用于注射目的的最終藥物的混合物的主容器135來(lái)裝載一次性注射裝置。為了在主容器135內(nèi)的混合目的，在一些實(shí)施例中，主容器可以包括散裝中間藥物和稀釋劑，散裝中間藥物和稀釋劑被分開(kāi)儲(chǔ)存直到要進(jìn)行混合的時(shí)間為止。

在其它實(shí)施例中，中間容器115可以包括分開(kāi)儲(chǔ)存的散裝中間藥物和稀釋劑，并且將散裝中間藥物和稀釋劑引入主容器130以進(jìn)行混合。在另一個(gè)實(shí)施例中，中間容器115可以包括散裝中間藥物和稀釋劑，散裝中間藥物和稀釋劑被分開(kāi)儲(chǔ)存直到要進(jìn)行混合的時(shí)間為止，其中混合發(fā)生在中間容器115中。然后將所形成的混合物引入主容器130以用于注射過(guò)程。在替代實(shí)施例中，主容器130可以包括稀釋劑，并且中間容器115包括散裝中間藥物，并且稀釋劑和散裝中間藥物在主容器130中混合。散裝中間藥物可以以液體藥物、干燥藥物（粉末、固體單元、冷凍干燥、噴霧冷凍干燥、噴霧干燥等）、固體藥物或其任何組合的形式被儲(chǔ)存。在一些實(shí)施例中，可穿戴注射裝置可以包含在主容器130或中間容器115中的散裝中間藥物，而用戶可以將容納稀釋劑的稀釋劑容器125裝載到裝置中。在替代實(shí)施例中，可穿戴注射裝置可以容納稀釋劑，而用戶可以將容納散裝中間藥物的中間容器115裝載到裝置中。

在示例性實(shí)施例中，致動(dòng)機(jī)構(gòu)110是包括機(jī)械部件和電氣部件的機(jī)電機(jī)構(gòu)。該機(jī)電致動(dòng)機(jī)構(gòu)可以是例如以下詳細(xì)討論的基于壓電的系統(tǒng)。具有機(jī)電致動(dòng)機(jī)構(gòu)的可穿戴注射裝置可以是一次性注射裝置，其可以預(yù)裝載有容納散裝中間藥物的中間容器115，或者用戶可以裝載有容納散裝中間藥物的中間容器115。如上所述，在一些實(shí)施例中，中間容器115可以分開(kāi)地存儲(chǔ)散裝中間藥物和稀釋劑。替代性地，注射裝置可以容納散裝中間藥物，而用戶可以將容納稀釋劑的容器裝載到裝置中；或者注射裝置可容納稀釋劑，同時(shí)用戶可將含有散裝中間藥物的中間容器115裝載到裝置中。

在一些實(shí)施例中，具有機(jī)電致動(dòng)機(jī)構(gòu)的可穿戴注射裝置可以是可重復(fù)使用的注射裝置?？芍貜?fù)使用的注射裝置的殼體105能夠接收容納散裝中間藥物的中間容器115，因此用戶可以移除舊的（用過(guò)的）容器并加載新的（未使用的）容器，以重新使用注射裝置?？芍貜?fù)使用的注射裝置的殼體105可以具有在殼體的外表面上的開(kāi)口，其中所述開(kāi)口提供接收或移除容器的通路。用戶可以分別通過(guò)將容器插入/推入開(kāi)口中以及通過(guò)從開(kāi)口移除/拉出容器而從殼體105裝載和卸載容器。

在一些實(shí)施例中，中間容器115或主容器130可以包括流體路徑和針頭。流體路徑和針頭可以集成在容器中。替代性地，例如，通過(guò)能夠可移除地附接的機(jī)構(gòu)（例如魯爾接頭或刺穿的隔膜），流體路徑和針頭可以被提供為單獨(dú)的一次性部件。針頭可以通過(guò)剛性流動(dòng)路徑或適當(dāng)?shù)木酆衔锘驈椥泽w材料的柔性管或插管而直接連接到容器。

出于混合目的，中間容器115可以包含散裝中間藥物和稀釋劑，散裝中間藥物和稀釋劑被分開(kāi)存儲(chǔ)在容器內(nèi)直到進(jìn)行混合的時(shí)間為止。以下討論用于混合的中間容器的示例性實(shí)施例。

在一些實(shí)施例中，中間容器115可以是可重復(fù)使用的，使得用戶在將容器插入注射裝置的殼體105中之前將散裝中間藥物裝載到容器中。

在示例性實(shí)施例中，致動(dòng)機(jī)構(gòu)110是包括電氣和化學(xué)部件的電化學(xué)活化機(jī)構(gòu)。電化學(xué)活化機(jī)構(gòu)可以包括化學(xué)氣體發(fā)生器，例如膨脹泡沫，所述化學(xué)氣體發(fā)生器在施用藥物之前處于未膨脹階段，并且在給藥期間膨脹以將塞子或柱塞在設(shè)置在可穿戴注射裝置的殼體105中的容器（中間容器115或主容器130）的筒部分內(nèi)向前推動(dòng)。在其它示例性實(shí)施例中，致動(dòng)機(jī)構(gòu)110可以采用工作流體的液壓壓力、壓縮氣體的氣體壓力、滲透壓、水凝膠膨脹、電化學(xué)反應(yīng)固態(tài)膨脹等來(lái)致動(dòng)、塞子或柱塞。

示例性電化學(xué)活化機(jī)構(gòu)包括電池。電池可以是電化學(xué)電池，其膨脹可以由微處理器控制。當(dāng)電池被致動(dòng)并放電時(shí)，電池膨脹從而推動(dòng)包括在注射裝置中的柱塞并迫使最終藥物通過(guò)針頭從殼體105移出以注射到患者體內(nèi)。電池可以設(shè)置在殼體105中并且可操作地連接到主容器130或中間容器115或混合室130，使得電池的膨脹使得容器或室經(jīng)由注射針頭來(lái)驅(qū)出最終藥物。在一些實(shí)施例中，具有電化學(xué)活化機(jī)構(gòu)的可穿戴注射裝置可以包括用于容納最終藥物的可坍縮或可變形的容器，使得電池的膨脹導(dǎo)致容器塌陷并迫使最終藥物移出注射裝置。

另一示例性的化學(xué)活化機(jī)構(gòu)包括相級(jí)驅(qū)動(dòng)膨脹件（phasestagedrivenexpansion），用于驅(qū)動(dòng)藥筒或注射器中的止動(dòng)塞或塞子以驅(qū)出藥物。在本實(shí)施例中，可以使用諸如丁烷或六氟丙酮（hfa）的氣體。氣體可以設(shè)置在注射裝置的一端，例如最遠(yuǎn)離患者的遠(yuǎn)端。

藥物容器

在一些實(shí)施例中，可穿戴注射裝置可以包括殼體內(nèi)的容納散裝中間藥物的中間容器。在其他實(shí)施例中，可穿戴注射裝置被構(gòu)造成接收容納散裝中間藥物的中間容器或容納最終藥物的主容器。

中間容器和主容器中的每個(gè)包括用于儲(chǔ)存散裝中間藥物或最終藥物的筒部分。筒部分可以預(yù)先填充散裝中間藥物。筒部分可以在分銷或銷售之前由制造商預(yù)先填充散裝中間藥物。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，中間容器可以預(yù)填充散裝中間藥物和稀釋劑，并且散裝中間藥物和稀釋劑可以分開(kāi)儲(chǔ)存在中間容器中。在一些實(shí)施例中，筒部分可以由用戶填充。如上所述，中間容器和主容器可以是藥筒或注射器。針頭可以聯(lián)接到藥筒。注射器可以是預(yù)填充有藥物（活性藥物和稀釋劑）的雙室或多室注射器。

示例性的筒部分可以由任何合適的材料形成，包括但不限于聚合物材料（例如，醫(yī)用級(jí)聚合物）、金屬、玻璃、熱塑性塑料、彈性體、硅氧烷晶體等。在示例性實(shí)施例中，筒部分可以是剛性的，或者可以采用一個(gè)或多個(gè)柔性袋的形式以用于容納最終藥物或散裝中間藥物。

如圖15所示，可穿戴注射裝置的殼體可以包括以任何組合形式的多個(gè)藥筒1502、注射器1504或小瓶1506。替代性地，可穿戴注射裝置可以接收以任何組合形式的多個(gè)藥筒、注射器、小瓶或小瓶的內(nèi)容物。

本文中參考注射器描述的示例性實(shí)施例也可以使用藥筒或小瓶來(lái)實(shí)現(xiàn)。類似地，也可以使用注射器或小瓶來(lái)實(shí)現(xiàn)本文中參考藥筒描述的示例性實(shí)施例。

在一些實(shí)施例中，中間容器分開(kāi)地存儲(chǔ)散裝中間藥物和稀釋劑，并且被配置為在注射之前混合它們以形成混合物。示例性容器能夠容納從0.1毫升至10毫升范圍內(nèi)的體積的混合物（例如，最終藥物）。示例性可穿戴注射裝置能夠注射粘度范圍為1厘泊（cp）至50厘泊（cp）的混合物/最終藥物。

可穿戴注射裝置的示例性實(shí)施例包括并描述中間容器、主容器、稀釋劑容器、散裝中間容器、混合室或其組合。在一些實(shí)施例中，如實(shí)施例的描述所示，所有容器和混合室可以設(shè)置為單個(gè)容器或整體式容器。如圖13所示，整體式容器1300包括中間容器、主容器、散裝中間藥物容器、稀釋劑容器和混合室。

圖14示出了結(jié)合圖1a、1b和1c描述的注射組件120的示例性實(shí)施例。注射組件120包括輸送套管1406，并且可以包括柱塞1402和塞子1404。在替代性實(shí)施例中，柱塞1402和塞子1404被包括在容器1408中。如上所述，輸送套管1406與容納最終藥物的容器1408流體連通，所述容器1408可以是上述各種實(shí)施例中所述的中間容器115、主容器135或混合室130。輸送套管1406和容器1408經(jīng)由流體通路1410流體連通。流體通路1410可以經(jīng)由流體導(dǎo)管而形成。在一些實(shí)施例中，注射組件120包括用于延伸和撤回注射針頭的偏置機(jī)構(gòu)。

混合機(jī)構(gòu)/混合室

參考圖4-13來(lái)描述可用于示例性可穿戴自動(dòng)注射裝置的示例性混合機(jī)構(gòu)或室。一些示例性實(shí)施例還包括用于分開(kāi)地儲(chǔ)存干燥或液體形式的散裝中間藥物以及液體形式的稀釋劑的機(jī)構(gòu)。一些散裝中間藥物以干燥形式儲(chǔ)存，例如粉末或固體單元形式，因?yàn)樗鼈円愿稍镄问礁€(wěn)定。對(duì)于一些給藥途徑來(lái)說(shuō)，在給藥之前，這種散裝中間藥物可能需要與液體或稀釋劑混合或重構(gòu)。藥物的重構(gòu)包括將干燥形式的散裝中間藥物與稀釋劑混合以形成待注射到患者體內(nèi)的混合物?；旌希ɡ缫灾貥?gòu)散裝中間藥物）可能需要嚴(yán)格混合或攪動(dòng)稀釋劑和散裝中間藥物以形成最終藥物。對(duì)于一些散裝中間藥物，完全重構(gòu)是不必要的，藥物顆粒與液體的輕度/輕微混合就足以用于注射。在這種情況下，液體負(fù)責(zé)將散裝中間藥物顆粒通過(guò)注射針頭攜帶到患者的皮膚和血液中，并且完全重構(gòu)可以在患者體內(nèi)發(fā)生或可被患者吸收。

示例性的混合機(jī)構(gòu)可以包括在結(jié)合圖1a描述的中間容器115a中、結(jié)合圖1b描述的混合室130b中、以及結(jié)合圖1c描述的混合室130c中。

圖2a示出了中間容器115的示例性實(shí)施例，所述中間容器也用作混合室130，并且在一些實(shí)施例中也用作主容器135。容器200包括壓電混合元件208。在該實(shí)施例中，將散裝中間藥物204施加到容器壁202的內(nèi)表面，并且將稀釋劑206設(shè)置在容器中。壓電元件208設(shè)置在容器壁202的外表面上。壓電元件208可以圍繞外容器壁完全周向延伸，或者可以圍繞外部容器壁部分地周向延伸，例如延伸60°、90°、120°等。在一些實(shí)施例中，如圖2a所示，多個(gè)壓電元件208’圍繞容器250的外壁周向隔開(kāi)。在一些實(shí)施例中，多個(gè)壓電元件208彼此鄰接，并且在一些實(shí)施例中它們是間隔開(kāi)的。散裝中間藥物204可以施加到容器壁202的內(nèi)表面，使得一層藥物被設(shè)置或聯(lián)接到容器壁202的內(nèi)表面。在一些實(shí)施例中，使用不干擾散裝中間藥物204的粘結(jié)劑。散裝中間藥物204可以施加到壁上，使得在容器200的任何運(yùn)輸或可穿戴注射裝置的運(yùn)輸期間散裝中間藥物204停留在壁上，并且當(dāng)壓電元件208被致動(dòng)時(shí)散裝中間藥物204從壁被釋放。

如上所述，容器200可以是藥筒或注射器。容器200也可以聯(lián)接到針頭上。容器可以由制造商或藥店預(yù)填充，其中在容器壁202的內(nèi)表面上涂覆散裝中間藥物并且在容器200中設(shè)置稀釋劑。稀釋劑206可以使用任何合適的方法填充在容器200中，使得容器200的內(nèi)表面上的散裝中間藥物涂層不受干擾。稀釋劑206可以是混合散裝中間藥物204所需的任何液體或流體。稀釋劑206的類型和量可以由散裝中間藥物204的類型和量指定，散裝中間藥物204的類型和量可以由可穿戴注射裝置意欲提供的治療來(lái)指定。藥物的制造商還可以指定重構(gòu)散裝中間藥物所需的稀釋劑的量和類型。

壓電元件208可以使用任何合適的方式（例如粘結(jié)劑）設(shè)置在容器壁202的外表面上。在一些實(shí)施例中，壓電元件208附接或聯(lián)接到容器壁202，而在其它實(shí)施例中，壓電元件208與容器相鄰并且實(shí)際上不接觸壁。壓電元件208可以是這樣的壓電馬達(dá)，所述壓電馬達(dá)產(chǎn)生聲學(xué)或超聲波振動(dòng)以在容器200內(nèi)引起線性或旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)。壓電元件208能夠連接到功率源，并且在一些實(shí)施例中可連接到驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)或電路。在一些實(shí)施例中，聲能被施加到容器200，例如從而空化超聲以將散裝中間藥物204分散或溶解到稀釋劑206中。如上所述，散裝中間藥物204沉積在容器壁的內(nèi)表面（以粉末、膜或涂層的形式）上。在一些實(shí)施例中，在混合時(shí)，容器壁被誘發(fā)超聲振動(dòng)。在一些實(shí)施例中，超聲能量通過(guò)稀釋劑空化而在散裝中間藥物204中引起高的局部壓差。空化會(huì)蝕刻散裝中間藥物，從而增強(qiáng)散裝中間藥物到稀釋劑中的溶解和分散。

當(dāng)壓電元件208被功率源（未示出）致動(dòng)或激活時(shí)，它使散裝中間藥物204從容器壁202釋放到稀釋劑206中。壓電元件208可以保持有效，直到散裝中間藥物和稀釋劑充分混合并重構(gòu)為止。上述示例性致動(dòng)機(jī)構(gòu)110的致動(dòng)可以觸發(fā)壓電元件208的激活和去激活。壓電元件208可以在可由制造商或用戶構(gòu)造的特定預(yù)定時(shí)間段之后被去激活。替代性地，壓電元件208的激活和去激活可以由用戶通過(guò)與可穿戴注射裝置上提供的致動(dòng)機(jī)構(gòu)110相關(guān)聯(lián)的致動(dòng)按鈕165來(lái)控制。例如，用戶可以按壓致動(dòng)按鈕165以啟用壓電元件208以在注射之前啟動(dòng)混合過(guò)程，并且當(dāng)用戶確定散裝中間藥物204被混合（例如，例如使用檢查窗口160）時(shí)再次按壓致動(dòng)按鈕165以停用該壓電元件208。替代性地，當(dāng)可穿戴注射裝置確定混合完成（例如，使用濁度計(jì)）時(shí)，壓電元件208可以自動(dòng)去激活。壓電元件208可以在容器200內(nèi)引起空化。在一些實(shí)施例中，壓電元件208可以產(chǎn)生用于超聲處理的超聲波。

在一些實(shí)施例中，可以在稀釋劑206和散裝中間藥物204之間在散裝中間藥物204上面設(shè)置附加的材料層。附加層可以由這樣的材料制成，所述材料當(dāng)壓電元件有效時(shí)允許藥物穿過(guò)但防止稀釋劑穿過(guò)。

在示例性實(shí)施例中，代替壓電混合元件，容器200可以包括任何其它電氣或機(jī)械位移致動(dòng)器，例如旋轉(zhuǎn)或線性馬達(dá)、電磁振動(dòng)機(jī)構(gòu)等。在另一個(gè)實(shí)施例中，除了壓電混合元件之外，容器200可以包括任何其它電氣或機(jī)械位移致動(dòng)器。

在一些實(shí)施例中，圖2a和2b所示的系統(tǒng)被設(shè)置在可穿戴注射裝置的外部。該實(shí)施例允許可穿戴注射裝置被重新使用，因?yàn)橛脩艨梢栽谕獠炕旌献罱K藥物并將容器插入注射裝置中。在這種情況下，容器200這樣被提供給用戶，其中壓電元件208可移除地設(shè)置在其上。容器200與可穿戴注射裝置分開(kāi)地提供給用戶。這些部件可以設(shè)置在混合殼體中（與可穿戴注射裝置分開(kāi)，如圖1c中的混合機(jī)構(gòu)140c所示）。用戶可以致動(dòng)混合殼體上的致動(dòng)按鈕166c以啟用壓電元件208。來(lái)自壓電元件208的振動(dòng)使得散裝中間藥物204從容器壁202釋放到稀釋劑206中。重構(gòu)或混合完成后，用戶可再次致動(dòng)致動(dòng)按鈕166c以停用壓電元件208。然后，用戶可以從混合殼體取出容器200并將其放置在可穿戴注射裝置中（如圖1c中的殼體105c所示）。在一些實(shí)施例中，壓電元件208可從容器200移除。在使用可移除的壓電元件的情況下，用戶可以將其移除（例如，拉出它），然后將容器200插入到可穿戴注射裝置中。在該實(shí)施例中，混合殼體還可以包括用于自動(dòng)或手動(dòng)地驗(yàn)證散裝中間藥物的重構(gòu)的機(jī)構(gòu)。例如，可穿戴注射裝置的混合殼體可以包括濁度計(jì)155c以感測(cè)混合物的濁度，并且殼體105c可以包括檢查窗口160c，供用戶視覺(jué)檢查混合物的濁度。

混合過(guò)程完成后，容器200中的混合物準(zhǔn)備用于注射過(guò)程。容器200流體地聯(lián)接到可穿戴注射裝置的殼體105中的致動(dòng)機(jī)構(gòu)110和注射組件120（如上所述），以向患者注射最終藥物。

圖2b示出了中間容器的示例性實(shí)施例，中間容器也用作混合容器并且在一些實(shí)施例中也用作主容器。容器250包括多個(gè)壓電元件208b。容器250包括與結(jié)合圖2a描述的容器200相似的部件，并且還執(zhí)行類似的操作和功能。

圖3示出了具有壓電混合元件的混合機(jī)構(gòu)的另一示例性實(shí)施例。在該實(shí)施例中，容器300包括施加到容器壁302的內(nèi)表面上的散裝中間藥物304，并且稀釋劑307設(shè)置在容器的外部且位于如圖所示的分開(kāi)的稀釋劑容器306中。壓電元件308設(shè)置在容器壁302的外表面上。在一些實(shí)施例中，兩個(gè)壓電元件308設(shè)置在容器壁302的外表面上。壓電元件308可以圍繞外部容器壁完全周向延伸，或者可以圍繞外部容器壁部分地周向延伸，例如延伸60°、90°、120°等。在一些實(shí)施例中，多個(gè)壓電元件308圍繞容器300的外壁周向隔開(kāi)。在一些實(shí)施例中，多個(gè)壓電元件308彼此鄰接，并且在一些實(shí)施例中它們間隔開(kāi)。

散裝中間藥物304可以施加到容器壁302上，使得散裝中間藥物的層設(shè)置在容器壁302的內(nèi)表面上或者聯(lián)接到容器壁302的內(nèi)表面上。在一些實(shí)施例中，使用不干擾散裝中間藥物304的粘結(jié)劑。散裝中間藥物304可以施加到容器壁302的內(nèi)表面，使得散裝中間藥物在容器300的任何運(yùn)輸或可穿戴注射裝置的運(yùn)輸期間停留在壁上，并且散裝中間藥物304當(dāng)壓電元件308被激活時(shí)從容器壁302的內(nèi)表面被釋放。容器300還可以聯(lián)接到針頭310。容器可以由制造商或藥房預(yù)填充，其中散裝中間藥物被涂覆在內(nèi)表面上并且稀釋劑被設(shè)置在分開(kāi)的稀釋劑容器306中。

在該實(shí)施例中，稀釋劑307被設(shè)置在與容器300分開(kāi)的稀釋劑容器306中。在重構(gòu)過(guò)程期間，稀釋劑307穿過(guò)容器。稀釋劑307可以是重構(gòu)或混合藥物所需的任何液體或流體。稀釋劑307的類型和量可以由散裝中間藥物304的類型和量指定，散裝中間藥物304的類型和量可以由可穿戴注射裝置意欲提供的治療來(lái)指定。藥物的制造商還可以指定重構(gòu)散裝中間藥物所需的稀釋劑的量和類型。

壓電元件308可以使用任何合適的方式（例如粘結(jié)劑）設(shè)置在容器壁302的外表面上。在一些實(shí)施例中，壓電元件308可移除地聯(lián)接到容器壁302。壓電元件308可以是產(chǎn)生聲學(xué)或超聲波振動(dòng)以引起線性或旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)的膜。壓電元件308可連接到功率源，并且在一些實(shí)施例中可連接到驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)或電路。

當(dāng)壓電元件308被功率源（未示出）致動(dòng)或供能時(shí)，其使散裝中間藥物304從容器壁302釋放到稀釋劑307中，所述稀釋劑307從稀釋劑容器306被引入容器300中。稀釋劑307可以在注射過(guò)程期間穿過(guò)容器300，因此同時(shí)發(fā)生混合和注射過(guò)程。在注射過(guò)程期間，稀釋劑307可以使用柱塞泵入容器300中，并且壓電元件308將散裝中間藥物304釋放到稀釋劑307中。壓電元件308可以保持有效，直到散裝中間藥物304和稀釋劑307被充分混合并重構(gòu)為止。上述示例性致動(dòng)機(jī)構(gòu)的致動(dòng)可以觸發(fā)壓電元件308的激活和去激活?？梢栽诳捎芍圃焐袒蛴脩襞渲玫奶囟〞r(shí)間段之后去激活壓電元件308。替代性地，壓電元件308的激活和去激活可以由用戶通過(guò)可穿戴注射裝置上提供的與致動(dòng)機(jī)構(gòu)110相關(guān)聯(lián)的致動(dòng)按鈕165來(lái)控制。例如，用戶可以按壓致動(dòng)按鈕165以啟用壓電元件以在注射之前啟動(dòng)混合過(guò)程，并且當(dāng)用戶確定散裝中間藥物被重構(gòu)（例如，例如使用檢查窗口）時(shí)再次按壓致動(dòng)按鈕165以停用該壓電元件。替代性地，當(dāng)可穿戴注射裝置確定重構(gòu)完成（例如，使用濁度計(jì)）時(shí)，壓電元件308可以自動(dòng)去激活。壓電元件308可以在容器300內(nèi)引起空化。在一些實(shí)施例中，壓電元件308可以產(chǎn)生用于超聲處理的超聲波。

在一些實(shí)施例中，聲能被施加，例如從而空化超聲以將散裝中間藥物304分散或溶解到稀釋劑307中。如上所述，散裝中間藥物304沉積在容器壁302的內(nèi)表面（以粉末、膜或涂層的形式）上。在一些實(shí)施例中，在引入稀釋劑307后，容器壁302被誘發(fā)超聲振動(dòng)。在一些實(shí)施例中，超聲能量通過(guò)稀釋劑空化而在散裝中間藥物涂層中引起高的局部壓差?？栈瘯?huì)蝕刻散裝中間藥物304，從而增強(qiáng)散裝中間藥物304到稀釋劑307中的溶解和分散。

在一些實(shí)施例中，可以在稀釋劑307和散裝中間藥物304之間在散裝中間藥物304上面設(shè)置附加的材料層。附加層可以由這樣的材料制成，所述材料當(dāng)壓電元件有效時(shí)允許藥物穿過(guò)但防止稀釋劑穿過(guò)。

在示例性實(shí)施例中，代替壓電混合元件，容器300可以包括任何其它電氣或機(jī)械位移致動(dòng)器，例如旋轉(zhuǎn)或線性馬達(dá)、電磁振動(dòng)機(jī)構(gòu)等。在另一個(gè)實(shí)施例中，除了壓電混合元件之外，容器300可以包括任何其它電氣或機(jī)械位移致動(dòng)器。

混合過(guò)程完成后，容器300中的混合物準(zhǔn)備用于注射過(guò)程。容器300流體地聯(lián)接到可穿戴注射裝置的殼體105中的致動(dòng)機(jī)構(gòu)110和注射組件120（如上所述），以向患者注射最終藥物。

圖4示出了具有壓電元件的室400的另一示例性實(shí)施例。在該實(shí)施例中，將散裝中間藥物404施加到室400的室壁402的內(nèi)表面。壓電元件406設(shè)置在室400的室壁402的外表面上。室400還包括具有孔口408的膜407。散裝中間藥物404可以施加到室壁402的內(nèi)表面，使得散裝中間藥物404的層設(shè)置在室壁402上或聯(lián)接到室壁402上。在一些實(shí)施例中，使用不干擾藥物的粘結(jié)劑。散裝中間藥物404可以施加到室壁402的內(nèi)表面，使得散裝中間藥物在室400的任何運(yùn)輸或可穿戴注射裝置的運(yùn)輸期間停留在表面上，并且散裝中間藥物404當(dāng)壓電元件406有效時(shí)從所述表面被釋放。室400可以由制造商或藥房預(yù)填充，其中散裝中間藥物404被涂覆在室壁402的內(nèi)表面上并且稀釋劑405被設(shè)置在室400中。在一些實(shí)施例中，稀釋劑405可在混合過(guò)程期間被引入到室400中。

壓電元件406利用孔口408來(lái)振動(dòng)膜407。在一些實(shí)施例中，膜407可以包括多于一個(gè)的孔口。膜407的孔口408與壓電元件406和稀釋劑405協(xié)同操作以形成合成射流。合成射流由周圍的稀釋劑405構(gòu)成，并且通過(guò)來(lái)回移動(dòng)通過(guò)小孔口408的流而形成。合成射流是通過(guò)來(lái)自孔口408的流體的定期排出和吸入而產(chǎn)生的。合成射流有助于從室400的室壁402的內(nèi)表面釋放的散裝中間藥物404的混合。在本實(shí)施例中，使用孔口時(shí)，沒(méi)有有效的質(zhì)量傳遞。

壓電元件406可以使用任何合適的方式（例如粘結(jié)劑）設(shè)置在室400的外表面上。在一些實(shí)施例中，壓電元件406永久地附接或可移除地聯(lián)接到室402。壓電元件406可以是產(chǎn)生聲波或超聲波振動(dòng)以產(chǎn)生線性或旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)的壓電馬達(dá)。

當(dāng)壓電元件406被功率源（未示出）致動(dòng)或供能時(shí)，其使得散裝中間藥物404自身或與稀釋劑405相結(jié)合從室壁402釋放。在示例性實(shí)施例中，將稀釋劑405引入室400中，從而通過(guò)孔口408形成合成射流。壓電元件406可以保持有效，直到散裝中間藥物404和稀釋劑405充分混合并重構(gòu)為止。用戶對(duì)上述示例性致動(dòng)機(jī)構(gòu)的致動(dòng)可以觸發(fā)壓電元件406的激活和去激活。壓電元件406可以在可由制造商或用戶配置的特定時(shí)間段之后被去激活。替代性地，壓電元件406的激活和去激活可以由用戶通過(guò)可穿戴注射裝置上提供的與致動(dòng)機(jī)構(gòu)110相關(guān)聯(lián)的致動(dòng)按鈕165來(lái)控制。例如，用戶可以按壓致動(dòng)按鈕165以啟用壓電元件208以在注射之前啟動(dòng)混合過(guò)程，并且當(dāng)用戶確定散裝中間藥物404被重構(gòu)（例如，例如使用檢查窗口160）時(shí)再次按壓致動(dòng)按鈕165以停用該壓電元件。替代性地，當(dāng)可穿戴注射裝置確定混合完成（例如，使用濁度計(jì)155）時(shí)，壓電元件406可以自動(dòng)去激活。壓電元件406可以在室400內(nèi)引起空化。在一些實(shí)施例中，壓電元件406可以產(chǎn)生用于超聲處理的超聲波。

在一些實(shí)施例中，膜407可以最初被密封，但是通過(guò)施加來(lái)自壓電元件406的壓力可以破裂，從而允許稀釋劑405和散裝中間藥物404混合。合成射流可以是雙向的，以允許隔室之間的混合。

在一些實(shí)施例中，可以在涂覆在室400的室壁402的內(nèi)表面上的散裝中間藥物404上面設(shè)置附加的材料層。附加層可以由這樣的材料制成，所述材料當(dāng)壓電元件有效時(shí)允許散裝中間藥物404穿過(guò)但防止稀釋劑405穿過(guò)。

在示例性實(shí)施例中，代替壓電混合元件，容器400可以包括任何其它電氣或機(jī)械位移致動(dòng)器，例如旋轉(zhuǎn)或線性馬達(dá)、電磁振動(dòng)機(jī)構(gòu)等。在另一個(gè)實(shí)施例中，除了壓電混合元件之外，容器400可以包括任何其它電氣或機(jī)械位移致動(dòng)器。

在重構(gòu)或混合過(guò)程完成后，室400中的混合物準(zhǔn)備用于注射過(guò)程。室400流體地聯(lián)接到主容器130或者直接聯(lián)接到可穿戴注射裝置的殼體105中的致動(dòng)機(jī)構(gòu)110和注射組件120（如上所述），以向患者注射最終藥物。

圖5示出了具有多孔元件的雙室容器502的示例性實(shí)施例。在該實(shí)施例中，多孔元件506設(shè)置在容器502的第一端（例如，最靠近患者的近端）處，并且在容器502的遠(yuǎn)端設(shè)置有塞子508。稀釋劑504設(shè)置在容器502中。容器502可以聯(lián)接到針頭510。多孔元件506包括散裝中間藥物。該塞子508用于迫使稀釋劑504通過(guò)多孔元件506，從而引起稀釋劑504和散裝中間藥物的混合以形成混合物。在例如通過(guò)按鈕165致動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)110之后，可以使用柱塞在容器502內(nèi)移動(dòng)塞子508?；旌衔锟梢酝ㄟ^(guò)針頭510從容器502排出。在一些實(shí)施例中，容器502包括孔口、魯爾鎖定件或隔膜以代替針頭510，并且混合物通過(guò)孔口、魯爾鎖定件或隔膜被驅(qū)出。

多孔元件506制成大致基質(zhì)形式，其包括許多空隙，其可以填充以干燥形式的散裝中間藥物，例如粉末或固體單元。在一些實(shí)施例中，多孔元件506涂覆有可以是粉末、固體或液體形式的散裝中間藥物，然后將多孔元件506干燥以將散裝中間藥物并入多孔元件506中。多孔元件506可以包括毫升或毫克量的散裝中間藥物。多孔元件506可以由陶瓷、聚合物、碳、玻璃、任何其它合適的材料或其任何組合制成。散裝中間藥物可以是干燥藥物（粉末、固體單元、凍干、噴霧冷凍干燥、噴霧干燥等）。稀釋劑504被迫通過(guò)多孔元件506，從而將包含在其中的散裝中間藥物釋放到稀釋劑504中。然后將所得混合物注入患者體內(nèi)。塞子508可用于將稀釋劑504向前移動(dòng)通過(guò)多孔元件506。在替代實(shí)施例中，可以使用任何其它裝置來(lái)迫使稀釋劑504穿過(guò)多孔元件506。

在一些實(shí)施例中，塞子508還用于通過(guò)針頭510驅(qū)出混合物，并向患者注射以混合物。在一些實(shí)施例中，在稀釋劑504已經(jīng)通過(guò)多孔元件506之后，塞子508的移動(dòng)停止。在示例性實(shí)施例中，存在設(shè)置在稀釋劑504和多孔元件506之間的層，使得稀釋劑直到施加一定量的力以移動(dòng)稀釋劑才通過(guò)多孔元件，并且基于容器或可穿戴注射裝置的運(yùn)輸而不與散裝中間藥物混合。

在重構(gòu)或混合過(guò)程完成后，容器中的混合物準(zhǔn)備好用于注射過(guò)程。容器流體地聯(lián)接到在可穿戴注射裝置的殼體105中的致動(dòng)機(jī)構(gòu)110和注射組件120（如上所述），以向患者注射最終藥物。

圖6示出了包括引起螺旋流的葉輪的中間容器600的示例性實(shí)施例。散裝中間藥物604設(shè)置在容器600的筒部分602的第一端（例如，最接近患者的近端）處。葉輪608設(shè)置在筒部分602中或聯(lián)接到筒部分602。稀釋劑606被引入筒部分602中。針頭612可以聯(lián)接到筒部分602。散裝中間藥物604可以以干燥形式（粉末、固體單元、凍干、噴霧冷凍干燥、噴霧干燥等）設(shè)置在近端，并且可以在近端處被包裝，使得散裝中間藥物604在筒部分602內(nèi)不會(huì)移動(dòng)。替代性地，散裝中間藥物604可以設(shè)置在筒部分中，而沒(méi)有任何機(jī)構(gòu)防止其在筒部分中移動(dòng)。容器600可以由制造商或藥房預(yù)填充以散裝中間藥物604，并且稀釋劑608可以設(shè)置在單獨(dú)的器皿中。替代性地，散裝中間藥物604和稀釋劑608可以由用戶裝載到容器600的筒部分602中。

葉輪608可以是任何機(jī)械、電氣、機(jī)電、化學(xué)和/或電化學(xué)驅(qū)動(dòng)的，當(dāng)稀釋劑606被引入時(shí)，所述葉輪可以在筒部分602內(nèi)產(chǎn)生螺旋或振動(dòng)運(yùn)動(dòng)。振動(dòng)運(yùn)動(dòng)（由箭頭610示出）是在筒部分602中的往復(fù)運(yùn)動(dòng)，其有助于混合稀釋劑606和散裝中間藥物604以產(chǎn)生混合物。在一些實(shí)施例中，容器600包括通氣孔或閥，以允許氣體在混合物注射到患者體內(nèi)之前逸出。葉輪608可以由致動(dòng)機(jī)構(gòu)110致動(dòng)，例如通過(guò)致動(dòng)按鈕165來(lái)致動(dòng)。

容器600的筒部分602可以在分銷之前由制造商設(shè)置在可穿戴注射裝置中，或者筒部分602可以與可穿戴注射裝置分開(kāi)地設(shè)置，并且用戶可以在混合完成后將其裝載到可穿戴注射裝置中。在混合過(guò)程完成后，容器600中的混合物準(zhǔn)備用于注射過(guò)程。容器600流體地連接到在可穿戴注射裝置的殼體105中的致動(dòng)機(jī)構(gòu)110和注射組件120（如上所述），以向患者注射最終藥物。

圖7示出了構(gòu)造為渦流產(chǎn)生系統(tǒng)的中間容器700的示例性實(shí)施例。在該實(shí)施例中，攪動(dòng)機(jī)構(gòu)構(gòu)造并可操作為離心分離器（cs）或渦流發(fā)生器（vg）系統(tǒng)以混合散裝中間藥物和稀釋劑。容器702容納例如干燥形式（粉末、固體單元、凍干、噴霧冷凍干燥、噴霧干燥等）的散裝中間藥物704。散裝中間藥物704可以自由地設(shè)置在容器702中，或者散裝中間藥物704可以通過(guò)使用例如合適的粘結(jié)劑或其它方式施加（通過(guò)層涂覆）到容器702的內(nèi)表面上。散裝中間藥物704可以由制造商或藥店預(yù)填充。稀釋劑通過(guò)入口708被切向地引入容器702中。稀釋劑可以設(shè)置在單獨(dú)的容器中。在例如通過(guò)按鈕165來(lái)致動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)110之后，稀釋劑可被引入到容器702中。容器702的總體幾何構(gòu)型在容器702內(nèi)加速稀釋劑712，如箭頭706所示的。稀釋劑的渦流運(yùn)動(dòng)允許稀釋劑和散裝中間藥物混合。稀釋劑可以經(jīng)由渦流運(yùn)動(dòng)從容器702的內(nèi)表面沖洗或刮擦散裝中間藥物。

渦流最初使得渦流樣式的流朝向容器702的圓錐形末端向下加速。渦流樣式增加了在筒部分的壁上的剪切梯度，這改善了散裝中間藥物704從壁的分離和釋放并將大的藥物顆粒離心地約束在壁上直到其溶解在稀釋劑中?；旌衔锿ㄟ^(guò)出口710被軸向抽出。出口710被設(shè)計(jì)成使得小型或微小的顆粒從其通過(guò)?？梢允褂糜糜隍?qū)動(dòng)容器702系統(tǒng)的任何類型的葉輪轉(zhuǎn)子來(lái)產(chǎn)生容器702中的渦流運(yùn)動(dòng)，以使得稀釋劑712從旋轉(zhuǎn)中心向外加速。在一些實(shí)施例中，不需要葉輪；容器702本身的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生渦流樣式以混合稀釋劑和散裝中間藥物。在該實(shí)施例中，稀釋劑712在其進(jìn)入容器702時(shí)被加壓。當(dāng)容器702進(jìn)行填充時(shí)，發(fā)生稀釋劑712和散裝中間藥物704的混合以產(chǎn)生最終藥物。在示例性實(shí)施例中，入口708、出口710和容器702的形狀可被設(shè)計(jì)成影響容器702內(nèi)的流動(dòng)和混合樣式。

一旦將散裝中間藥物704與稀釋劑混合，則所得混合物從容器702中被取出。在示例性實(shí)施例中，將混合物（最終藥物）撤回到設(shè)置在可穿戴注射裝置中或要插入到可穿戴注射裝置中的主容器內(nèi)。在示例性實(shí)施例中，cs/vg系統(tǒng)與可穿戴注射裝置分開(kāi)地設(shè)置。在替代性實(shí)施例中，cs/vg系統(tǒng)設(shè)置在可穿戴注射裝置內(nèi)。在用戶能夠?qū)⑸⒀b中間藥物加載到cs/vg系統(tǒng)中的情況下，cs/vg系統(tǒng)可以可重復(fù)使用。

圖8示出了構(gòu)造有受限流體通路并可操作以利用文丘里效應(yīng)的混合室802的示例性實(shí)施例。文丘里效應(yīng)是由流體流過(guò)流體通路的受限或更窄部分導(dǎo)致的流體壓力的降低。隨著所述結(jié)構(gòu)的橫截面減小，流體的速度增加。文氏管系統(tǒng)800包括容納稀釋劑804的容器、容納散裝中間藥物806的容器和具有文丘里喉部810的混合室802?；旌鲜?02可以具有管狀結(jié)構(gòu)，其具有帶有變窄橫截面的部段或受限部段，以形成文丘里喉部810。從遠(yuǎn)端808引入流體（氣體或液體）。在例如通過(guò)致動(dòng)按鈕165來(lái)致動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)110之后，流體可以被引入。在一些實(shí)施例中，流體可以是稀釋劑，并且容器804可以容納待重構(gòu)的第二散裝中間藥物。散裝中間藥物可以以干燥形式（粉末、固體單元、凍干、噴霧冷凍干燥、噴霧干燥等）被容納?；旌衔镌O(shè)置在第二端812處。在混合室802的第一端808處將流體（稀釋劑、氣體或液體）引入文氏管系統(tǒng)800。在低壓區(qū)域（文丘里喉部810附近）處，稀釋劑和散裝中間藥物被吸入到流體流中并被重構(gòu)。

一旦散裝中間藥物被混合，所得到的最終藥物從文氏管系統(tǒng)800中被取出。在示例性實(shí)施例中，最終藥物被抽回到設(shè)置在可穿戴注射裝置中或要被插入到可穿戴注射裝置中的主容器內(nèi)。在示例性實(shí)施例中，文氏管系統(tǒng)800與可穿戴注射裝置分開(kāi)地設(shè)置。在替代性實(shí)施例中，文氏管系統(tǒng)800設(shè)置在可穿戴注射裝置內(nèi)。在用戶能夠?qū)⑸⒀b中間藥物和稀釋劑、或一者或另一者加載到文氏管系統(tǒng)800中的情況下，文氏管系統(tǒng)800可以是可重復(fù)使用的。

圖9a示出了容器900的示例性實(shí)施例，所述容器包括用于分開(kāi)稀釋劑容器和散裝中間藥物容器的閥906。在該實(shí)施例中，散裝中間藥物902、稀釋劑904和閥906設(shè)置在具有容器壁908的容器900中。容器900可以聯(lián)接到針頭910。散裝中間藥物902可以設(shè)置在容器900的第一端，而稀釋劑904設(shè)置在容器900的第二端（與第一端相對(duì)）。閥906可以設(shè)置在散裝中間藥物902和稀釋劑904之間，從而在容器900內(nèi)形成兩個(gè)容器或室。閥906是將一個(gè)室與另一個(gè)室分開(kāi)的任何可控制機(jī)構(gòu)。

散裝中間藥物902可以被施加到容器，使得散裝中間藥物902的層被設(shè)置在容器壁908的內(nèi)表面上或者聯(lián)接到容器壁908的內(nèi)表面，在一些實(shí)施例中，這通過(guò)使用不干擾散裝中間藥物902的粘結(jié)劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。散裝中間藥物902可以施加到容器壁908的內(nèi)表面，使得散裝中間藥物902在容器或注射裝置的任何運(yùn)輸期間停留在壁908上。替代性地，散裝中間藥物902可以在近端處自由地設(shè)置在容器中。散裝中間藥物902可以以干燥形式（粉末、固體單元、凍干、噴霧冷凍干燥、噴霧干燥等）被提供。閥906可以設(shè)置在容器900中，使其緊密地配合在內(nèi)表面周圍，因此，不允許任何稀釋劑傳送到容納散裝中間藥物902的室。

在通過(guò)致動(dòng)按鈕165致動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)110后閥906被致動(dòng)，并且其使閥中的孔口打開(kāi)。稀釋劑904從容器900的遠(yuǎn)端流到近端從而與散裝中間藥物902混合。用戶的上述示例性致動(dòng)機(jī)構(gòu)110的致動(dòng)可以觸發(fā)閥906以啟動(dòng)混合過(guò)程。散裝中間藥物902和稀釋劑904可以由制造商或藥店在容器900中預(yù)填充。替代性地，散裝中間藥物902和稀釋劑904可以由用戶加載，在一些實(shí)施例中包括閥906。在混合過(guò)程完成后，容器900中的混合物準(zhǔn)備用于注射過(guò)程。容器900流體地聯(lián)接到在可穿戴注射裝置的殼體105中的致動(dòng)機(jī)構(gòu)110和注射組件120（以上討論），以向患者注射最終藥物。用戶可以將容器900插入可穿戴注射裝置中，或者容器被設(shè)置在可穿戴注射裝置內(nèi)。

在一些實(shí)施例中，閥906是可破裂膜。在混合時(shí)，膜破裂，從而允許稀釋劑904與散裝中間藥物902混合。在示例性實(shí)施例中，膜不是完全破裂，而是可以在其中形成一個(gè)或多個(gè)孔，從而允許散裝中間藥物902和稀釋劑之間的流體連通。容器900中的混合物可以在近端和遠(yuǎn)端之間手動(dòng)地或自動(dòng)地振動(dòng)，以允許散裝中間藥物902和稀釋劑904充分混合。

在示例性實(shí)施例中，閥906可以是雙穩(wěn)態(tài)機(jī)構(gòu)，所述閥例如是在存在預(yù)設(shè)壓力差之前會(huì)密封（然后閥完全打開(kāi)）的彈性閥。在另一示例性實(shí)施例中，閥906可以是彈簧加載的止回閥或提升閥，如圖9b所示，所述閥在存在預(yù)設(shè)的壓力差之前保持密封。提升閥可用于控制流入容器的流體流的時(shí)間和數(shù)量。提升閥包括通常為圓形或橢圓形的孔以及錐形插塞，所述錐形插塞通常在軸（也稱為閥桿）的端部上是盤形。插塞所匯合的孔的部分被稱為座部或閥座。圖9b所示的閥906包括提升器930、彈簧932、彈簧943和桿936。

替代性地，閥906可以是磁致動(dòng)閥，其允許稀釋劑或散裝中間藥物流過(guò)以用于混合目的，并且當(dāng)容器外部的磁體相對(duì)于閥906移動(dòng)時(shí)所述閥被致動(dòng)。在另一個(gè)實(shí)施例中，閥906可以是彈性?shī)A緊閥，其通過(guò)例如通過(guò)移動(dòng)或撥動(dòng)滑塊或按鈕移除外部夾緊力來(lái)致動(dòng)。夾緊力會(huì)擠壓內(nèi)腔以阻塞流體流?；瑝K或按鈕可以設(shè)置在容器900的外表面上，因此用戶可以致動(dòng)滑塊或按鈕以操作閥。

在其他實(shí)施例中，閥906可以是旋轉(zhuǎn)閥，其可以通過(guò)扭轉(zhuǎn)容器或可穿戴注射裝置的殼體來(lái)致動(dòng)。替代性地，閥906可以是通過(guò)軸向平移閥芯而致動(dòng)的滑閥。在另一個(gè)示例性實(shí)施例中，稀釋劑可以被容納在具有可破裂頸部的安瓿中，該頸部可以通過(guò)操縱殼體或容器而被破碎或破裂，從而將稀釋劑釋放到容納散裝中間藥物的混合室或中間容器中。

在又一示例中，如圖9c所示，閥906可以是彈性體密封件950，彈性體密封件通過(guò)移除諸如折斷蓋子或頂部952的外部保持構(gòu)件來(lái)釋放。散裝中間藥物可以設(shè)置在容器954中，稀釋劑可以設(shè)置在室956中。當(dāng)彈性體密封件952如圖9d所示被釋放時(shí)，在室958中發(fā)生散裝中間藥物和稀釋劑的混合。替代性地，彈性體密封件也可以構(gòu)成隔膜泵元件，使得一旦去除蓋子，在彈性體元件上推動(dòng)會(huì)來(lái)回泵送混合物以促進(jìn)充分混合。隔膜的振動(dòng)可能在混合物中產(chǎn)生振動(dòng)流并促進(jìn)混合。

以這種方式，該示例性實(shí)施例提供了用于散裝中間藥物和稀釋劑的分開(kāi)存儲(chǔ)，以及用于藥物和稀釋劑的重構(gòu)裝置。該示例性實(shí)施例還可用于混合散裝中間藥物和液體，其中不需要完全重構(gòu)散裝中間藥物。

圖10示出了具有微管的混合容器1000的示例性實(shí)施例。容器1000包括在容器1000的內(nèi)部縱向延伸的微管1004。在一些實(shí)施例中，微管1004可以具有在250微米和500微米之間的內(nèi)徑。在一些實(shí)施例中，微管1004可以具有小于1000微米的內(nèi)徑。微管1004的內(nèi)表面涂覆有干燥形式（例如粉末）的散裝中間藥物1010。容器1000與容納稀釋劑的稀釋劑容器1005聯(lián)接。在例如通過(guò)按鈕165致動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)110后，稀釋劑流過(guò)微管，使得為稀釋劑提供大的表面積以溶解所涂覆的散裝中間藥物1010。當(dāng)散裝中間藥物1010流過(guò)微管1004時(shí)，稀釋劑傳過(guò)微管1004從而溶解散裝中間藥物1010。所得混合物被收集或提供在容器1000的內(nèi)部。容器1000還可包括通氣孔或閥1006，以在注射藥物之前釋放/去除任何被捕獲的氣體。首先，氣體由閥或通氣孔1006排出，然后關(guān)閉閥，然后注入混合物。

混合過(guò)程完成后，容器1000中的混合物準(zhǔn)備好用于注射過(guò)程。容器流體地聯(lián)接到在可穿戴注射裝置的殼體105中的致動(dòng)機(jī)構(gòu)110和注射組件120（如上所述），以向患者注射藥物。

圖11示出了具有湍流產(chǎn)生表面1104以引起散裝中間藥物1106和稀釋劑1105的混合的混合容器1100的示例性實(shí)施例。容器1100包括湍流產(chǎn)生表面1104和散裝中間藥物1106。容器1100也可以聯(lián)接到針頭1108。如圖所示，湍流產(chǎn)生表面1104可以設(shè)置在內(nèi)部容器壁1102上。湍流產(chǎn)生表面1104可以在容器壁1102的內(nèi)表面上設(shè)置為凹槽、凸起、溝槽、谷、凹口或其任何組合。

干燥形式（例如粉末）的散裝中間藥物1106可以施加到湍流產(chǎn)生表面1104的表面。在例如通過(guò)按鈕165致動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)110后，稀釋劑1105可被引入到容器1100中。稀釋劑1105通過(guò)容器1100的流動(dòng)導(dǎo)致散裝中間藥物1106從湍流產(chǎn)生表面1104的表面釋放。此外，湍流產(chǎn)生表面1104引起稀釋劑1105的流動(dòng)中的湍流，從而引起散裝中間藥物和稀釋劑的混合。在一些實(shí)施例中，用戶可以攪動(dòng)容器1100以引起稀釋劑和散裝中間藥物的混合以形成混合物。在混合過(guò)程完成后，容器中的混合物準(zhǔn)備用于注射過(guò)程。容器可以流體地聯(lián)接到在可穿戴注射裝置的殼體105中的致動(dòng)機(jī)構(gòu)110和注射組件120（如上所述），以向患者注射藥物。替代性地，混合物可以被傳送到在可穿戴注射裝置的殼體105中的主容器130中。

圖12示出了包括離子溶液1204穿過(guò)膜1206的運(yùn)動(dòng)的示例性電化學(xué)混合機(jī)構(gòu)。示例性系統(tǒng)可以包括滲透性微型泵1210，其中容器1200包括散裝中間藥物1202、離子溶液形式的稀釋劑1204和滲透膜1206。在例如通過(guò)按鈕165致動(dòng)致動(dòng)機(jī)構(gòu)110后，滲透性微型泵被致動(dòng)，并使離子溶液（稀釋劑）1204移動(dòng)穿過(guò)滲透膜1206到散裝中間藥物1202以允許混合以在注射前形成最終藥物。

另一示例性的混合機(jī)構(gòu)包括在容器中的柱塞，其中柱塞止動(dòng)塞或活塞具有允許流體從活塞的高壓側(cè)流動(dòng)到低壓側(cè)的旁通通路。柱塞可以根據(jù)需要在容器內(nèi)來(lái)回移動(dòng)，以促進(jìn)稀釋劑和散裝中間藥物的充分混合。

在混合機(jī)構(gòu)或室的任何上述示例性實(shí)施例中，用戶可以通過(guò)如下操作來(lái)啟動(dòng)混合過(guò)程：致動(dòng)按鈕（設(shè)置在可穿戴注射裝置或混合系統(tǒng)上）或撥動(dòng)或滑動(dòng)杠桿（在可穿戴注射裝置或混合系統(tǒng)上）；或者使用用于用戶輸入的觸摸屏界面；或者使用通過(guò)rfid、藍(lán)牙或任何其他近場(chǎng)通信機(jī)制與可穿戴注射裝置或混合單元無(wú)線通信的無(wú)線遠(yuǎn)程裝置。該用戶動(dòng)作可以觸發(fā)致動(dòng)機(jī)構(gòu)，這繼而可以通過(guò)允許稀釋劑和散裝中間藥物混合并且在一些實(shí)施例中通過(guò)引起稀釋劑和散裝中間藥物的攪動(dòng)來(lái)啟動(dòng)重構(gòu)過(guò)程?？梢酝ㄟ^(guò)如下操作來(lái)執(zhí)行攪動(dòng)：搖晃容納散裝中間藥物和稀釋劑的容器；猛力地?fù)u動(dòng)容器；使用具有或不引起流體空化的高頻聲波；旋轉(zhuǎn)容器；和/或任何其它合適的方式。

在一些上述實(shí)施例中，散裝中間藥物可以是固體單元或多個(gè)固體單元。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“固體單元”是指適合于藥物施用的復(fù)合物，并且包括藥物（例如蛋白質(zhì)，例如抗體或肽）以及穩(wěn)定劑（例如糖）。固體單元具有結(jié)構(gòu)剛度和抵抗形狀和/或體積變化的能力。在優(yōu)選的實(shí)施例中，固體單元通過(guò)凍干藥物的藥物制劑（例如治療性蛋白質(zhì)）來(lái)獲得。固體單元可以具有任何形狀（例如幾何形狀），包括但不限于球體、立方體、金字塔、半球、圓柱體、淚滴等，包括不規(guī)則形狀的單元。在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元的體積范圍為約1μl至約20μl。在一個(gè)實(shí)施例中，使用噴霧干燥技術(shù)不能獲得固體單元，例如固體單元不是粉末或顆粒。

如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“多個(gè)固體單元”是指固體單元的集合或群體，其中所述集合包括具有大致均勻形狀（例如球形）和/或體積分布的兩個(gè)或更多個(gè)固體單元。在一個(gè)實(shí)施例中，多個(gè)固體單元是自由流動(dòng)的。如本文所使用的多個(gè)固體單元不是粉末（由大量非常細(xì)小的顆粒構(gòu)成的干燥的散裝固體，當(dāng)搖動(dòng)或傾斜時(shí)所述顆?？梢宰杂闪鲃?dòng)）。

如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“幾何均勻”是指具有大致均勻形狀和尺寸的多個(gè)凍干固體單元。在一個(gè)實(shí)施例中，幾何均勻的多個(gè)固體單元是球體，并具有大致相似的直徑和蛋白質(zhì)濃度。

如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“自由流動(dòng)”是指多個(gè)固體單元在稀釋劑中重構(gòu)之前類似于流體（例如，多個(gè)固體單元內(nèi)的單個(gè)固體單元不明顯地粘結(jié)或附著到彼此上）以不間斷的連續(xù)性進(jìn)行移動(dòng)的能力。

本文中可互換使用的術(shù)語(yǔ)“冷凍干燥”和“凍干”是指這樣的過(guò)程，在該過(guò)程中，包含藥物（例如治療性蛋白質(zhì)（例如肽、dvd-ig蛋白或抗體、或其抗原結(jié)合片段））的溶液被冷凍并且隨后被真空升華。

術(shù)語(yǔ)“成核”是指這樣的物理過(guò)程，其中在某些焦點(diǎn)（稱為核）周圍的物質(zhì)中發(fā)生狀態(tài)變化，例如從液體至固態(tài)。“受控成核”是指物質(zhì)在如下條件下的成核，所述條件提供在經(jīng)歷發(fā)生狀態(tài)變化所處的物理過(guò)程的物質(zhì)的群體的均勻成核。例如，使用受控成核來(lái)冷凍多個(gè)固體單元會(huì)得到大致均勻的固體單元的群體，其例如在每個(gè)固體單元內(nèi)具有相似的孔徑?？梢酝ㄟ^(guò)瞬間冷凍溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)受控成核。

示例性實(shí)施例提供用于輸送任何試劑、但最特別是藥物產(chǎn)品（例如治療性蛋白質(zhì)）的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括冷凍干燥過(guò)程，從而實(shí)現(xiàn)受控成核，以產(chǎn)生均勻、自由流動(dòng)的固體單元。

在典型的凍干方法下，在冷凍干燥之前將液體溶液置于最終的主容器中，從而產(chǎn)生凍干的塊狀物。雖然傳統(tǒng)的凍干在其中將儲(chǔ)存并最終重構(gòu)凍干的塊狀物的容器中進(jìn)行，但是一些實(shí)施例提供可獨(dú)立于主要容器的凍干過(guò)程。當(dāng)然，示例性實(shí)施例提供穩(wěn)定的固體單元，其可以被制造、隨后存儲(chǔ)、然后根據(jù)具體需要進(jìn)一步處理。自由流動(dòng)的固體單元具有均勻的幾何構(gòu)型、體積和組成，并且能夠作為大塊體積被存儲(chǔ)和管理，或者作為主藥物容器中的單一劑量被存儲(chǔ)和管理而不影響凍干過(guò)程參數(shù)。

示例性實(shí)施例適用于各種各樣的抗體、蛋白質(zhì)基、小分子或藥物產(chǎn)品的組合，而對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)的影響極小。一些實(shí)施例提供可用作口服和可注射劑型的固體單元。

在一個(gè)實(shí)施例中，散裝中間藥物可以是包括自由流動(dòng)和幾何均勻的多個(gè)凍干的球形固體單元的藥物產(chǎn)品，其中所述多個(gè)固體單元包括治療性蛋白質(zhì)和糖。藥物產(chǎn)品內(nèi)的固體單元可以使用受控成核來(lái)制造。

一個(gè)或多個(gè)固體單元的優(yōu)點(diǎn)在于，它們提供了組合具有單獨(dú)制劑穩(wěn)定性需求的不同試劑的機(jī)會(huì)，并且否則在組合成單一制劑時(shí)是不兼容的。在生物藥物產(chǎn)品由兩種或更多種活性劑（例如具有不同抗原特異性的兩種抗體）的組合制成的情況下，所述制劑必須能夠被共同配制以便作為一種產(chǎn)品被共同地凍干。鑒于共同制劑必須被識(shí)別成這兩種藥物都是穩(wěn)定的且仍然具有生物活性，這可能是一個(gè)挑戰(zhàn)。示例性實(shí)施例不需要共同制劑以提供一種劑型的藥物的組合。例如，可以將包含兩個(gè)不同抗體群體的多個(gè)固體單元（即，包括具有對(duì)抗原1的特異性的第一抗體的固體單元和包括具有對(duì)抗原2的特異性的第二抗體的固體單元）組合為自由流動(dòng)的球形固體單元，自由流動(dòng)的球形固體單元可以在水或緩沖溶液中重構(gòu)后結(jié)合，使得所得液體制劑在足以將重構(gòu)制劑施用于需要的受試者的給定時(shí)間段內(nèi)穩(wěn)定。因此，在示例性過(guò)程中，每種活性藥物可以以其優(yōu)選的制劑凍干，然后組合為多個(gè)固體單元，直到批準(zhǔn)重構(gòu)為止。

某些示例性過(guò)程為許多活性藥物物質(zhì)產(chǎn)生穩(wěn)定的藥物產(chǎn)品實(shí)例，包括室溫下的穩(wěn)定性和/或包括肽、dvd-ig蛋白和抗體或其抗原結(jié)合部分的蛋白質(zhì)的加速儲(chǔ)存條件。

因此，可以提供穩(wěn)定的固體單元（和多個(gè)），其中固體單元含有藥物，例如蛋白質(zhì)（例如抗體或其抗原結(jié)合部分）和穩(wěn)定劑（例如糖，例如山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖或海藻糖）。示例性實(shí)施例涉及適用于藥物施用的穩(wěn)定固體單元，其中固體單元包括蛋白質(zhì)（例如但不限于肽、抗體或其抗原結(jié)合部分，或dvd-ig蛋白）以及穩(wěn)定劑（例如凍干保護(hù)劑，例如糖）。

固體單元由于其穩(wěn)定性和形成具有相似尺寸和試劑（例如蛋白質(zhì)）含量的固體單元的均勻群體的能力而提供許多優(yōu)點(diǎn)。固體單元在一起考慮時(shí)是自由流動(dòng)的。此外，固體單元可以是幾何均勻的。固體單元不是使用噴霧干燥或噴霧冷凍干燥技術(shù)生產(chǎn)的。與本文所述的固體單元相比，這樣的技術(shù)不會(huì)得到具有一致特征（例如，幾何均勻性）的固體單元的群體。

本文所述的固體單元是穩(wěn)定的，因?yàn)樗鼈兛梢噪S時(shí)間包括在高溫下都保持藥物（例如蛋白質(zhì)（例如，抗體或其抗原結(jié)合部分））的穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施例中，提供適合于藥物施用的穩(wěn)定的固體單元，所述凍干固體單元包括抗人tnfα抗體或其抗原結(jié)合部分和穩(wěn)定劑的混合物，其中穩(wěn)定劑在冷凍干燥和隨后的儲(chǔ)存后防止或減少抗體或其抗原結(jié)合部分的化學(xué)或物理不穩(wěn)定性。

固體單元可以包括在固體單元內(nèi)的聚合物和/或固體單元的外部上的涂層?？梢耘c固體單元組合的聚合物包括但不限于生物粘附性聚合物、腸溶保護(hù)劑、非ph敏感性聚合物和緩釋聚合物（及其組合）。

在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元在無(wú)菌條件下制備。

固體單元的體積范圍可以為約0.0005μl至約20μl、約0.005μl至約20μl、0.001μl至約20μl、0.05μl至約20μl、0.01μl至約20μl、0.0005μl至約10μl、約0.005μl至約10μl、0.001μl至約10μl、0.05μl至約10μl、0.01μl至約10μl、0.0005μ至約5μl、約0.005μl至約5μl、0.001μl至約5μl、0.05μl至約5μl、0.01μl至約5μl、0.0005μl至約1μl、約0.005μl至約1μl、0.001μl至約1μl、0.05μl至約1μl、0.01μl約1μl、約0.1μl至約20μl、約0.5至約20、約1至約20、約1.5至約20、約2至約20、約2.5至約20、約3至約20、約3.5至約20、約4至約20、約4.5至約20、約5至約20、約5.5至約20、約6至約20、約6.5至約20、約7至約20、約7.5至約20、約8至約20、約8.5至約20、約9至約20、約9.5至約20、約10至約20、約15至約20、約12至約20、約13至約20、約14至約20、約15至約20、約16至約20、約17至約20、約18至約20、約19至約20、約0.5至約15、約1至約15、1.5至約15、約2至約15、約2.5至約15、約3至約15、約3.5至約15、約4至約15、約4.5至約15、約5至約15、約5.5至約15、約6至約15、約6.5至約15、約7至約15、約7.5至約15、約8至約15、約8.5至約15、約9至約15、約9.5至約15、或約10μl至約15μl。在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元的體積在約9μl至15μl之間。與上述體積和范圍中間的體積和范圍也旨在成為示例性實(shí)施例的一部分（例如，0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、52.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9或大約20.0μl）。

固體單元可以具有任何合適的形狀。在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元具有幾何形狀，例如球體、立方體、圓柱體或金字塔。在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元是直徑為約0.1至約4mm、約0.1至約3.5mm、約0.1至約3毫米、約0.1至約2.5mm、約0.1至約2mm、約0.1至約1.5mm、約0.1至約1mm、或約0.1至約0.5mm的球體。上述直徑和范圍中間的直徑和范圍也旨在成為示例性實(shí)施例的一部分（例如，0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9和4.0mm）。其它示例性范圍包括約0.1至約4mm、約0.1至約3毫米、約0.1至約2mm、約0.1至約1mm、和約0.1至約0.5mm。

在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元是球形的。無(wú)論在固體單元的外部進(jìn)行計(jì)算的點(diǎn)如何，球形的固體單元具有大致相同的直徑。因此，球體不包括部分球體，即具有平坦表面的球體。

在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元是具有大于1mm且小于4mm的直徑的球體。

在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元包括蛋白質(zhì)（例如肽，dvd-ig蛋白或其抗體或其抗原結(jié)合部分）以及另外的藥物。

固體單元特別可用于提供用于測(cè)量藥物（例如治療劑，如蛋白質(zhì)（例如抗體，其抗原結(jié)合部分或dvd-ig蛋白））的劑量的一致手段。由于多個(gè)固體單元可以具有大致相同的形狀，所以固體單元又具有大致相似量的藥物，例如蛋白質(zhì)。因此，固體單元（例如球形固體單元）中的試劑（例如蛋白質(zhì)（例如抗體或其抗原結(jié)合部分））的量可以在約0.02μg至6.0mg之間、約0.05μg至約6.0mg、約0.1μg至約6.0mg、約0.2μg至約6.0mg、約0.5μg至約6.0mg、約1μg至約6.0mg、約5μg至約6.0mg、約10μg至約6.0mg、約15μg至約6.0mg、0.02μg和4.0mg、約0.05μg至約4.0mg、約0.1μg至約4.0mg、約0.2μg至約4.0mg、約0.5μg至約4.0mg、約1μg至約4.0mg、約5μg至約4.0mg、約10μg至約4.0mg、約15μg至約4.0mg、0.02μg和2.0mg、約0.05μg至約2.0mg、約0.1μg約2.0mg、約0.2μg至約2.0mg、約0.5μg至約2.0mg、約1μg至約2.0mg、約5μg至約2.0mg、約10μg至約2.0mg、約15μg至約2.0mg、約0.02μg和1.0mg、約0.05μg至約1.0mg、約0.02μg和1.0mg、約0.05μg至約1.0mg、約0.1μg至約1.0mg、約0.2μg至約1.0mg、約0.5μg至約1.0mg、約1μg至約1.0mg、約5μg至約1.0mg、約10μg至約1.0mg、約15μg至約1.0mg、約0.02μg和0.5mg、約0.05μg至約0.5mg、約0.1μg至約0.5mg、約0.2μg至約0.5mg、約0.5μg至約0.5mg、約1μg至約0.5mg、約5μg至約0.5mg、約10μg至約0.5mg、約15μg至約0.5mg、約0.02μg至0.25mg、約0.05μg至約0.25mg、約0.1μg至約0.25mg、約0.2μg至約0.25mg、約0.5μg至約0.25mg、約1μg至約0.52mg、約5μg至約0.25mg、約10μg至約0.25mg、約15μg至約0.25mg、約0.02μg和0.1mg、約0.05μg至約0.1mg、約0.1μg至約0.1mg、約0.2μg至約0.1mg、約0.5μg至約0.1mg、ab約0.1μg至約0.1mg、約5μg至約0.1mg、約10μg至約0.1mg、約15μg至約0.1mg、約0.02μg和0.05mg、約0.05μg至約0.05mg、約0.1μg至約0.05mg、約0.2μg至約0.05mg、約0.5μg至約0.05mg、約1μg至約0.05mg、約5μg至約0.05mg、約10μg至約0.05mg、或約15μg至約0.05mg。上述量和范圍中間的量和范圍也旨在成為示例性實(shí)施例的一部分。藥物例如蛋白質(zhì)的量的其它示例性范圍包括0.02μg至6.0mg或15μg至4.0mg的治療性蛋白質(zhì)。

在某些實(shí)施例中，諸如球形固體單元的固體單元中的藥物（例如蛋白質(zhì)（例如，抗體或其抗原結(jié)合部分、肽或dvd-ig蛋白質(zhì)））的量可以在約0.02μg和2.0mg之間，球體的直徑可以在約0.1mm至約4mm之間。在其它實(shí)施例中，諸如球形固體單元的固體單元中的藥物（例如蛋白質(zhì)（例如，抗體或其抗原結(jié)合部分、肽或dvd-ig蛋白質(zhì)））的量可以是在約0.02μg至1.5mg之間，球體的直徑可以在約0.1mm至約3mm之間。在其他實(shí)施例中，諸如球形固體單元的固體單元中的藥物（例如蛋白質(zhì)（例如，抗體或其抗原結(jié)合部分、肽或dvd-ig蛋白質(zhì)））的量可以在約0.02μg和500μg之間，球體的直徑可以在約0.1mm至約2mm之間。在一些實(shí)施例中，諸如球形固體單元的固體單元中的藥物（例如蛋白質(zhì)（例如，抗體或其抗原結(jié)合部分、肽或dvd-ig蛋白質(zhì)））的量可以是在約0.02μg至50μg之間，球體的直徑可以在約0.1mm至約1mm之間。在其它實(shí)施例中，諸如球形固體單元的固體單元中的藥物（例如蛋白質(zhì)（例如，抗體或其抗原結(jié)合部分、肽或dvd-ig蛋白質(zhì)））的量可以是在約0.02μg至6μg之間，球體的直徑可以在約0.1mm至約0.5mm之間。上述量、直徑和范圍中間的量、直徑和范圍也旨在成為示例性實(shí)施例的一部分。

在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元包括藥物，例如蛋白質(zhì)（例如，抗體或其抗原結(jié)合部分、肽或dvd-ig蛋白）和山梨醇、蔗糖或海藻糖，其中山梨醇、蔗糖或海藻糖的量足以在約25℃下至少12個(gè)月的存儲(chǔ)期內(nèi)維持藥物如蛋白質(zhì)（例如肽、dvd-ig蛋白或抗體或其抗原結(jié)合部分）的穩(wěn)定性。替代性地，固體單元中的山梨糖醇、蔗糖或海藻糖的量足以在約40℃下至少3個(gè)月的存儲(chǔ)期內(nèi)維持藥物如蛋白質(zhì)（例如，抗體或其抗原結(jié)合部分、肽或dvd-ig蛋白）的穩(wěn)定性。

在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元包括藥物，例如蛋白質(zhì)（例如，抗體或其抗原結(jié)合部分、肽或dvd-ig蛋白）和甘露醇，其中甘露醇的量足以在約25℃下至少12個(gè)月的存儲(chǔ)期內(nèi)維持藥物如蛋白質(zhì)（例如抗體或其抗原結(jié)合部分、肽或dvd-ig蛋白）的穩(wěn)定性。替代性地，固體單元中的甘露醇的量足以在約40℃下至少3個(gè)月的存儲(chǔ)期內(nèi)維持藥物如蛋白質(zhì)（例如，抗體或其抗原結(jié)合部分、肽或dvd-ig蛋白）的穩(wěn)定性。

可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何方法（包括本文實(shí)施例中描述的那些方法）來(lái)確定藥物如蛋白質(zhì)（例如，抗體或其抗原結(jié)合部分、肽或dvd-ig蛋白）的穩(wěn)定性。尺寸排阻色譜法（sec）可用于確定固體單元內(nèi)的蛋白質(zhì)（例如抗體）的片段和單體（聚合）含量。在一個(gè)實(shí)施例中，藥物如蛋白質(zhì)（例如，抗體、肽或dvd-ig蛋白質(zhì)）的穩(wěn)定性通過(guò)將含有藥物如蛋白質(zhì)（例如抗體或其抗原結(jié)合部分、肽或dvd-ig蛋白）的固體單元在存儲(chǔ)之后（例如，在約25℃儲(chǔ)存12個(gè)月或在約40℃儲(chǔ)存3個(gè)月）溶解在水中并執(zhí)行sec來(lái)確定。在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元的儲(chǔ)存在封閉容器中在25℃在55-65％的相對(duì)濕度下進(jìn)行。替代性地，固體單元的存儲(chǔ)可以在密閉容器中在40℃在70-80％相對(duì)濕度下進(jìn)行。

在一個(gè)實(shí)施例中，表明90％或更大的單體抗體或其抗原結(jié)合部分的sec結(jié)果表明固體單元和包含在其中的抗體或其抗原結(jié)合部分的穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施例中，表明95％或更大的單體抗體或其抗原結(jié)合部分的sec結(jié)果表明固體單元和包含在其中的抗體或其抗原結(jié)合部分的穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施例中，表明96％或更大的單體抗體或其抗原結(jié)合部分的sec結(jié)果表明固體單元和包含在其中的抗體或其抗原結(jié)合部分的穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施例中，表明97％或更大的單體抗體或其抗原結(jié)合部分的sec結(jié)果表明固體單元和包含在其中的抗體或其抗原結(jié)合部分的穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施例中，表明98％或更大的單體抗體或其抗原結(jié)合部分的sec結(jié)果表明固體單元和包含在其中的抗體或其抗原結(jié)合部分的穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施例中，表明99％或更大的單體抗體或其抗原結(jié)合部分的sec結(jié)果表明固體單元和包含在其中的抗體或其抗原結(jié)合部分的穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施例中，表明99.5％或更大的單體抗體或其抗原結(jié)合部分的sec結(jié)果表明固體單元和包含在其中的抗體或其抗原結(jié)合部分的穩(wěn)定性。上述單體百分比也涉及包含dvd-ig蛋白的固體單元。

單體百分比也可以以聚合物的百分比（％）來(lái)描述。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，提供多個(gè)固體單元，其具有通過(guò)sec測(cè)定的小于30％的聚集蛋白（例如肽、抗體或dvd-ig蛋白），通過(guò)sec測(cè)定的小于25％的聚集蛋白（例如肽、抗體或dvd-ig蛋白），通過(guò)sec測(cè)定的小于20％的聚集蛋白（例如，肽、抗體或dvd-ig蛋白），通過(guò)sec測(cè)定的小于15％的聚集蛋白（例如肽、抗體或dvd-ig蛋白質(zhì)），通過(guò)sec測(cè)定的小于10％的聚集蛋白（例如肽、抗體或dvd-ig蛋白），通過(guò)sec測(cè)定的小于5％的聚集蛋白（例如，肽、抗體或dvd-ig蛋白），通過(guò)sec測(cè)定的小于4％的聚集蛋白（例如肽、抗體或dvd-ig蛋白），通過(guò)sec測(cè)定的小于3％的聚集蛋白（例如肽、抗體或dvd-ig蛋白），通過(guò)sec測(cè)定的小于2％的聚集蛋白（例如，肽、抗體或dvd-ig蛋白），通過(guò)sec測(cè)定的小于1％的聚集蛋白（例如，肽、抗體或dvd-ig蛋白）。

固體單元可以具有約0.8至約3.5:1.0w/w、約0.8至約3.0:1.0w/w、約0.8至約2.5:1.0w/w、約0.8至約2.0:1.0w/w、約0.8至約1.5:1.0w/w、約0.9至約2.0:1w/w、約0.9至約1.5:1.0w/w、約0.1至3.5:1w/w、約0.1至10:1w/w、或約1.0:1.0w/w的穩(wěn)定劑:蛋白質(zhì)比率（質(zhì)量百分比）。具有這些示例性穩(wěn)定劑:蛋白質(zhì)比率的蛋白質(zhì)的實(shí)例包括但不限于肽、抗體和dvd-ig蛋白。上述值和比率中間的值和比率也旨在成為示例性實(shí)施例的一部分。

在一個(gè)實(shí)施例中，穩(wěn)定劑（糖）:抗體的摩爾比范圍為284:1至638:1。替代性地，穩(wěn)定劑（糖）:抗體的摩爾比范圍為511:1至638:1、520:1至638:1、530:1至638:1等等。

穩(wěn)定的固體單元也可以適用于藥物施用，所述固體單元包括蛋白質(zhì)（例如肽、dvd-ig蛋白或抗體或其抗原結(jié)合部分）和蔗糖，其中蔗糖:肽、dvd-ig蛋白或抗體或其抗原結(jié)合部分的比率范圍為約0.8至3.5:1重量/重量（w/w）、約0.8至約3.0:1.0w/w、約0.8至約2.5:1.0w/w、約0.8至約2.0:1.0w/w、約0.8至約1.5:1.0w/w、約0.9至約2.0:1w/w、約0.9至約1.5:1.0w/w、約0.1至3.5:1w/w、約0.1至10:1w/w、或約1.0:1.0w/w。上述值和比率中間的值和比率也旨在成為示例性實(shí)施例的一部分。

穩(wěn)定的固體單元也可以適用于藥物施用，所述固體單元包括蛋白質(zhì)（例如肽、dvd-ig蛋白或抗體或其抗原結(jié)合部分）和山梨糖醇，其中山梨糖醇:肽、dvd-ig蛋白或抗體或其抗原結(jié)合部分的比率范圍為約0.8至3.5:1重量/重量（w/w）、約0.8至約3.0:1.0w/w、約0.8至約2.5:1.0w/w、約0.8至約2.0:1.0w/w、約0.8至約1.5:1.0w/w、約0.9至約2.0:1w/w、約0.9至約1.5:1.0w/w、約0.1至3.5:1w/w、約0.1至10:1w/w、或約1.0:1.0w/w。上述值和比率中間的值和比率也旨在成為示例性實(shí)施例的一部分。

穩(wěn)定的固體單元也可以適用于藥物施用，所述固體單元包括蛋白質(zhì)（例如肽、dvd-ig蛋白或抗體或其抗原結(jié)合部分）和海藻糖，其中海藻糖:肽、dvd-ig蛋白或抗體或其抗原結(jié)合部分的比率范圍為約0.8至3.5:1重量/重量（w/w）、約0.8至約3.0:1.0w/w、約0.8至約2.5:1.0w/w、約0.8至約2.0:1.0w/w、約0.8至約1.5:1.0w/w、約0.9至約2.0:1w/w、約0.9至約1.5:1.0w/w、約0.1至3.5:1w/w、約0.1至10:1w/w、或約1.0:1.0w/w。上述值和比率中間的值和比率也旨在成為示例性實(shí)施例的一部分。

在一個(gè)實(shí)施例中，用于制備固體單元的溶液中蔗糖的濃度選自包括如下的組：約10mg/ml；約20mg/ml；約30mg/ml至約100mg/ml；約40mg/ml至約90mg/ml；約40mg/ml至約80mg/ml；約40mg/ml至約70mg/ml；約40mg/ml至約60mg/ml；和約40mg/ml至約50mg/ml。在一個(gè)實(shí)施例中，用于制備固體單元的溶液中蔗糖的濃度為約10mg/ml至約200mg/ml。

在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元由包含約10至約40mg/ml的甘露醇和約60mg/ml至約80mg/ml蔗糖的溶液制備。

在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元包含表面活性劑，例如聚山梨醇酯。

在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元不包括已知作為用于蛋白質(zhì)制劑的傳統(tǒng)載體的特異性試劑。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元不包括白蛋白（例如牛血清白蛋白（bsa））或牛奶。例如，白蛋白和牛奶都是傳統(tǒng)上用于蛋白質(zhì)制劑的載體，但優(yōu)選從固體單元被排除，包括包含治療性蛋白質(zhì)（例如肽、dvd-ig蛋白或抗體或抗原結(jié)合部分）的固體單元。

在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元不包含氨丁三醇。因此，包括在示例性實(shí)施例中的是包含諸如治療性蛋白質(zhì)（例如肽、dvd-ig蛋白或抗體或其抗原結(jié)合部分）并排除氨丁三醇的藥物的固體單元（或多個(gè)固體單元）。在另一個(gè)實(shí)施例中，本文所述的一個(gè)固體單元（或多個(gè)）不含酪蛋白。在另一個(gè)實(shí)施例中，本文所述的一個(gè)固體單元（或多個(gè)）不含防腐劑，例如疊氮化鈉。這種固體單元也可以是自由流動(dòng)的并具有幾何均勻性。

在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元含有多于一種類型的蛋白質(zhì)，例如結(jié)合不同表位的兩種抗體。

固體單元進(jìn)一步是穩(wěn)定的，因?yàn)樗鼈兪亲杂闪鲃?dòng)的并且能夠在潮濕條件下儲(chǔ)存，盡管含有糖。例如，在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元具有低水分含量，例如2％或更少的水分、1％或更少的水分、0.9％或更少的水分、0.8％或更少的水分、0.7％或更少的水分、0.6％或更少的水分、0.5％或更少的水分、0.4％或更少的水分、0.3％或更少的水分、0.1％至3％的水分、0.1％至2％的水分或1％至2％的水分，甚至在例如60％或更大的濕度條件下也是如此。

在一個(gè)實(shí)施例中，包含治療性蛋白質(zhì)（例如肽、抗體或dvd-ig蛋白）的固體單元內(nèi)的蛋白質(zhì)群體為至少90％的治療性蛋白質(zhì)、至少95％的治療性蛋白質(zhì)、至少96％的治療性蛋白質(zhì)、至少97％的治療性蛋白質(zhì)、至少98％的治療性蛋白質(zhì)、或者至少99％的治療性蛋白質(zhì)。

在某些實(shí)施例中，固體單元包括如本文公開(kāi)的翻譯后的改性蛋白質(zhì)，例如抗體或其抗原結(jié)合片段。例如，在翻譯前處理期間，蛋白質(zhì)被改性（例如，化學(xué)改性和折疊）以產(chǎn)生成熟產(chǎn)物（參見(jiàn)例如berkowitz等人的文獻(xiàn)natrevdrugdiscov.11(7):527-40,2012，以及其中引用的參考文獻(xiàn)）。通常，通過(guò)一個(gè)或多個(gè)事件來(lái)實(shí)現(xiàn)改性，所述事件廣義地表征為生物化學(xué)官能團(tuán)（例如，乙酸鹽、磷酸鹽、脂質(zhì)和碳水化合物）的添加，氨基酸（例如瓜氨酸）的化學(xué)性質(zhì)的改變或結(jié)構(gòu)改性（例如，二硫鍵的形成）。蛋白質(zhì)中最常見(jiàn)的翻譯后改性之一涉及糖基化，其包括例如半乳糖基化、巖藻糖基化、高甘露糖衍生物和唾液酸化，例如n-連接或o-連接的碳水化合物鏈、n端或c端末端的處理。在一些實(shí)施例中包括的額外的翻譯后改性包括例如氧化、磷酸化、硫酸化、脂化、二硫鍵形成和脫酰胺化、n端谷氨酸轉(zhuǎn)化為焦谷氨酸、c端氨基酸的缺失（例如，c端賴氨酸），化學(xué)部分與氨基酸主鏈的連接、作為原核宿主細(xì)胞表達(dá)的結(jié)果的n端甲硫氨酸殘基的添加或缺失。蛋白質(zhì)也可以用可檢測(cè)的標(biāo)記（例如，酶、熒光、同位素或親和性標(biāo)記）進(jìn)行改性，以允許蛋白質(zhì)的檢測(cè)和分離。

在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元可以根據(jù)下表進(jìn)行表征，該表描述了由具有50mg/ml蛋白質(zhì)濃度或100mg/ml蛋白質(zhì)的溶液產(chǎn)生的球形固體單元中的蛋白質(zhì)的預(yù)期量。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元是直徑為0.1mm至3mm、蛋白質(zhì)含量為0.00005mg至0.71mg、體積為0.0005微升至14.14微升的球形固體單元。

蛋白質(zhì)固體單元的表征

在一個(gè)實(shí)施例中，凍干的固體單元包括抗體或其抗原結(jié)合部分、以及一定量的山梨糖醇、蔗糖或海藻糖，所述山梨糖醇、蔗糖或海藻糖在凍干以及隨后存儲(chǔ)之后防止或減少抗體或其抗原結(jié)合部分的化學(xué)或物理不穩(wěn)定性。

在一個(gè)實(shí)施例中，包括有抗體或其抗原結(jié)合部分的凍干固體單元和一定量的山梨糖醇、蔗糖或海藻糖，所述山梨糖醇、蔗糖或海藻糖在凍干以及隨后存儲(chǔ)之后防止或減少抗體或其抗原結(jié)合部分的化學(xué)或物理不穩(wěn)定性。

應(yīng)當(dāng)注意，每當(dāng)引用參數(shù)的值或值范圍時(shí)，意圖是所述值之間的值和值范圍也旨在成為示例性實(shí)施例的一部分。

在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元包括抗人腫瘤壞死因子α（htnfcc）抗體或其抗原結(jié)合部分，包括輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)，輕鏈可變區(qū)包括包含seqidno:3所示的氨基酸序列的cdr3結(jié)構(gòu)域、包含seqidno:5所示的氨基酸序列的cdr2結(jié)構(gòu)域、以及包含seqidno:7所示的氨基酸序列的cdr1結(jié)構(gòu)域，所述重鏈可變區(qū)包括包含seqidno:4所示的氨基酸序列的cdr3結(jié)構(gòu)域、包含seqidno:6所示的氨基酸序列的cdr2結(jié)構(gòu)域、以及包含seqidno:8所示的氨基酸序列的cdr1結(jié)構(gòu)域。

在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元包含抗人腫瘤壞死因子α（htnfcc）抗體或其抗原結(jié)合部分，包括包含seqidno:1所示的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)和包含seqidno:2所示的氨基酸序列的抗體或其抗原結(jié)合部分的重鏈可變區(qū)。

在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元包含抗人腫瘤壞死因子α（htnfcc）抗體或其抗原結(jié)合部分，包括seqidno:9所示的氨基酸序列的輕鏈和包含seqidno:10所示的氨基酸序列的重鏈。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體或其抗原結(jié)合部分的酸性物質(zhì)包括ar1、ar2、或ar1和ar2兩者。

在另一個(gè)實(shí)施例中，固體單元包含阿達(dá)木單抗（或其抗原結(jié)合部分）或其生物相似物。

在一個(gè)實(shí)施例中，固體單元包含抗體或其抗原結(jié)合部分的小于15％的酸性物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施例中，抗體或其抗原結(jié)合部分的酸性物質(zhì)包含ar1、ar2、或ar1和ar2兩者。替代性地或組合地，固體單元包含具有抗體或其抗原結(jié)合部分的約70％賴氨酸變體種類，其具有抗體或其抗原結(jié)合部分的兩個(gè)c端賴氨酸（lys2）。

值得注意的是，雖然本文描述了藥物，但是示例性實(shí)施例的特征還在于，本文所述的系統(tǒng)可用于任何試劑，包括小分子。此外，本文所述的系統(tǒng)可用于非治療用途，例如體外分析。

一些示例性實(shí)施例可以使用本文所述的多個(gè)固體單元。在一些實(shí)施例中，多個(gè)固體單元可具有大致均勻的尺寸分布和/或體積分布。在一些情況下，多個(gè)固體單元包括具有大致均勻的尺寸分布和/或體積分布的固體單元群體。值得注意的是，多個(gè)固體單元不是粉末（粉末是由大量非常細(xì)小的顆粒組成的干燥的大塊固體，所述顆粒在搖動(dòng)或傾斜時(shí)可自由流動(dòng)）。實(shí)際上，本文所述的多個(gè)固體單元提供了優(yōu)于粉末的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗龉腆w單元例如在多個(gè)固體單元的尺寸和均勻性方面提供一致性。

在一個(gè)實(shí)施例中，大致均勻的尺寸分布旨在意味著，固體單元的各個(gè)形狀和/或體積大致相似且體積具有不大于20％的標(biāo)準(zhǔn)偏差。例如，形狀為球形的多個(gè)固體單元會(huì)包括與球體的平均體積相比具有不超過(guò)20％的標(biāo)準(zhǔn)偏差的固體單元的集合。替代性地，大致均勻的尺寸分布表明群體中的固體單元的單個(gè)體積大致相似并且體積具有不大于20％的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。替代性地，大致均勻的尺寸分布表示群體中的固體單元的單個(gè)體積大致相似且體積具有不大于15％的標(biāo)準(zhǔn)偏差（或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差）；體積具有不大于10％的標(biāo)準(zhǔn)偏差（或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差）；或者體積具有不大于5％的標(biāo)準(zhǔn)偏差（或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差）。

在一個(gè)實(shí)施例中，多個(gè)單元內(nèi)的每個(gè)單獨(dú)單元可以具有大致均勻的體積，范圍為約0.0005μl至約20μl、約0.005μl至約20μl、0.001μl至約20μl、0.05μl至約20μl、0.01μl至約20μl、0.0005μl至約10μl、約0.005μl至約10μl、0.001μl至約10μl、0.05μl至約10μl、0.01μl至約10μl、約5μl、0.0005μl至約5μl、約0.005μl至約5μl、0.001μl至約5μl、0.05μl至約5μl、0.01μl至約5μl、0.0005μl至約1μl、約0.005μl至約1μl、約0.001μl至1μl、0.05μl至約1μl、0.01μl至約1μl、0.1μl至約20μl、約0.5μl至約10μl、約0.5至約20、約1至約20、約1.5至約20、約2至約20、約2.5至約20、約3至約20、約3.5至約20、約4至約20、約4.5至約20、約5至約20、約5.5至約20、約6至約20、約6.5至約20、約7至約20、約7.5至約20、約8至約20、約8.5至約20、約9至約20、約9.5至約20、約10至約20、約15至約20、約12至約20、約13至約20、約14至約20、約15至約20、約16至約20、約17至約20、約18至約20、約19至約20、約0.5至約15、約1至約15、1.5至約15、約2至約15、約2.5至約15、約3至約15、約3.5至約15、約4至約15、約4.5至約15、約5至約15、約5.5至約15、約6至約15、約6.5至約15、約7至約15、約7.5至約15、約8至約15、約8.5至約15、約9至約15、約9.5至約15、或約10μl至約15μl。此外，多個(gè)固體單元可以是大致全部球體，并且具有范圍在任何上述體積范圍的體積，包括0.0005μl至約20μl、約0.005μl至約20μl、0.001μl至約20μl、0.05μl至約20μl、0.01μl至大約20μl、0.0005μl至約10μl、約0.005μl至約10μl、0.001μl至大約10μl、0.05μl至大約10μl、0.01μl至約10μl、約0.0005μl至約5μl、約0.005μl至約5μl、0.001μl至約5μl、0.05μl至約5μl、0.01μl至約5μl、0.0005μl至約1μl、約0.005μl至約1μl、0.001μl至約1μl、0.05μl至約1μl、0.01μl至約1μl、約0.1μl至約20μl或約0.5μl至約10μl。上述體積和范圍中間的體積和范圍也旨在成為示例性實(shí)施例的一部分（例如，0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0μl）。對(duì)于球形固體單元，體積與直徑有關(guān)。例如，體積為約0.05μl的球形固體單元的直徑為約0.2mm，并且具有約0.0005μl的體積的球形固體單元的直徑為約0.1mm。

在一個(gè)實(shí)施例中，多個(gè)單元內(nèi)的每個(gè)固體單元可以是大致全部球體，并且具有約0.1至約4mm、約0.1至約3毫米、約0.1至約2mm、約0.1至約1mm、或約0.1至約0.5mm的直徑。上述直徑和范圍中間的直徑和范圍也旨在成為示例性實(shí)施例的一部分（例如，0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9和4.0mm）。

在一個(gè)實(shí)施例中，多個(gè)亞基適用于藥物施用。多個(gè)亞基可以在無(wú)菌條件下制造。

多個(gè)固體單元的一個(gè)好處在于，它們?cè)谑覝睾蜐穸龋ɡ缭诩s25℃下至少12個(gè)月）下保持自由流動(dòng)。在一個(gè)實(shí)施例中，多個(gè)子單元由具有低水分含量（例如，1％或更少的水分、0.9％或更少的水分、0.8％或更少的水分、0.7％或更少的水分、0.7％或更少的水分、0.6％或更少的水分、0.5％或更少的水分、0.4％或更少的水分）的固體單元制成。在某些條件下，例如在密封容器下，固體單元即使在潮濕條件（例如60％或更高的濕度）下也能保持低水分含量。

在一些實(shí)施例中，多個(gè)固體單元被包封在殼或膠囊內(nèi)，從而允許它們例如被口服或用作栓劑。合適的膠囊可以是硬殼膠囊或軟殼膠囊、單片膠囊或兩片膠囊。固體單元也可以壓制成片劑，其在一個(gè)實(shí)施例中可以用腸溶衣包衣。

多個(gè)固體單元的一個(gè)重要特征是，在某些實(shí)施例中，多個(gè)可以包括兩個(gè)或多個(gè)更固體單元群體。例如，示例性實(shí)施例的多個(gè)固體單元可以包括不同治療性蛋白質(zhì)的群體，固體單元具有不同尺寸，固體單元具有允許在胃腸道的不同點(diǎn)釋放的不同腸道保護(hù)劑或腸溶衣等。多個(gè)固體單元可以包括含有針對(duì)至少兩個(gè)不同分子靶標(biāo)的抗體或其抗原結(jié)合部分的固定單元。因此，多個(gè)固體單元允許固體單元的組合（例如含有不同抗體的多個(gè)固體單元內(nèi)的固體單元）。

在一個(gè)實(shí)施例中，提供藥物復(fù)合物，其包含由至少兩個(gè)不同群體的固體單元構(gòu)成的多個(gè)固體單元。群體可以基于任何參數(shù)（例如，藥物的大小、量、藥物的類型或其任何組合）而不同。值得注意的是，固體單元是穩(wěn)定的，并且即使在異群體體中組合時(shí)也能保持自由流動(dòng)。

在一個(gè)實(shí)施例中，提供多個(gè)固體單元，其具有結(jié)合至少兩個(gè)不同分子靶標(biāo)的不同分子靶標(biāo)（例如肽和/或抗體或其抗原結(jié)合部分）特異的至少兩個(gè)固體單元群體。術(shù)語(yǔ)“不同分子靶標(biāo)”是指，在群體內(nèi)兩個(gè)或更多個(gè)結(jié)合蛋白質(zhì)對(duì)于不同分子（例如，tnf和egfr）是特異性的，或者替代性地對(duì)于一個(gè)分子內(nèi)的特異性表位（例如，tnf上的表位一和二）是特異性的。因此，示例性實(shí)施例的多個(gè)固體單元可以包括兩個(gè)或更多個(gè)固體單元群體，其包含具有第一肽或第一抗體或其抗原結(jié)合部分的第一固體單元群體、以及具有第二個(gè)肽或第二抗體或其抗原結(jié)合部分的第二固體單元群體，其中第二肽或第二抗體或其抗原結(jié)合部分指向與第一肽或第一抗體或抗原結(jié)合部分不同的分子靶或表位。

在一個(gè)實(shí)施例中，提供了多個(gè)固體單元，其具有帶有大致相似體積的至少兩個(gè)固體單元群體以及具有大致相似體積的第二固體單元群體，其中第一群體和第二群體具有不同的體積。

在一個(gè)實(shí)施例中，提供了多個(gè)固體單元，其具有兩個(gè)或更多個(gè)固體單元群體，包括具有第一肽或抗體或其第一抗原結(jié)合部分的第一固體單元群體以及具有附加藥物的第二固體單元群體。

在一個(gè)實(shí)施例中，多個(gè)固體單元內(nèi)的兩個(gè)固體單元群體構(gòu)成所述多個(gè)固體單元的至少約70％、所述多個(gè)固體單元的至少約80％、所述多個(gè)固體單元的至少約90％、所述多個(gè)固體單元的至少約95％、所述總固體單元群體的至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％。

上述群體的組合也在示例性實(shí)施例的范圍內(nèi)，例如，多個(gè)固體單元的兩個(gè)固體單元群體，其中每個(gè)群體具有在群體內(nèi)大致相似的唯一尺寸，并且還包含針對(duì)不同分子靶標(biāo)的抗體或肽。

在一些實(shí)施例中，均勻的自由流動(dòng)的穩(wěn)定的固體單元可以與不同復(fù)合物或分子的其它均勻的自由流動(dòng)的穩(wěn)定的固體單元組合，所述復(fù)合物或分子可以被組合以產(chǎn)生用于胃腸外或口服給藥的多種api最終藥物產(chǎn)品。

在一個(gè)實(shí)施例中，通過(guò)將包含藥物的溶液液滴分配到液氮或氟利昂（或任何低溫溶液）的浴中來(lái)制備包含藥物如蛋白質(zhì)（例如，肽、抗體或dvd-ig蛋白質(zhì)）的多個(gè)固體單元。使用任何合適的分配裝置來(lái)輸送液滴，并且所述液滴被測(cè)量成使得與每個(gè)液滴一起輸送大致相同的體積。將液滴依次重復(fù)放置在液氮或氟利昂中，使得獲得多個(gè)固體單元。一旦置于低溫浴中，液滴固化成冷凍的固體單元。障礙物可以放置在浴中，使得每個(gè)液滴與被冷凍的其它液滴隔離。液滴的凍結(jié)是瞬時(shí)的，因此使用受控成核來(lái)進(jìn)行，以便在被制備的固體單元群體之間提供一致性。如果使用液氮作為低溫劑，一旦溶液液滴凍結(jié)，則固體單元通常會(huì)在液體的表面下方掉落到容器的底部。然后可以收集固體單元群體并將其從液氮或氟利昂分離。接著，將多個(gè)固體單元進(jìn)行真空升華以除去殘留的水。在除水之后，多個(gè)固體單元在性質(zhì)上是自由流動(dòng)和幾何均勻的?？梢灾貜?fù)該過(guò)程以獲得具有不同特征（例如不同尺寸）或含有不同藥物的多個(gè)固體單元，其中第一批固體單元可與第二批組合以提供具有不同特征但保持所述單元的自由流動(dòng)性質(zhì)的多個(gè)固體單元。此外，需要的話，可以使用上述過(guò)程來(lái)獲得單個(gè)固體單元。該過(guò)程得到由于液氮或氟利昂中的冷凍步驟引起的作為球體的固體單元，其中固體單元在懸浮液中形成，而不是在板的硬表面上形成等。

在一些實(shí)施例中，所述方法還包括：使用對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)的常規(guī)方法將固體單元與聚合物（如，腸溶保護(hù)劑、緩釋聚合物、非ph敏感聚合物、溶劑、生物粘附聚合物或其任何組合）接觸。

在描述示例性實(shí)施例時(shí)，為了清楚起見(jiàn)使用特定術(shù)語(yǔ)。出于描述的目的，每個(gè)具體術(shù)語(yǔ)旨在至少包括以類似方式操作以實(shí)現(xiàn)類似目的的所有技術(shù)和功能等同物。另外，在特定示例性實(shí)施例包括多個(gè)系統(tǒng)元件或方法步驟的某些情況下，可以用單個(gè)元件或步驟代替這些元件或步驟。類似地，單個(gè)元件或步驟可以被替換為用于相同目的的多個(gè)元件或步驟。此外，對(duì)于示例性實(shí)施例在本文指定了各種性質(zhì)的參數(shù)的情況下，可以將這些參數(shù)向上或向下調(diào)整1/20、1/10、1/5、1/3、1/2等或?qū)⑵渌纳嵛迦肴〗浦?，除非另有說(shuō)明。此外，雖然已經(jīng)參考特定實(shí)施例示出和描述了示例性實(shí)施例，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，在不脫離本發(fā)明的范圍的情況下，本文可以在形式和細(xì)節(jié)上進(jìn)行各種替換和變更。此外，其它方面、功能和優(yōu)點(diǎn)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。