以引用方式并入任何優(yōu)先權(quán)申請例如在與本申請一起提交的申請數(shù)據(jù)表或請求中標識了國外或國內(nèi)優(yōu)先權(quán)要求的任何和所有申請，根據(jù)37cfr1.57和細則4.18和20.6以引用方式并入本文。參考序列表本申請與電子格式的序列表一起提交。序列表以創(chuàng)建于2015年8月3日的標題為“alios086.txt”的文件提供，該文件大小約為4kb。序列表的電子格式中的信息以引用方式全文并入本文。本申請涉及化學(xué)、生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。更具體地，本申請公開了可用于改善、治療和/或預(yù)防副粘病毒的化合物的組合。
背景技術(shù)：
：呼吸道病毒感染(包括上呼吸道病毒感染和下呼吸道病毒感染)每年影響數(shù)百萬人，并且是引起數(shù)百萬人死亡的主要原因。上呼吸道病毒感染涉及鼻、竇、咽和/或喉。下呼吸道病毒感染涉及聲帶下方的呼吸系統(tǒng)，包括氣管、主支氣管和肺。核苷類似物是一類已被證實既能在體外又能在體內(nèi)發(fā)揮抗病毒活性的化合物，因此成為治療病毒感染的廣泛研究主題。核苷類似物通常是治療上無活性的化合物，其通過宿主或病毒酶轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的活性抗代謝物，活性抗代謝物繼而可抑制參與病毒或細胞增殖的聚合酶?；罨ㄟ^多種機制發(fā)生，諸如添加一個或多個磷酸基團和/或與其他代謝過程組合。技術(shù)實現(xiàn)要素：本文公開的一些實施方案涉及用于改善或治療副粘病毒感染的方法，該方法可包括向已感染副粘病毒的受治療者施用有效量的一種或多種化合物(a)和一種或多種化合物(b)或者前述任何化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合，其中副粘病毒感染可選自呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染和偏肺病毒(metapneumovirus)感染。本文公開的其他實施方案涉及用于改善或治療副粘病毒感染的方法，該方法包括使已感染副粘病毒的細胞與有效量的一種或多種化合物(a)和一種或多種化合物(b)或者前述任何化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合接觸，其中副粘病毒感染可選自呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染和偏肺病毒感染。本文公開的其他實施方案涉及有效量的一種或多種化合物(a)和一種或多種化合物(b)或者前述任何化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合在改善或治療副粘病毒感染方面的用途，其中副粘病毒感染可選自呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染和偏肺病毒感染。本文公開的其他實施方案涉及有效量的一種或多種化合物(a)和一種或多種化合物(b)或者前述任何化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合在改善或治療副粘病毒感染方面的用途，其中副粘病毒感染可選自呼吸道合胞病毒感染、副流感病毒感染和偏肺病毒感染。附圖說明圖1示出了示例性抗rsv劑。具體實施方式副粘病毒(paramyxoviridae)科是單鏈rna病毒科。副粘病毒科的幾個屬包括呼吸道病毒、腮腺炎病毒、肺病毒和偏肺病毒。通過與受污染的呼吸飛沫或污染物直接或親密接觸，這些病毒可在人與人之間傳播。人呼吸道合胞病毒(rsv)是一種肺病毒，并且是負單鏈rna病毒。rsv可引起呼吸道感染，并且可與細支氣管炎和肺炎相關(guān)。rsv感染的癥狀包括咳嗽、打噴嚏、流鼻涕、發(fā)燒、食欲減退、喉嚨痛、頭痛和氣喘。rsv是世界范圍內(nèi)一歲以下兒童患細支氣管炎和肺炎的最常見原因，并且可能是較大兒童和成人患氣管支氣管炎的原因。在美國，每年有75,000至125,000嬰兒因rsv住院。在65歲以上的成人中，估計rsv已經(jīng)造成14,000人死亡以及177,000人住院。目前，感染rsv的人對于治療方案的選擇有限?？股?通常用于治療細菌感染的處方藥)和非處方藥物對于治療rsv并沒有效果，可能只能幫助緩解一些癥狀。在病情嚴重的情況下，處方中可開出噴霧式支氣管擴張劑(諸如沙丁胺醇)，以減輕一些癥狀(諸如氣喘)。(rsv-igiv，medimmune，批準用于24個月以下的高危兒童)和(帕利珠單抗，medimmune，批準用于24個月以下的高危兒童)已被批準用于預(yù)防rsv，并且(利巴韋林氣霧劑，icnpharmaceuticals)已被批準用于治療rsv。副流感病毒通常是負義rna病毒。呼吸道病毒的種類包括人副流感病毒1和人副流感病毒3，腮腺炎病毒的種類包括人副流感病毒2和人副流感病毒4。人副流感病毒包括四種血清型(hpiv-1、hpiv-2、hpiv-3和hpiv-4)，人副流感病毒4(hpiv-4)包括兩種抗原亞型(a和b)。人副流感病毒可引起上呼吸道感染和下呼吸道感染。人副流感病毒1(hpiv-1)和人副流感病毒2(hpiv-2)可與格魯布性喉頭炎相關(guān)，人副流感病毒3(hpiv-3)可與細支氣管炎和肺炎相關(guān)。根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心(cdc)的信息，目前還沒有針對人副流感病毒的疫苗。其中一種偏肺病毒是人偏肺病毒。人偏肺病毒是負單鏈rna病毒。人偏肺病毒可引起呼吸道感染，諸如人類(例如幼兒)的上呼吸道感染和下呼吸道感染。呼吸道感染包括感冒、格魯布性喉頭炎、肺炎、支氣管炎、氣管支氣管炎和細支氣管炎。癥狀可包括咳嗽、流鼻涕、鼻塞、喉嚨痛、發(fā)燒、呼吸困難、呼吸異常快速、氣喘嘔吐、腹瀉和耳部感染。定義除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語均具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。除非另有說明，否則本文引用的所有專利、申請、已公開的申請和其他公開均以引用方式全文并入。在本文的術(shù)語存在多個定義的情況下，除非另有說明，否則以該部分中的術(shù)語為準。如本文所用，任何“r”基團(諸如但不限于r1a、r2a、r3a、r4a、r5a、r6a、r7a、r8a、r9a、r10a、r11a、r12a、r13a、r14a、r15a、r16a、r17a、r18a、r19a、r20a、r21a、r22a、r23a、r24a、r25a、r26a、r27a、r28a、r29a、r30a、r31a、r32a、r33a、r34a、r35a、r36a、r37a和r38a)表示可連接到所指示的原子的取代基。r基團可以是被取代的或未被取代的。如果兩個“r”基團被描述為“結(jié)合在一起”，則r基團和它們所連接的原子可形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜環(huán)。例如但不限于，如果nrarb基團的ra和rb被表示為“結(jié)合在一起”，則意味著它們彼此共價結(jié)合形成環(huán)：此外，作為替代，如果兩個“r”基團被描述為與它們所連接的原子“結(jié)合在一起”形成環(huán)，則r基團不限于前面定義的變量或取代基。每當基團被描述為“任選地被取代”時，該基團可以是未被取代的，或者被一個或多個所指示的取代基取代。同樣，當基團被描述為“未被取代或被取代”，如果是被取代，則取代基可選自一個或多個所指示的取代基。如果沒有指示取代基，則意味著所指示的“任選地被取代的”或“被取代的”基團可被一個或多個基團取代，該一個或多個基團單獨且獨立地選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環(huán)基(烷基)、羥基、烷氧基、?；⑶杌?、鹵素、硫代羰基、o-氨甲?；?、n-氨甲?；?、o-硫代氨甲?；?、n-硫代氨甲酰基、c-酰胺基、n-酰胺基、s-磺酰胺基、n-磺酰胺基、c-羧基、o-羧基、異氰酸基、硫氰酸基、異硫氰酸基、硝基、亞氧硫基、亞磺?；⒒酋；Ⅺu代烷基、鹵代烷氧基、氨基、單取代的氨基基團和雙取代的氨基基團。如本文所用，“ca至cb”(其中“a”和“b”為整數(shù))是指烷基、烯基或炔基基團中的碳原子數(shù)，或環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜脂環(huán)基基團的環(huán)中的碳原子數(shù)。也就是說，烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基的環(huán)、環(huán)烯基的環(huán)、芳基的環(huán)、雜芳基的環(huán)或雜脂環(huán)基的環(huán)可含有“a”至“b”(包括“a”和“b”)個碳原子。因此，例如，“c1至c4烷基”基團是指具有1至4個碳的所有烷基基團，即ch3-、ch3ch2-、ch3ch2ch2-、(ch3)2ch-、ch3ch2ch2ch2-、ch3ch2ch(ch3)-和(ch3)3c-。如果沒有指定有關(guān)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基或雜脂環(huán)基基團的“a”和“b”，則假定為這些定義中描述的最寬范圍。如本文所用，“烷基”是指包含完全飽和的(無雙鍵或三鍵)烴基團的直鏈或支鏈烴鏈。烷基基團可具有1至20個碳原子(在本文中出現(xiàn)時，諸如“1至20”的數(shù)值范圍是指給定范圍中的每個整數(shù)；例如，“1至20個碳原子”是指該烷基基團可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等組成，至多包含20個碳原子，但本發(fā)明的定義還涵蓋在未指定數(shù)值范圍的情況下出現(xiàn)的術(shù)語“烷基”)。烷基基團也可以是具有1至10個碳原子的中等大小的烷基。烷基基團也可以是具有1至6個碳原子的低級烷基?；衔锏耐榛鶊F可被指定為“c1至c4烷基”或類似的指定。僅以舉例的方式，“c1至c4烷基”表示烷基鏈中存在一至四個碳原子，即烷基鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基團包括但決不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基團可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，“烯基”是指直鏈或支鏈烴鏈中含有一個或多個雙鍵的烷基基團。烯基基團的示例包括聯(lián)烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基基團可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，“炔基”是指直鏈或支鏈烴鏈中含有一個或多個三鍵的烷基基團。炔基的示例包括乙炔基和丙炔基。炔基基團可以是未被取代的或被取代的。如本文所用，“環(huán)烷基”是指完全飽和的(無雙鍵或三鍵)單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系。當環(huán)由兩個或更多個環(huán)構(gòu)成時，這些環(huán)可以稠合的方式結(jié)合在一起。環(huán)烷基基團可在環(huán)中含有3至10個原子，或者在環(huán)中含有3至8個原子。環(huán)烷基基團可以是未被取代的或被取代的。典型的環(huán)烷基基團包括但決不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。如本文所用，“環(huán)烯基”是指在至少一個環(huán)中含有一個或多個雙鍵的單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系；但是，如果存在一個以上的環(huán)，則雙鍵不能遍及所有環(huán)形成完全離域π電子體系(否則該基團將是本文所定義的“芳基”)。當環(huán)由兩個或更多個環(huán)構(gòu)成時，這些環(huán)可以稠合的方式連接在一起。環(huán)烯基基團可在環(huán)中含有3至10個原子，或者在環(huán)中含有3至8個原子。環(huán)烯基基團可以是未被取代的或被取代的。如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有環(huán)的完全離域π電子體系的碳環(huán)(所有碳)單環(huán)或多環(huán)的芳環(huán)系(包括其中兩個碳環(huán)共享化學(xué)鍵的稠環(huán)系)。芳基基團中的碳原子數(shù)可以變化。例如，芳基基團可以是c6至c14芳基基團、c6至c10芳基基團或c6芳基基團。芳基基團的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基團可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，“雜芳基”是指含有一個或多個雜原子(例如，1至5個雜原子)的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)芳環(huán)系(具有完全離域π電子體系的環(huán)系)，雜原子即不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧和硫。雜芳基基團的環(huán)中的原子數(shù)可以變化。例如，雜芳基基團可在環(huán)中含有4至14個原子，在環(huán)中含有5至10個原子，或者在環(huán)中含有5至6個原子。另外，術(shù)語“雜芳基”包括其中兩個環(huán)(諸如，至少一個芳基環(huán)和至少一個雜芳基環(huán)，或至少兩個雜芳基環(huán))共享至少一個化學(xué)鍵的稠環(huán)系。雜芳基環(huán)的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。雜芳基基團可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，“雜環(huán)基”或“雜脂環(huán)基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)系，其中碳原子與1至5個雜原子一起構(gòu)成所述環(huán)系。雜環(huán)可任選地含有一個或多個以完全離域π電子體系不會遍及所有環(huán)發(fā)生的這種方式定位的不飽和鍵。雜原子是不同于碳的元素，包括但不限于氧、硫和氮。雜環(huán)還可含有一個或多個羰基或硫代羰基官能團，以便使該定義包括氧代-體系和硫代-體系，諸如內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)狀酰亞胺、環(huán)狀硫代酰亞胺和環(huán)狀氨基甲酸酯。當環(huán)由兩個或更多個環(huán)構(gòu)成時，這些環(huán)可以稠合的方式結(jié)合在一起。另外，雜脂環(huán)中的任何氮可以是季銨化的。雜環(huán)基或雜脂環(huán)基基團可以是未被取代的或被取代的。這類“雜環(huán)基”或“雜脂環(huán)基”基團的示例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環(huán)戊烷、1,3-二氧雜環(huán)戊烷、1,4-二氧雜環(huán)戊烷、1,3-氧硫雜環(huán)己烷、1,4-氧硫雜環(huán)己二烯、1,3-氧硫雜環(huán)戊烷、1,3-二硫雜環(huán)戊二烯、1,3-二硫戊環(huán)、1,4-氧硫雜環(huán)己烷、四氫-1,4-噻嗪、2h-1,2-噁嗪、馬來酰亞胺、琥珀酰亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙內(nèi)酰脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、異噁唑啉、異噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、嗎啉、環(huán)氧乙烷、哌啶n-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氫吡喃、4h-吡喃、四氫噻喃、噻嗎啉、噻嗎啉亞砜、噻嗎啉砜以及它們的苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氫喹啉和3,4-次甲基二氧基苯基)。如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指通過低級亞烷基基團連接作為取代基的芳基基團。芳烷基的低級亞烷基和芳基基團可以是被取代的或未被取代的。示例包括但不限于芐基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)和萘基(烷基)。如本文所用，“雜芳烷基”和“雜芳基(烷基)”是指通過低級亞烷基基團連接作為取代基的雜芳基基團。雜芳基(烷基)的低級亞烷基和雜芳基基團可以是被取代的或未被取代的。示例包括但不限于2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、異噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)和它們的苯并稠合類似物。“(雜脂環(huán)基)烷基”和“(雜環(huán)基)烷基”是指通過低級亞烷基基團連接作為取代基的雜環(huán)或雜脂環(huán)基團。雜環(huán)基(烷基)的低級亞烷基和雜環(huán)基可以是被取代的或未被取代的。示例包括但不限于四氫-2h-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2h-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)?！暗图墎喭榛鶊F”是形成鍵以通過其末端碳原子連接分子片段的直鏈-ch2-系鏈基團。示例包括但不限于次甲基(-ch2-)、亞乙基(-ch2ch2-)、亞丙基(-ch2ch2ch2-)和亞丁基(-ch2ch2ch2ch2-)。低級亞烷基基團可通過以下方式被取代：用根據(jù)定義“被取代的”所列出的取代基來替代低級亞烷基基團中的一個或多個氫。如本文所用，“烷氧基”是指式-or，其中r是本文定義的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)。烷氧基的非限制性列表包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，“?；笔侵竿ㄟ^羰基基團連接作為取代基的氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)。示例包括甲?；?、乙?；⒈；?、苯甲酰基和丙烯?；ｕ；梢允潜蝗〈幕蛭幢蝗〈?。如本文所用，“羥烷基”是指其中一個或多個氫原子被羥基基團替代的烷基基團。示例性羥烷基基團包括但不限于2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基和2,2-二羥乙基。羥烷基可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，“鹵代烷基”是指其中一個或多個氫原子被鹵素替代的烷基基團(例如，單鹵代烷基、二鹵代烷基和三鹵代烷基)。這類基團包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟異丁基。鹵代烷基可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，“鹵代烷氧基”是指其中一個或多個氫原子被鹵素替代的-o-烷基基團(例如，單鹵代烷氧基、二鹵代烷氧基和三鹵代烷氧基)。這類基團包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟異丁氧基。鹵代烷氧基可以是被取代的或未被取代的?！皝喲趿蚧被鶊F是指其中r可以是氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“-sr”基團。亞氧硫基可以是被取代的或未被取代的?！皝喕酋；被鶊F是指其中r可與相對于亞氧硫基所定義的相同的“-s(＝o)-r”基團。亞磺?；梢允潜蝗〈幕蛭幢蝗〈?。“磺?；被鶊F是指其中r可與相對于亞氧硫基所定義的相同的“so2r”基團?；酋；梢允潜蝗〈幕蛭幢蝗〈??！皁-羧基”基團是指其中r可以是本文所定義的氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“rc(＝o)o-”基團。o-羧基可以是被取代的或未被取代的。術(shù)語“酯”和“c-羧基”是指其中r可與相對于o-羧基所定義的相同的“-c(＝o)or”基團。酯和c-羧基可以是被取代的或未被取代的?！傲虼驶被鶊F是指其中r可與相對于o-羧基所定義的相同的“-c(＝s)r”基團。硫代羰基可以是被取代的或未被取代的?！叭u代甲磺酰基”基團是指其中每個x均為鹵素的“x3cso2-”基團。“三鹵代甲磺酰胺基”基團是指其中每個x均為鹵素并且ra為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳烷基、(雜芳基)烷基或(雜脂環(huán)基)烷基的“x3cs(o)2n(ra)-”基團。如本文所用，術(shù)語“氨基”是指-nh2基團。如本文所用，術(shù)語“羥基”是指-oh基團?！扒杌被鶊F是指“-cn”基團。如本文所用，術(shù)語“疊氮基”是指-n3基團。“異氰酸基”基團是指“-nco”基團?！扒枇蚧被鶊F是指“-cns”基團?！爱惲蚯杌被鶊F是指“-ncs”基團?！皫€基”基團是指“-sh”基團?！棒驶被鶊F是指c＝o基團?！皊-磺酰胺基”基團是指其中ra和rb可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“-so2n(rarb)”基團。s-磺酰胺基可以是被取代的或未被取代的。“n-磺酰胺基”基團是指其中r和ra可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“rso2n(ra)-”基團。n-磺酰胺基可以是被取代的或未被取代的。“o-氨甲?；被鶊F是指其中ra和rb可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“-oc(＝o)n(rarb)”基團。o-氨甲?；梢允潜蝗〈幕蛭幢蝗〈摹！皀-氨甲酰基”基團是指其中r和ra可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“roc(＝o)n(ra)-”基團。n-氨甲?；梢允潜蝗〈幕蛭幢蝗〈??！皁-硫代氨甲酰基”基團是指其中ra和rb可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“-oc(＝s)-n(rarb)”基團。o-硫代氨甲酰基可以是被取代的或未被取代的?！皀-硫代氨甲?；被鶊F是指其中r和ra可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“roc(＝s)n(ra)-”基團。n-硫代氨甲?；梢允潜蝗〈幕蛭幢蝗〈?。“c-酰胺基”基團是指其中ra和rb可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“-c(＝o)n(rarb)”基團。c-酰胺基可以是被取代的或未被取代的?！皀-酰胺基”基團是指其中r和ra可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)或雜環(huán)基(烷基)的“rc(＝o)n(ra)-”基團。n-酰胺基可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，術(shù)語“鹵素原子”或“鹵素”是指元素周期表第7列中放射性穩(wěn)定的原子中的任一個，諸如氟、氯、溴和碘。當未指定取代基的數(shù)目(例如，鹵代烷基)時，可存在一個或多個取代基。例如，“鹵代烷基”可包括一個或多個相同或不同的鹵素。又如，“c1至c3烷氧基苯基”可包括一個或多個相同或不同的含有一個、兩個或三個原子的烷氧基基團。如本文所用，除非另有說明，否則任何保護基團、氨基酸和其他化合物的縮寫符合其通用用法、公認縮寫形式或iupac-iub委員會的生物化學(xué)命名規(guī)則(參見biochem.11:942-944(1972))。術(shù)語“-n-連接的氨基酸”是指通過主鏈氨基或單取代的氨基基團連接到所表示的部分的氨基酸。當氨基酸連接在-n-連接的氨基酸中時，作為主鏈氨基或單取代的氨基基團的一部分的氫中的一個不存在，并且氨基酸通過氮連接。n-連接的氨基酸可以是被取代的或未被取代的。術(shù)語“-n-連接的氨基酸酯衍生物”是指其中主鏈羧酸基團已被轉(zhuǎn)換為酯基團的氨基酸。在一些實施方案中，酯基團具有選自烷基-o-c(＝o)-、環(huán)烷基-o-c(＝o)-、芳基-o-c(＝o)-和芳基(烷基)-o-c(＝o)-的式。酯基團的非限制性列表包括以下基團的被取代和未被取代形式：甲基-o-c(＝o)-、乙基-o-c(＝o)-、正丙基-o-c(＝o)-、異丙基-o-c(＝o)-、正丁基-o-c(＝o)-、異丁基-o-c(＝o)-、叔丁基-o-c(＝o)-、新戊基-o-c(＝o)-、環(huán)丙基-o-c(＝o)-、環(huán)丁基-o-c(＝o)-、環(huán)戊基-o-c(＝o)-、環(huán)己基-o-c(＝o)-、苯基-o-c(＝o)-、芐基-o-c(＝o)-和萘基-o-c(＝o)-。n-連接的氨基酸酯衍生物可以是被取代的或未被取代的。術(shù)語“-o-連接的氨基酸”是指通過來自其主鏈羧酸基團的羥基連接到所表示的部分的氨基酸。當氨基酸連接在-o-連接的氨基酸中時，作為來自其主鏈羧酸基團的羥基的一部分的氫不存在，并且氨基酸通過氧連接。o-連接的氨基酸可以是被取代的或未被取代的。如本文所用，術(shù)語“氨基酸”是指任何氨基酸(標準氨基酸和非標準氨基酸兩者)，包括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。合適的氨基酸的示例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸。合適的氨基酸的另外示例包括但不限于鳥氨酸、高賴氨酸、2-氨基異丁酸、脫氫丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。本文所用的術(shù)語“干擾素”是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。幾種類型的干擾素是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，諸如1型干擾素、2型干擾素和3型干擾素。示例的非限制性列表包括：α-干擾素、β-干擾素、δ-干擾素、γ-干擾素、λ-干擾素、ω-干擾素、τ-干擾素、x-干擾素、共有序列干擾素和去唾液酸-干擾素。干擾素可以是被聚乙二醇化的。1型干擾素的示例包括干擾素α1a、干擾素α1b、干擾素α2a、干擾素α2b、聚乙二醇化干擾素α2a(pegasys，roche)、重組干擾素α2a(roferon，roche)、吸入干擾素α2b(aerx，aradigm)、聚乙二醇化干擾素α2b(albuferon，humangenomesciences/novartis；pegintron，schering)、重組干擾素α2b(introna，schering)、聚乙二醇化干擾素α2b(peg-intron，schering；viraferonpeg，schering)、干擾素β-1a(rebif，serono,inc.和pfizer)、共有序列干擾素α(infergen，valeantpharmaceutical)。2型干擾素示例包括干擾素γ1、干擾素γ2和聚乙二醇化干擾素γ，3型干擾素的示例包括干擾素λ1、干擾素λ2和干擾素λ3。術(shù)語“硫代磷酸酯”和“硫代膦酸酯”是指通式的化合物、其質(zhì)子化形式(例如，)以及其互變異構(gòu)體(諸如，)。如本文所用，術(shù)語“磷酸酯”以本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的普通含義使用，并且包括其質(zhì)子化形式(例如，)。如本文所用，術(shù)語“單磷酸酯”、“二磷酸酯”和“三磷酸酯”以本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的普通含義使用，并且包括質(zhì)子化形式。如本文所用，術(shù)語“保護基團”和“多個保護基團”是指添加到分子中以防止分子中的現(xiàn)有基團經(jīng)受不希望的化學(xué)反應(yīng)的任何原子或原子團。保護基團部分的示例在“t.w.greene和p.g.m.wuts，《protectivegroupsinorganicsynthesis》第3版，johnwiley&sons，1999”和“j.f.w.mcomie，《protectivegroupsinorganicchemistry》，plenumpress，1973”中有所描述，這兩本書以引用方式并入本文用于公開合適的保護基團的限制性目的。可以一定方式選擇保護基團部分，使得它們在某些反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的，并且在方便的階段可使用本領(lǐng)域已知的方法將它們輕松移除。保護基團的非限制性列表包括芐基、被取代的芐基、烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧羰基(boc)、乙酰基或異丁?；?、芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，芐氧基羰基)、被取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)、被取代的乙基醚、被取代的芐基醚、四氫吡喃基醚、甲硅烷基(例如，三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三異丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三-異-丙基硅烷基氧基甲基、[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)、酯(例如，苯甲酸酯)、碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)、磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)、無環(huán)縮酮(例如，二甲基縮醛)、環(huán)縮酮(例如，1,3-二噁烷、1,3-二氧雜環(huán)戊烷和本文所述的那些)、無環(huán)縮醛、環(huán)縮醛(例如，本文所述的那些)、無環(huán)半縮醛、環(huán)半縮醛、環(huán)二硫縮酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊環(huán))、原酸酯(例如，本文所述的那些)和三芳基甲基基團(例如，三苯甲基、單甲氧基三苯甲基(mmtr)、4,4'-二甲氧基三苯甲基(dmtr)、4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(tmtr)和本文所述的那些)。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指對所施用的生物體不會引起顯著刺激并且不會消除化合物的生物活性和性質(zhì)的化合物的鹽。在一些實施方案中，鹽是化合物的酸加成鹽。藥用鹽可通過使化合物與無機酸(諸如，氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反應(yīng)而獲得。藥用鹽也可通過使化合物與有機酸(諸如，脂族或芳族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸)反應(yīng)而獲得。藥用鹽也可通過使化合物與堿反應(yīng)形成鹽(諸如，銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)、有機堿的鹽(如二環(huán)己胺、n-甲基-d-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、c1至c7烷基胺、環(huán)己胺、三乙醇胺、乙二胺)，以及具有氨基酸(如精氨酸和賴氨酸)的鹽)而獲得。除非另有明確說明，否則本申請中所用的術(shù)語和短語以及其變型，特別是所附權(quán)利要求中所用的術(shù)語和短語以及其變型應(yīng)被解釋為與限制性相反的開放式。作為前述的示例，術(shù)語“包括(including)”應(yīng)當被理解為“包括但沒有限制”、“包括但不限于”等；本文所用的術(shù)語“包含”與“包括”、“含有”或“其特征在于”同義并且是包括性的或開放式的，并且不排除另外的未列舉要素或方法步驟；術(shù)語“具有”應(yīng)當被解釋為“至少具有”；術(shù)語“包括(includes)”應(yīng)當被解釋為“包括但不限于”；術(shù)語“示例”被用來提供討論中的項的示例性實例，而不是其窮舉性或限制性列表；并且使用如“優(yōu)選地”、“優(yōu)選的”、“所需的”或“期望的”的術(shù)語以及類似含義的詞語不應(yīng)被理解為暗示某些特征對于結(jié)構(gòu)或功能是關(guān)鍵的、必要的或甚至重要的，而是僅旨在強調(diào)可能或可能不在具體實施方案中使用的替代或另外的特征。此外，術(shù)語“包含”應(yīng)被解釋為與短語“至少具有”或“至少包括”同義。當在過程的上下文中使用時，術(shù)語“包含”是指該過程至少包括所列舉的步驟，但可包括另外的步驟。當在化合物、組合物或裝置的上下文中使用時，術(shù)語“包含”是指該化合物、組合物或裝置至少包括所列舉的特征或組分，但也可包括另外的特征或組分。同樣，與連接詞“和”聯(lián)系在一起的一組項不應(yīng)被解讀為要求這些項中的每一個均存在于該分組中，而是應(yīng)被解讀為“和/或”，除非另有明確說明。類似地，與連接詞“或”聯(lián)系在一起的一組項不應(yīng)被解讀為在該組中要求相互排他性，而是應(yīng)被解讀為“和/或”，除非另有明確說明。對于本文中使用的基本上任何復(fù)數(shù)和/或單數(shù)術(shù)語，本領(lǐng)域技術(shù)人員可從復(fù)數(shù)轉(zhuǎn)換成單數(shù)和/或從單數(shù)轉(zhuǎn)換成復(fù)數(shù)，只要適合于上下文和/或應(yīng)用即可。為清楚起見，各種單數(shù)/復(fù)數(shù)置換可在本文中明確表述。不定冠詞“一”或“一個”不排除多個。單個處理器或其他單元可滿足權(quán)利要求中所列舉的若干項的功能。在相互不同的從屬權(quán)利要求中列舉某些措施這一不爭事實并不表示不能有利地使用這些措施的組合。權(quán)利要求中的任何參考標記不應(yīng)被解釋為限制范圍。應(yīng)當理解，在本文所述的具有一個或多個手性中心的任何化合物中，如果沒有明確指出絕對立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，則每個中心可獨立地具有r-構(gòu)型或s-構(gòu)型，或它們的混合物。因此，本文提供的化合物可以是對映體純的、對映體富集的、外消旋混合物、非對映體純的、非對映體富集的或立體異構(gòu)體混合物。另外，應(yīng)當理解，在本文所述的具有一個或多個雙鍵(其產(chǎn)生可被定義為e或z的幾何異構(gòu)體)的任何化合物中，每個雙鍵可獨立地為e或z，或它們的混合物。同樣，應(yīng)當理解，在所述的任何化合物中，還包括所有互變異構(gòu)形式。例如，包括磷酸酯和硫代磷酸酯基團的所有互變異構(gòu)體。硫代磷酸酯的互變異構(gòu)體的示例包括以下各項：此外，包括本領(lǐng)域已知的雜環(huán)堿基的所有互變異構(gòu)體，包括天然和非天然嘌呤堿基和嘧啶堿基的互變異構(gòu)體。應(yīng)當理解，如果本文公開的化合物具有未填充的化合價時，則該化合價要用氫或其同位素(例如，氫-1(氕)和氫-2(氘))來填充。應(yīng)當理解，本文所述的化合物可用同位素標記。此外，用同位素諸如氘進行取代可提供由更大的代謝穩(wěn)定性所帶來的某些治療優(yōu)勢，例如延長體內(nèi)半衰期或降低劑量要求。在化合物結(jié)構(gòu)中表示的每種化學(xué)元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物結(jié)構(gòu)中，可明確地公開或理解氫原子存在于化合物中。在化合物中可存在氫原子的任何位置，氫原子可以是氫的任何同位素，包括但不限于氫-1(氕)和氫-2(氘)。因此，本文提及化合物包括所有潛在的同位素形式，除非上下文另有明確規(guī)定。應(yīng)當理解，本文所述的方法和組合包括結(jié)晶形式(也稱為多晶型，其包括化合物的相同元素組成的不同晶體堆積排列)、無定形相、鹽、溶劑合物和水合物。在一些實施方案中，本文所述的化合物與藥學(xué)上可接受的溶劑(諸如，水、乙醇等)以溶劑化形式存在。在其他實施方案中，本文所述的化合物以非溶劑化形式存在。溶劑合物含有化學(xué)計量或非化學(xué)計量的溶劑，并且可用藥學(xué)上可接受的溶劑(諸如，水、乙醇等)在結(jié)晶的過程中形成。當溶劑為水時，形成水合物，或者當溶劑為醇時，形成醇化物。此外，本文提供的化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。一般來講，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶劑化形式被認為等同于非溶劑化形式。在提供值范圍的情況下，應(yīng)當理解，上限和下限以及該范圍的上限和下限之間的每個中間值均包括在實施方案中?；衔锘衔?a)本文所述的一些實施方案整體涉及化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中：其中：r1可選自h(氫)、任選地被取代的酰基、任選地被取代的o-連接的氨基酸、r2可為氯(cl)或疊氮基(n3)；r3可選自oh、-oc(＝o)ra1和任選地被取代的o-連接的氨基酸；r4和r5可獨立地為h(氫)或d(氘)；r6和r7可獨立地為不存在、h(氫)、r8、r9和每個r10可獨立地為不存在或h(氫)；ra1可為任選地被取代的c1-24烷基；ra2可獨地選自h(氫)、任選地被取代的c1-24烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的-o-c1-24烷基、任選地被取代的-o-芳基、任選地被取代的-o-雜芳基、任選地被取代的-o-單環(huán)雜環(huán)基、ra3可選自h(氫)、任選地被取代的c1-24烷基和任選地被取代的芳基；rc1和rc2可獨立地選自h(氫)、任選地被取代的c1-24烷基和任選地被取代的芳基；m可為1或2；s可為0、1、2或3；t可為0或1；z1可為o(氧)或s(硫)。在一些實施方案中，r1可為h(氫)。當r1為h時，化合物(a)可為核苷。在其他實施方案中，r1可為任選地被取代的?；?。在其他實施方案中，r1可為-c(＝o)rb1，其中rb1可選自任選地被取代的c1-12烷基、任選地被取代的c2-12烯基、任選地被取代的c2-12炔基、任選地被取代的c3-8環(huán)烷基、任選地被取代的c5-8環(huán)烯基、任選地被取代的c6-10芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、任選地被取代的芳基(c1-6烷基)、任選地被取代的雜芳基(c1-6烷基)和任選地被取代的雜環(huán)基(c1-6烷基)。在一些實施方案中，rb1可為被取代的c1-12烷基。在其他實施方案中，rb1可為未被取代的c1-12烷基。在一些實施方案中，rb1可為未被取代的c1-6烷基。在其他實施方案中，r1可為任選地被取代的o-連接的氨基酸。合適的o-連接的氨基酸的示例包括丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸。合適的氨基酸的另外示例包括但不限于鳥氨酸、高賴氨酸、2-氨基異丁酸、脫氫丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。在一些實施方案中，o-連接的氨基酸可具有結(jié)構(gòu)其中rb2可選自氫、任選地被取代的c1-6烷基、任選地被取代的c1-6鹵代烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的c6芳基、任選地被取代的c10芳基和任選地被取代的芳基(c1-6烷基)；rb3可為氫或任選地被取代的c1-4-烷基；或者rb2和rb3可結(jié)合在一起形成任選地被取代的c3-6環(huán)烷基。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，當r1為任選地被取代的o-連接的氨基酸時，化合物(a)的r1o-的氧是任選地被取代的o-連接的氨基酸的一部分。例如，當r1為時，用“*”表示的氧是化合物(a)的r1o-的氧。當rb2被取代時，rb2可被一個或多個選自以下基團的取代基取代：n-酰胺基、巰基、烷硫基、任選地被取代的芳基、羥基、任選地被取代的雜芳基、o-羧基和氨基。在一些實施方案中，rb2可為未被取代的c1-6-烷基，諸如本文所述的那些。在一些實施方案中，rb2可為氫。在其他實施方案中，rb2可為甲基。在一些實施方案中，rb3可為氫。在其他實施方案中，rb3可為任選地被取代的c1-4-烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。在一個實施例中，rb3可為甲基。取決于為rb2和rb3選擇的基團，rb2和rb3所連接的碳可為手性中心。在一些實施方案中，rb2和rb3所連接的碳可為(r)-手性中心。在其他實施方案中，rb2和rb3所連接的碳可為(s)-手性中心。在其他實施方案中，r1可為當r1為時，在一些實施方案中，r6和r7中的至少一個可為不存在或h。在其他實施方案中，r6和r7兩者可獨立地為不存在或h。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，當r6和r7兩者可獨立地為不存在或h時，化合物(a)可為單磷酸酯。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當理解，當r6和/或r7不存在時，則與r6和/或r7相關(guān)的氧將具有負電荷。例如，當r6不存在時，與r6相關(guān)的氧將具有相關(guān)的負電荷。在一些實施方案中，r6和r7中的至少一個可為在一些實施方案中，r6和r7兩者可為當r6和r7中的一個或兩個為時，rc1和rc2可獨立地選自氫、任選地被取代的c1-24烷基和任選地被取代的芳基；ra2可獨立地選自氫、任選地被取代的c1-24烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的-o-c1-24烷基、任選地被取代的-o-芳基、任選地被取代的-o-雜芳基、任選地被取代的-o-單環(huán)雜環(huán)基、z1可獨立地選自o(氧)或s(硫)。在一些實施方案中，rc1和rc2可為氫。在其他實施方案中，rc1和rc2中的至少一個可為任選地被取代的c1-24烷基或任選地被取代的芳基。在一些實施方案中，ra2可為任選地被取代的c1-24烷基。在其他實施方案中，ra2可為任選地被取代的芳基。在其他實施方案中，ra2可為任選地被取代的-o-c1-24烷基或任選地被取代的-o-芳基。在其他實施方案中，ra2可為任選地被取代的-o-雜芳基或任選地被取代的-o-單環(huán)雜環(huán)基。在一些實施方案中，z1可為o(氧)。在其他實施方案中，z1可為s(硫)。在一些實施方案中，s可為0。在其他實施方案中，s可為1。在其他實施方案中，s可為2。在其他實施方案中，s可為3。在一些實施方案中，s可為0，ra2可為在一些實施方案中，r6和r7中的一個或兩個可為異丙氧基羰氧基甲基(poc)。在一些實施方案中，r6和r7中的一個或兩個可為新戊酰氧基甲基(pom)。在一些實施方案中，r6和r7可全為任選地被取代的異丙氧基羰氧基甲基基團，并且形成任選地被取代的雙(異丙氧基羰氧基甲基)(雙(poc))前藥。在一些實施方案中，r6和r7可全為任選地被取代的新戊酰氧基甲基基團，并且形成任選地被取代的雙(新戊酰氧基甲基)(雙(pom))前藥。在一些實施方案中，r6和r7可全為在一些實施方案中，r6和r7中的至少一個可為在一些實施方案中，ra3可為氫。在其他實施方案中，ra3可為任選地被取代的c1-24烷基。在其他實施方案中，ra3可為任選地被取代的芳基。在一些實施方案中，ra3可為c1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基(支鏈和直鏈)和己基(支鏈和直鏈)。在一些實施方案中，t可為0。在其他實施方案中，t可為1。在一些實施方案中，r6和r7中的一個或兩個可為任選地被取代的s-酰硫乙基(sate)，并且形成任選地被取代的sate酯前藥。在一些實施方案中，r6和r7中的一個可為并且r6和r7中的另一個可為不存在或h。在一些實施方案中，r1可為r8、r9和每個r10可獨立地為不存在或氫；m可為1或2。在一些實施方案中，m可為1，r8、r9和r10可獨立地為不存在或氫。在其他實施方案中，m可為2，r8、r9和每個r10可獨立地為不存在或氫。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，當m為1時，r1可為二磷酸酯。同樣，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，當m為2時，r1可為三磷酸酯。當r8、r9和/或r10不存在時，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，與r8、r9和/或r10相關(guān)的氧將具有相關(guān)的負電荷。例如，當r8不存在時，與r8相關(guān)的氧將具有負電荷，該負電荷可表示為o-。在一些實施方案中，r2可為氯，使得2'-位被氯甲基基團取代。在其他實施方案中，r2可為疊氮基，使得2'-位被疊氮基甲基基團取代。連接到環(huán)的3'-位的基團可變化。在一些實施方案中，r3可為oh。在其他實施方案中，r3可為-oc(＝o)ra1。在一些實施方案中，ra1可為任選地被取代的c1-6烷基。在其他實施方案中，r3可為任選地被取代的o-連接的氨基酸，諸如o-連接的α-氨基酸。當r3為任選地被取代的o-連接的氨基酸時，r3可具有結(jié)構(gòu)其中rb3可選自氫、任選地被取代的c1-6烷基、任選地被取代的c1-6鹵代烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的c6芳基、任選地被取代的c10芳基和任選地被取代的芳基(c1-6烷基)；rb4可為氫或任選地被取代的c1-4-烷基；或者rb3和rb4可結(jié)合在一起形成任選地被取代的c3-6環(huán)烷基。當rb3被取代時，rb3可被一個或多個選自以下基團的取代基取代：n-酰胺基、巰基、烷硫基、任選地被取代的芳基、羥基、任選地被取代的雜芳基、o-羧基和氨基。在一些實施方案中，rb3可為未被取代的c1-6-烷基，諸如本文所述的那些。在一些實施方案中，rb3可為氫。在其他實施方案中，rb3可為甲基。在一些實施方案中，rb4可為氫。在其他實施方案中，rb4可為任選地被取代的c1-4-烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。在一個實施例中，rb4可為甲基。取決于為rb3和rb4選擇的基團，rb3和rb4所連接的碳可為手性中心。在一些實施方案中，rb3和rb4所連接的碳可為(r)-手性中心。在其他實施方案中，rb3和rb4所連接的碳可為(s)-手性中心。合適的的示例包括以下各項：在一些實施方案中，r4和r5可全為氫(h)。在其他實施方案中，r4和r5可全為氘(d)。在其他實施方案中，r4和r5中的一個可為氫，并且r4和r5中的另一個可為氘。如本文所述，在化合物(a)中具有氫的任何位置，氫可為氫的同位素，諸如氫-2(氘)。在一些實施方案中，化合物(a)可為化合物(a1)。表a提供了化合物(a1)的一些實施方案。表a在表a的一些實施方案中，r1可為氫。在表a的一些實施方案中，r1可為氘。在表a的其他實施方案中，r1可為任選地被取代的?；?，例如r1可為-c(＝o)c1-6烷基。在表a的一些實施方案中，r3可為oh。在表a的其他實施方案中，r3可為-oc(＝o)ra1。在表a的一些實施方案中，r1可為氫，并且r3可為oh。在表a的其他實施方案中，r1可為任選地被取代的?；?，并且r3可為-oc(＝o)ra1。在表a的一些實施方案中，r1可為-c(＝o)c1-6烷基，并且r3可為-oc(＝o)c1-6烷基。在表a的一些實施方案中，r1可為并且r3可為在一些實施方案中，r1和/或r3可包括一個或多個氘原子。例如，r1可為氘或r1可為并且/或者r3可為或r3可為od。化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽可充當鏈終止子并且抑制病毒(諸如副粘病毒)的復(fù)制?；衔?a)或其藥學(xué)上可接受的鹽的示例包括以下各項：或者前述任何化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽其他示例包括：或者前述任何化合物的藥學(xué)上可接受的鹽?；衔?a)或其藥學(xué)上可接受的鹽的另外示例包括以下各項：或者前述任何化合物的藥學(xué)上可接受的鹽?；衔?b)多種化合物可為化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽可選自抗rsv抗體、融合蛋白抑制劑、n-蛋白抑制劑、rsv聚合酶抑制劑、impdh抑制劑、干擾素和抑制rsv病毒的其他化合物，或者前述任何化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽可為抗rsv劑。在一些實施方案中，化合物(b)可為抗rsv抗體或其藥學(xué)上可接受的鹽?？?rsv抗體的示例包括但不限于rsv-igiv帕利珠單抗(嵌合人源化igg單克隆抗體)和莫維珠單抗(motavizumab)(medi-524，人源化單克隆抗體)，以及前述抗體的藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，化合物(b)可為融合蛋白抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。融合蛋白抑制劑的非限制性列表包括以下各項：1-環(huán)丙基-3-[[1-(4-羥丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(bms-433771)、4,4"-雙-{4,6-雙-[3-(雙-氨甲?；谆?氨磺?；?-苯基氨基]-(1,3,5)三嗪-2-基氨基}-二苯基-2,2"-二磺酸(rfi-641)、4,4'-雙[4,6-二[3-氨基苯基-n,n-雙(2-氨甲?；一?-磺酰亞氨基]-1,3,5-三嗪-2-基氨基]-二苯基-2,2'-二磺酸，二鈉鹽(cl387626)、2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1h-苯并咪唑-1-基]-6-甲基-3-吡啶醇(jnj-2408068)、2-[[6-[[[2-(3-羥丙基)-5-甲基苯基]氨基]甲基]-2-[[3-(嗎啉-4-基)丙基]氨基]苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基吡啶-3-醇(tmc-353121)、5,5'-雙[1-(((5-氨基-1h-四唑基)亞氨基)甲基)]2,2',4"-次甲基三苯酚(vp-14637，mdt-637)、n-(2-羥乙基)-4-甲氧基-n-甲基-3-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-3-基)苯磺酰胺(p13)、2-((2-((1-(2-氨基乙基)哌啶-4-基)氨基)-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基吡啶-3-醇(r170591)、1,4-雙(3-甲基吡啶-4-基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷(c15)、(r)-9b-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯甲?；?-2,3-二氫-1h-咪唑并[1',2':1,2]吡咯并[3,4-c]吡啶-5(9bh)-酮(bta9981)、[2,2-雙(二十二烷氧基-氧基甲基)丙基-5-乙酰唑胺基-3,5-二脫氧-4,7,8,9-四-o-(鈉-氧磺酰基)-d-甘油-d-半乳-2-nonulopyranosid]酯(mbx-300)、bta-c286、n-(2-((s)-2-(5-((s)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺(gs-5806)、抗-rsv納米體(例如，alx-0171(三價納米體，例如在提交于2010年6月7日的美國公開2012/0128669中描述的那些，該公開以引用方式并入本文用于描述納米體的限制性目的)、ablynx)和肽融合抑制劑(諸如，具有序列defdasisqvnekinqslafirksdell的肽(t-67，seqidno:1，提交于2000年2月29日的美國專利6,623,741)和具有序列fdasisqvnekinqslafirksdellhnvnagkst的肽(t-118，seqidno:2，提交于2000年2月29日的美國專利6,623,741))，以及前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽。美國專利6,623,741以引用方式并入本文用于描述肽融合抑制劑的限制性目的。在一些實施方案中，化合物(b)可為n-蛋白抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。示例性n-蛋白抑制劑為(s)-1-(2-氟苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2,3-二氫-1h-苯并[e][1,4]二氮雜-3-基)脲(rsv-604)、stp-92(通過基于納米顆粒的遞送體系遞送的sirna，sirnaomics)和ikt-041(inhibikase)，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，化合物(b)可為rsv聚合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。rsv聚合酶抑制劑的示例包括但不限于6-{4-[(二苯基-2-基羰基)氨基]苯甲?；鶀-n-環(huán)丙基-5,6-二氫-4h-噻吩并[3,2-d][1]苯并氮雜-2-羧酰胺(ym-53403)、n-環(huán)丙基-5-(4-(2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺基)苯甲?；?-5,6,7,10-四氫苯并[b]環(huán)戊并[d]氮雜-9-羧酰胺、6-(4-(2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)煙酰胺基)苯甲酰基)-n-環(huán)丙基-5,6-二氫-4h-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氮雜-2-羧酰胺、4-氨基-8-(3-{[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}丙基)-6,6-二甲基-2-(4-甲基-3-硝基苯基)-1h-咪唑并[4,5-h]-異喹啉-7,9(6h,8h)-二酮(cas注冊號851658-10-1)和6-(4-(2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)煙酰胺基)苯甲?；?-n-環(huán)丙基-5,6-二氫-4h-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氮雜-2-羧酰胺(az27)，以及前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，化合物(b)可為impdh抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。impdh抑制劑的非限制列表包括：利巴韋林、5-乙炔基-1-β-d-呋喃核糖基咪唑-4-羧酰胺(eicar)、4-羥基-3-β-d-呋喃核糖基吡唑-5-羧酰胺(吡唑呋喃菌素)、1-((2r,3r,4s,5r)-3,4-二羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酰亞胺(塔利韋林、韋拉米定)、1,3,4-噻二唑-2-基氰胺(ly253963)、四氫呋喃-3-基-3-(3-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)脲基)芐基氨基甲酸酯(vx-497)、(4e)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸(enoicacid)(麥考酚酸)和2-嗎啉-4-基乙基-(e)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1h-2-苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸酯(麥考酚酸莫酯)，或者前述任何物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，化合物(b)可為干擾素或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文描述了干擾素的示例。在一些實施方案中，干擾素可為聚乙二醇化干擾素。在一些實施方案中，干擾素可為1型干擾素，例如α-干擾素(ifn-α)。示例性α-干擾素包括聚乙二醇化干擾素-α-2a聚乙二醇化干擾素-α-2b和干擾素alfacon-1在其他實施方案中，1型干擾素可為β-干擾素(ifn-β)。在一些實施方案中，干擾素可為2型干擾素。在其他實施方案中，干擾素可為3型干擾素，諸如λ-干擾素(ifn-λ)和聚乙二醇化干擾素λ。在一些實施方案中，化合物(b)可為抑制rsv病毒的其他化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。抑制rsv病毒的其他化合物的示例包括但不限于雙鏈rna寡核苷酸、5-甲基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-異噁唑-4-羧酰胺(來氟米特)、n-(2-氯-4-甲基苯基)-2-((1-(4-甲氧基苯基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)丙酰胺(jmn3-003)、medi-559、medi-534、medi-557、重組人類cc10的氣管內(nèi)制劑(cg-100)、高滴度的人類免疫球蛋白(ri-001，admabiologicsinc.)和抗g蛋白的非中和性mab(mab131-2g)，或者前述任何物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽。雙鏈rna寡核苷酸的非限制性列表包括aln-rsv01(有義鏈序列(5'至3')為ggcucuuagcaaagucaagdtdt(seqidno.3)且反義鏈序列(5'至3)為cuugacuuugcuaagagccdtdt(seqidno.4)的sirna試劑)和aln-rsv02。關(guān)于aln-rsv01和/或aln-rsv02的其他信息可見于2008年12月15日提交的美國公開2009/0238772(alnylampharmaceuticals)中?；衔?b)的其他化合物包括可由下式/以下化合物涵蓋的化合物。對于下式/以下化合物中的每一個，每個變量僅適用于每個單獨的部分。例如，對于式(b1)的化合物，在式(b1)的化合物下列出的變量僅涉及式(b1)的化合物而不涉及式(b2)的化合物或本部分中提供的任何其他式/化合物，除非另有說明。式(b1)的化合物通式(b1)的化合物描述于2013年12月19日公布的pct公開wo2013/186333中，該公開以引用方式全文并入本文。式(b1)具有以下結(jié)構(gòu)：或其立體異構(gòu)體形式，其中：het可為具有式(b)、(c)、(d)或(e)的雜環(huán)：每個x可獨立地為c或n，假定至少一個x為n；當het具有式(b)并且x為c時，r1b可存在；每個r1b可獨立地選自h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、n(r6)2、co(r7)、ch2nh2、ch2oh、cn、c(＝noh)nh2、c(＝noch3)nh2、c(＝nh)nh2、cf3、ocf3、b(oh)2和b(o-c1-c6烷基)2；當其所鍵合的x為n時，r1b不存在；r2b可為-(cr8r9)m-r10b；每個r6可獨立地選自h、c1-c6烷基、cooch3和conhso2ch3；每個r7可獨立地選自oh、c1-c6烷氧基、nh2、nhso2n(c1-c6烷基)2、nhso2nhch3、nhso2(c1-c6烷基)、nhso2(c3-c7環(huán)烷基)和n(c1-c6烷基)2；每個r8和r9可獨立地選自h、c1-c10烷基和c3-c7環(huán)烷基；或者r8和r9可結(jié)合在一起形成任選地含有一個或多個選自n、s和o的雜原子的4至6元脂族環(huán)；r10b可選自h、r11、oh、cn、f、cf2h、cf3、conr8r9、coor8、con(r8)so2r9、con(r8)so2n(r8r9)、nr8r9、nr8coor9、ocor8、o-芐基、nr8so2r9、so2nr8r9、so2r8、oconr8r9、oconr8r12、n(r8)con(r8r9)、n(r8)coor12和含有一個氧原子的4至6元飽和環(huán)；m可為2至6的整數(shù)；r11可選自c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、苯基、吡啶基和吡唑基，各自任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自cf3、ch3、och3、ocf3和鹵素；r12可選自苯基、吡啶基和吡唑基，各自任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自cf3、ch3、och3、ocf3和鹵素；或者r12可為c1-c6烷基或c3-c7環(huán)烷基，各自任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自cf3、ch3、och3、ocf3和鹵素；當het具有式(c)時，r1c可存在；每個r1c可獨立地選自h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、n(r6)2、co(r7c)、ch2nh2、ch2oh、cn、c(＝noh)nh2、c(＝noch3)nh2、c(＝nh)nh2、cf3、ocf3、b(oh)2和b(o-c1-c6烷基)2；r3c可選自h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基和co(r7c)；r2c可為-(cr8r9)m-r10c；r7c可選自oh、o(c1-c6烷基)、nh2、nhso2n(c1-c6烷基)2、nhso2nhch3、nhso2(c1-c6烷基)、nhso2(c3-c7環(huán)烷基)、n(c1-c6烷基)2、nr8r9和nr9r10c；r10c可選自h、r11、oh、cn、f、cf2h、cf3、c(＝noh)nh2、conr8r9、coor8、conr8so2r9、con(r8)so2n(r8r9)、nr8r9、nr8coor9、ocor8、nr8so2r9、so2nr8r9、so2r8和含有一個氧原子的4至6元飽和環(huán)；當het具有式(d)并且x為c時，r1d可存在；每個r1d可獨立地選自h、oh、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、n(r6)2、co(r7)、ch2nh2、ch2oh、c(＝noh)nh2、c(＝noch3)nh2、c(＝nh)nh2、cf3、ocf3、b(oh)2和b(o-c1-c6烷基)2；當其所鍵合的x為n時，r1d不存在；r3d可選自h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基和co(r7)；r2d可為-(cr8r9)m-r10d；r10d可選自h、r11、oh、cn、f、cf2h、cf3、conr8r9、coor8、conr8so2r9、con(r8)so2n(r8r9)、nr8r9、nr8coor9、ocor8、nr8so2r9、so2nr8r9、so2r8和含有一個氧原子的4至6元飽和環(huán)；每個y可獨立地為c或n；當het具有式(e)并且y為c時，r1e可存在；每個r1e可獨立地選自h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、n(r6)2、co(r7)、ch2nh2、ch2oh、cn、c(＝noh)nh2、c(＝noch3)nh2、c(＝nh)nh2、cf3、ocf3、b(oh)2和b(o-c1-c6烷基)2；當其所鍵合的y為n時，r1e不存在；r3e可選自h、鹵素、-(cr8r9)m-r10e、c≡c-ch2-r10e、c≡c-r10e和c＝c-r10e；r10e可選自h、r11、c1-c6烷氧基、oh、cn、f、cf2h、cf3、conr8r9、coor8、con(r8)so2r9、con(r8)so2n(r8r9)、nr8r9、nr8coor9、ocor8、nr8so2r9、so2nr8r9、so2r8和含有一個氧原子的4至6元飽和環(huán)；r4可選自叔丁基、het1、芳基、het2、ch(ch3)(cf3)和被一個或多個選自鹵素和c1-c4烷基的取代基取代的c3-c7環(huán)烷基；芳基可代表苯基或萘基；所述芳基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基、oh、cn、cf2h、cf3、cf30、conr8r9、coor8、con(r8)so2r9、con(r8)so2n(r8r9)、nr8r9、nr8coor9、ocor8、nr8so2r9、so2nr8r9、so2r8、oconr8r9、oconr8r12、n(r8)con(r8r9)、n(r8)coor12或c1-c4烷氧基c1-c4烷氧基；het1可代表含有一個n原子、任選地被一個或多個取代基取代的4至6元飽和環(huán)，所述取代基各自獨立地選自鹵代物、c1-c4烷氧基、so2r8、c1-c4烷基羰基、co(芳基)、cohet2、c1-c4烷氧基羰基、吡啶基、cf3、so2n(c1-c4烷基)2、so2nh(c1-c4烷基)、(c＝o)nh(c1-c4烷基)、(c＝s)nh(c1-c4烷基)、c1-c4烷基和被一個羥基取代的c1-c4烷基；或者het1可代表含有一個o原子、被一個或多個取代基取代的4至6元飽和環(huán)，所述取代基各自獨立地選自鹵代物、c1-c4烷氧基、cf3、nh(c＝o)(c1-c4烷基)、(c＝o)nh(c1-c4烷基)和c1-c4烷基；或者het代表含有一個或兩個各自獨立地選自o、s和n的雜原子、任選地被一個或多個取代基取代的雙環(huán)7至11元非芳族雜環(huán)，所述取代基各自獨立地選自鹵代物、c1-c4烷氧基、so2r8、c1-c4烷基羰基、co(芳基)、cohet2、c1-c4烷氧基羰基、吡啶基、cf3、so2n(c1-c4烷基)2、so2nh(c1-c4烷基)、(c＝o)nh(c1-c4烷基)、(c＝s)nh(c1-c4烷基)、c1-c4烷基和被一個羥基取代的c1-c4烷基；het2可代表含有一個或多個各自獨立地選自o、s和n的雜原子的單環(huán)5至6元芳族雜環(huán)，或含有一個或多個各自獨立地選自o、s和n的雜原子的雙環(huán)8至12元芳族雜環(huán)；所述het2任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵代物、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基、oh、cn、cf2h、cf3、conr8r9、coor8、con(r8)so2r9、con(r8)so2n(r8r9)、nr8r9、nr8coor9、ocor8、nr8so2r9、so2nr8r9、so2r8、oconr8r9、oconrv2、n(r8)con(r8r9)、n(r8)coor12；z可為c或n；當z為c時，r5存在，此時r5可選自氫、cf3和鹵素；當z為n時，r5不存在；或者其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑合物。式(b1)的化合物的示例包括：式(b2)的化合物通式(b2)的化合物描述于2013年12月19日公布的pct公開wo2013/186332中，其以引用方式全文并入本文。式(b2)具有以下結(jié)構(gòu)：其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，其中：het可為具有式(a)的雜環(huán)：r1a可為br或cl；r2a可為-(cr8ar9a)n-r10a；每個r8a和r9a可獨立地選自h、c1-c10烷基和c3-c7環(huán)烷基；或者r8a和r9a可結(jié)合在一起形成4至6元脂族環(huán)；其中4至6元脂族環(huán)任選地含有一個或多個選自n、s和o的雜原子；r10a可選自h、c1-c6烷基、r11、oh、cf3、chf2、f、cl、so2ch3、so2c3-c7環(huán)烷基、nr8aso2r8a、so2nr8ar9a、nr8aso2c3-c7環(huán)烷基、cn、nr8ar9a、cooh、coor8a、conr8ar9a、ococ1-c6烷基、conr8aso2r9a、conr8aso2nr8ar9a、4至6元脂族環(huán)和5至6元芳族環(huán)；其中脂族環(huán)或芳族環(huán)任選地含有一個或多個選自n、s和o的雜原子；r11可選自c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、苯基、吡啶基和吡唑基，各自被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自cf3、ch3、och3、ocf3和鹵素；n可為值是1至6的整數(shù)；r5可選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、cn、cf3和鹵代物；r4可選自氫、叔丁基、c3-c7環(huán)烷基、ch(ch3)(cf3)、c2-c10烯基、ch2cf3、so2ch3、-ch2-對-氟苯基、芳基、het1、het2和被一個或多個選自鹵代物和c1-c4烷基取代的c3-c7環(huán)烷基；芳基可代表苯基或萘基；所述芳基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵代物、c1-c4烷氧基、oh、cn、cf2h、cf3、conr8ar9a、coor8a、con(r8a)so2r9a、con(r8a)so2n(r8ar9a)、nr8ar9a、nr8acoor9a、ocor8a、nr8aso2r9a、so2nr8ar9a、so2r8a、oconr8ar9a、oconr8ar11a、n(r8a)con(r8ar9a)、n(r8a)coor11a和c1-c4烷基；het1可代表含有一個或兩個各自獨立地選自o、s和n的雜原子的單環(huán)4至6元非芳族雜環(huán)，或含有一個或兩個各自獨立地選自o、s和n的雜原子的雙環(huán)7至11元非芳族雜環(huán)；所述het1任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、c1-c4烷氧基、so2r8ac1-c4烷基羰基、c1-c4烷氧基羰基、co(芳基)、cohet2、吡啶基、cf3、so2n(c1-c4烷基)2、so2nh(c1-c4烷基)、nh(c＝o)(c1-c4烷基)、(c＝o)nh(c1-c4烷基)、(c＝s)nh(c1-c4烷基)、c1-c4烷基和被一個羥基取代的c1-c4烷基；het2可代表含有一個或多個各自獨立地選自o、s和n的雜原子的單環(huán)5至6元芳族雜環(huán)，或含有一個或多個各自獨立地選自o、s和n的雜原子的雙環(huán)8至12元芳族雜環(huán)；所述het2任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵代物、c1-c4烷氧基、oh、cn、cf2h、cf3、conr8ar9a、coor8a、con(r8a)so2r9a、con(r8a)so2n(r8ar9a)、nr8ar9a、nr8acoor9a、ocor8a、nr8aso2r9a、so2nr8ar9a、so2r8a、oconr8ar9a、oconr8ar11a、n(r8a)con(r8ar9a)、n(r8a)coor11a和c1-c4烷基；r11a可選自苯基、吡啶基和吡唑基，各自任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自cf3、ch3、och3、ocf3和鹵素；或者r11a可為c1-c6烷基或c3-c7環(huán)烷基，各自被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自cf3、ch3、och3、ocf3和鹵素；z可為ch或n；或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑合物。式(b2)的化合物的示例包括：式(b3)的化合物通式(b3)的化合物描述于2013年12月19日公布的pct公開wo2013/186335中，該公開以引用方式全文并入本文。式(b3)具有以下結(jié)構(gòu)：其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體形式，其中：het可為具有式(b)、(c)、(d)或(e)的雜環(huán)：每個x可獨立地為c或n，假定至少一個x為n；當het具有式(b)并且x為c時，r1b可存在；每個r1b可獨立地選自h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、n(r6)2、co(r7)、ch2nh2、ch2oh、cn、c(＝noh)nh2、c(＝noch3)nh2、c(＝nh)nh2cf3、ocf3、b(oh)2和b(o-c1-c6烷基)2；當其所鍵合的x為n時，r1b可不存在；r2b可為-(cr8r9)m-r10b；每個r6可獨立地選自可為h、c1-c6烷基、cooch3和conhso2ch3；每個r7可獨立地選自oh、c1-c6烷氧基、nh2、nhso2n(c1-c6烷基)2、nhso2nhch3、nhso2(c1-c6烷基)、nhso2(c3-c7環(huán)烷基)和n(c1-c6-烷基)2；每個r8和r9可獨立地選自h、c1-c6烷基和c3-c7環(huán)烷基；或者r8和r9可結(jié)合在一起形成任選地含有一個或多個選自n、s和o的雜原子的4至6元脂族環(huán)；r10b可選自h、r11、oh、cn、f、cf2h、cf3、conr8r9、coor8、con(r8)so2r9、con(r8)so2n(r8r9)、nr8r9、nr8coor9、ocor8、o-芐基、nr8so2r9、so2nr8r9、so2r8、oconr8r9、oconr8r12、n(r8)con(r8r9)、n(r8)coor12和含有一個氧原子的4至6元飽和環(huán)；r11可選自c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、苯基、吡啶基和吡唑基，各自任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自cf3、ch3、och3、ocf3和鹵素；r12可選自苯基、吡啶基和吡唑基，各自任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自cf3、ch3、och3、ocf3和鹵素；或者r12可為c1-c6烷基或c3-c7環(huán)烷基，各自被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自cf3、ch3、och3、ocf3和鹵素；m可為2至6的整數(shù)；當het具有式(c)時，r1c可存在；每個r1c可獨立地選自h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、n(r6)2、co(r7c)、ch2nh2、ch2oh、cn、c(＝noh)nh2、c(＝noch3)nh2、c(＝nh)nh2、cf3、ocf3、b(oh)2和b(o-c1-c6烷基)2；r3c可選自h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基和co(r7c)；r2c可為-(cr8r9)m-r10c；r7c可選自oh、o(c1-c6烷基)、nh2、nhso2n(c1-c6烷基)2、nhso2nhch3、nhso2(c1-c6烷基)、nhso2(c3-c7環(huán)烷基)、n(c1-c6-烷基)2、nr8r9和nr9r10c；r10c可選自h、r11、oh、cn、f、cf2h、cf3、c(＝noh)nh2、conr8r9、coor8、conr8so2r9、con(r8)so2n(r8r9)、nr8r9、nr8coor9、ocor8、nr8so2r9、so2nr8r9、so2r8和含有一個氧原子的4至6元飽和環(huán)；當het具有式(d)并且x為c時，r1d可存在；每個r1d可獨立地選自h、oh、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、n(r6)2、co(r7)、ch2nh2、ch2oh、cn、c(＝noh)nh2、c(＝noch3)nh2、c(＝nh)nh2、cf3、ocf3、b(oh)2和b(o-c1-c6烷基)2；當其所鍵合的x為n時，r1d不存在；r3d可選自h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基和co(r7)；r2d可為-(cr8r9)m-r10d；r10d可選自h、r11、oh、cn、f、cf2h、cf3、conr8r9、coor8、conr8so2r9、con(r8)so2n(r8r9)、nr8r9、nr8coor9、ocor8、nr8so2r9、so2nr8r9、so2r8和含有一個氧原子的4至6元飽和環(huán)；每個y可獨立地為c或n；當het具有式(e)并且y為c時，r1e可存在；每個r1e可獨立地選自h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、n(r6)2、co(r7)、ch2nh2、ch2oh、cn、c(＝noh)nh2、c(＝noch3)nh2、c(＝nh)nh2、cf3、ocf3、b(oh)2和b(o-c1-c6烷基)2；當其所鍵合的y為n時，r1e不存在；r3e可選自h、鹵素、-(cr8r9)m-r10e、c≡c-ch2-r10e、c≡c-r10e和c＝c-r10e；r10e可選自h、r11、c1-c6烷氧基、oh、cn、f、cf2h、cf3、conr8r9、coor8、con(r8)so2r9、con(r8)so2n(r8r9)、nr8r9、nr8coor9、ocor8、nr8so2r9、so2nr8r9、so2r8和含有一個氧原子的4至6元飽和環(huán)；r5可選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、cn、cf3和鹵素；r4可選自氫、c3-c7環(huán)烷基、叔丁基、c2-c10烯基、ch2cf3、ch(ch3)(cf3)、so2ch3、-ch2-對-氟苯基、芳基、het1、het2和被一個或多個選自鹵素和c1-c4烷基的取代基取代的c3-c7環(huán)烷基；芳基可代表苯基或萘基；所述芳基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基、oh、cn、cf2h、cf3、conr8r9、coor8、con(r8)so2r9、con(r8)so2n(r8r9)、nr8r9、nr8coor9、ocor8、nr8so2r9、so2nr8r9、so2r8、oconr8r9、oconr8r12、n(r8)con(r8r9)和n(r8)coor12；het1可代表含有一個或兩個各自獨立地選自o、s和n的雜原子的單環(huán)4至6元非芳族雜環(huán)，或含有一個或兩個各自獨立地選自o、s和n的雜原子的雙環(huán)7至11元非芳族雜環(huán)；所述het1任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、c1-c4烷氧基、so2r、c1-c4烷基羰基、co(芳基)、cohet2、c1-c4烷氧基羰基、吡啶基、cf3、so2n(c1-c4烷基)2、so2nh(c1-c4烷基)、nh(c＝o)(c1-c4烷基)、(c＝o)nh(c1-c4烷基)、(c＝s)nh(c1-c4烷基)和c1-c4烷基；het2可代表含有一個或多個各自獨立地選自o、s和n的雜原子的單環(huán)5至6元芳族雜環(huán)，或含有一個或多個各自獨立地選自o、s和n的雜原子的雙環(huán)8至12元芳族雜環(huán)；所述het2任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基、oh、cn、cf2h、cf3、conrv、coor8、con(r8)so2r9、con(r8)so2n(r8r9)、nr8r9、nr8coor9、ocor8、nr8so2r9、so2nr8r9、so2r8、oconr8r9、oconr8r12、n(r8)con(r8r9)和n(r8)coor12；z可為ch或n；或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑合物。式(b3)的化合物的示例包括：式(b4)的化合物通式(b4)的化合物描述于2013年12月19日公布的pct公開wo2013/186334中，其以引用方式全文并入本文。式(b4)具有以下結(jié)構(gòu)：或其立體異構(gòu)體形式，其中：het可為具有式(a)的雜環(huán)：r1a可為br或cl；r2a可為-(cr8ar9a)n-r10a；每個r8a和r9a可獨立地選自h、c1-c10烷基和c3-c7環(huán)烷基；或者r8a和r9a可結(jié)合在一起形成4至6元脂族環(huán)，其中該4至6元脂族環(huán)任選地含有一個或多個選自n、s和o的雜原子；r10a可選自h、c1-c6烷基、r11、oh、cf3、chf2、f、cl、so2ch3、so2c3-c7環(huán)烷基、nr8aso2r8a、so2nr8ar9a、nr8aso2c3-c7環(huán)烷基、cn、nr8ar9a、cooh、coor8a、conr8ar9a、ococ1-c6烷基、conr8aso2r9a、conr8aso2nr8ar9a、4至6元脂族環(huán)和5至6元芳族環(huán)，其中該脂族環(huán)或芳族環(huán)任選地含有一個或多個選自n、s和o的雜原子；r11可選自c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、苯基、吡啶基和吡唑基，各自被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自cf3、ch3、och3、ocf3和鹵素；n可為值是1至6的整數(shù)；r4可選自叔丁基、ch(ch3)(cf3)、芳基、het1、het2和被一個或多個選自鹵代物和c1-c4烷基的取代基取代的c3-c7環(huán)烷基；芳基代表苯基或萘基；所述芳基任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵代物、c1-c4烷氧基、oh、cn、cf2h、cf3、conr8ar9a、coor8a、con(r8a)so2r9a、con(r8a)so2n(r8ar9a)、nr8ar9a、nr8acoor9a、ocor8a、nr8aso2r9a、so2nr8ar9a、so2r8a、oconr8ar9a、oconr8ar11b、n(r8a)con(r8ar9a)、n(r8a)coor11b和c1-c4烷基；het1可代表含有一個或兩個各自獨立地選自o、s和n的雜原子的單環(huán)4至6元非芳族雜環(huán)，或含有一個或兩個各自獨立地選自o、s和n的雜原子的雙環(huán)7至11元非芳族環(huán)；所述het1任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵代物、c1-c4烷氧基、so2r8ac1-c4烷基羰基、c1-c4烷氧基羰基、co(芳基)、cohet2、吡啶基、cf3、so2n(c1-c4烷基)2、so2nh(c1-c4烷基)、nh(c＝o)(c1-c4烷基)、(c＝o)nh(c1-c4烷基)、(c＝s)nh(c1-c4烷基)、c1-c4烷基和被一個羥基取代c1-c4烷基；het2可代表含有一個或多個各自獨立地選自o、s和n的雜原子的單環(huán)5至6元芳族雜環(huán)，或含有一個或多個各自獨立地選自o、s和n的雜原子的雙環(huán)8至12元芳族雜環(huán)；所述het2任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵代物、c1-c4烷氧基、oh、cn、cf2h、cf3、conr8ar9a、coor8a、con(r8a)so2r9a、con(r8a)so2n(r8ar9a)、nr8ar9a、nr8acoor9a、ocor8a、nr8aso2r9a、so2nr8ar9a、so2r8a、oconr8ar9a、oconr8ar11b、n(r8a)con(r8ar9a)、n(r8a)coor11b和c1-c4烷基；r11b可選自苯基、吡啶基和吡唑基，各自任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自cf3、ch3、och3、ocf3和鹵素；或者r11b可為c1-c6烷基或c3-c7環(huán)烷基，各自被一個或多個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自cf3、ch3、och3、ocf3和鹵素；z可為c或n；當z為c時，r5存在，此時r5可選自氫、cf3和鹵素；當z為n時，r5不存在；或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑合物。式(b4)的化合物的示例包括：式(b5)的化合物通式(b5)的化合物描述于2012年6月21日公布的pct公開wo2012/080447中，其以引用方式全文并入本文。式(b5)具有以下結(jié)構(gòu)：或其前藥、n-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物或立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中：每個x可獨立地為c或n；r1可選自h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、n(r6)2、co(r7)、ch2nh2、ch2oh、cn、c(＝noh)nh2、c(＝noch3)nh2、c(＝nh)nh2、cf3、ocf3和b(oh)2；b(o-c1-c6烷基)2；r2可選自h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基和co(r7)；r3可為-(cr8r9)n-r10；r4可選自h、c1-c10烷基、c3-c7環(huán)烷基、c2-c10烯基、so2-r8、ch2cf3、so2ch3或含有氧原子的4至6元飽和環(huán)；當x為c時，r5存在，并且可選自h、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、co(r7)、cf3和鹵素；當x為n時，r5不存在；r6可選自h、c1-c6烷基、cooch3和conhso2ch3；r7可選自oh、o(c1-c6烷基)、nh2、nhso2n(c1-c6烷基)2、nhso2nch3、nhso2(c1-c6烷基)、nhso2(c3-c7環(huán)烷基)和n(c1-c6烷基)2、nr8r9、nr9r10；n可為2至6的整數(shù)；r8和r9可各自獨立地選自h、c1-c10烷基、c3-c7環(huán)烷基，或者r8和r9可結(jié)合在一起形成任選地含有一個或多個選自n、s、o的雜原子的4至6元脂族環(huán)；r10可選自h、c1-c6烷基、oh、cn、f、cf2h、cf3、c(＝noh)nh2、conr8r9、coor8、conr8so2r9、con(r8)so2n(r8r9)、nr8r9、nr8coor9、ocor8、nr8so2r9、so2nr8r9、so2nr8或含有氧原子的4至6元飽和環(huán)。式(b5)的化合物的示例包括：式(b6)的化合物通式(b6)的化合物描述于2012年6月21日公布的pct公開wo2012/080449中，其以引用方式全文并入本文。式(b6)具有以下結(jié)構(gòu)：或其前藥、n-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物或立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中：每個x可獨立地為c或n；至少一個x＝n；每個y可獨立地為c或n；當x＝c時，r1存在并且r1可選自h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、n(r5)2、co(r6)、ch2nh2、ch2oh、cn、c(＝noh)nh2、c(＝noch3)nh2、c(＝nh)nh2、cf3、ocf3和b(oh)2、b(o-c1-c6烷基)2；當x＝n時，r1不存在；r2可為-(cr7r8)n-r9；r3可選自h、c1-c10烷基、c3-c7環(huán)烷基、c2-c10烯基、so2-r7、ch2cf3或含有氧原子的4至6元飽和環(huán)；當y為c時，r4可存在并且選自h、c1-c6烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、co(r7)、coo(r7)、cf3和鹵素，r5可選自h、c1-c6烷基、cooch3和conhso2ch3；r6可選自oh、o(c1-c6烷基)、nh2、nhso2n(c1-c6烷基)2、nhso2nhch3、nhso2(c1-c6烷基)、nhso2(c3-c7環(huán)烷基)和n(c1-c6-烷基)2；r7和r8可各自獨立地選自h、c1-c10烷基、c3-c7環(huán)烷基，或者r7和r8可結(jié)合在一起形成任選地含有選自n、s、o雜原子的4至6元脂族環(huán)；r9可選自h、r10、c1-c6烷基、oh、cn、f、cf2h、cf3、conr7r8、coor7、con(r7)so2r8、con(r7)so2n(r7r8)、nr7r8、nr7coor8、ocor7、o-芐基、nr7so2r8、so2r7r8、so2r7、oconr7r8、oconr7r10、n(r7)con(r7r8)、n(r7)cooc、鄰苯二甲酰亞胺基、2-甲基-苯并噻吩(1,1)二氧化物或含有氧原子的4至6元飽和環(huán)；n可為2至6的整數(shù)；r10可選自c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、苯基、吡啶或吡唑，這些基團任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自cf3、ch3、och3、ocf3或鹵素。式(b6)的化合物的示例包括：式(b7)的化合物通式(b7)的化合物描述于2012年6月21日公布的pct公開wo2012/080450中，其以引用方式全文并入本文。式(b7)具有以下結(jié)構(gòu)：或其前藥、n-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物或立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中：每個x可獨立地為c或n，并且至少一個x為n；當x＝c時，r1存在并且r1可選自h、oh、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、νh2、co(r7)、ch2nh2、ch2oh、cn、c(＝noh)nh2、c(＝noch3)nh2、c(＝nh)nh2、cf3、ocf3和b(oh)2、b(o-c1-c6烷基)2；r2可選自h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基和co(r7)；r3可為-(cr8r9)n-r10；r4可選自h、c1-c10烷基、ch2cf3、c3-c7環(huán)烷基、c2-c10烯基、so2-r8或含有氧原子的4至6元飽和環(huán)；當y為c時，r5存在并且可選自h、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、co(r7)、cf3和鹵素；當x為n時，r5不存在；r6可選自h、c1-c6烷基、cooch3和conhso2ch3；r7可選自oh、o(c1-c6烷基)、nh2、nhso2n(c1-c6烷基)2、nhso2nhch3、nhso2(c1-c6烷基)、nhso2(c3-c7環(huán)烷基)和n(c1-c6-烷基)2；n可為2至6的整數(shù)；r8和r9可各自獨立地選自h、c1-c10烷基、c3-c7環(huán)烷基，或者r8和r9可結(jié)合在一起形成任選地含有選自n、s、o雜原子的4至6元脂族環(huán)；r10可選自h、c1-c6烷基、oh、cn、f、cf2h、cf3、conr8r9、coor8、conr8so2r9、con(r8)so2n(r8r9)、nr8r9、nr8coor9、ocor8、nr8so2r9、so2nr8r9、so2r8或含有氧原子的4至6元飽和環(huán)。式(b7)的化合物的示例包括：式(b8)的化合物通式(b8)的化合物描述于2012年6月21日公布的pct公開wo2012/080451中，其以引用方式全文并入本文。式(b8)具有以下結(jié)構(gòu)：或其前藥、n-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物或立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中：每個x可獨立地為c或n；每個y可獨立地為c或n；當x＝c時，r1存在并且r1可選自h、鹵素、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、n(r5)2、co(r6)、ch2nh2、ch2oh、cn、c(＝noh)nh2、c(＝noch3)nh2、c(＝nh)nh2、cf3、ocf3和b(oh)2、b(o-c1-c6烷基)2；當x＝n時，r1不存在；r2可選自h、鹵素、-(cr7r8)n-r9、c≡c-ch2-r9和c≡c-r9、c＝c-r9；r3可選自h、c1-c10烷基、c3-c7環(huán)烷基、c2-c10烯基、so2-r7或含有氧原子的4至6元飽和環(huán)；當y為c時，r4存在并且可選自h、c1-c6烷基、c1-c6環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、co(r7)、cf3和鹵素，r5可選自h、c1-c6烷基、cooch3和conhso2ch3；r6可選自oh、o(c1-c6烷基)、nh2、nhso2n(c1-c6烷基)2、nhso2nhch3、nhso2(c1-c6烷基)、nhso2(c3-c7環(huán)烷基)和n(c1-c6-烷基)2；r7和r8可各自獨立地選自h、c1-c10烷基、c3-c7環(huán)烷基，或者r7和r8可結(jié)合在一起形成任選地含有至少一個選自n、s、o的雜原子的4至6元脂族環(huán)；r9可選自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7環(huán)烷基、oh、cn、f、cf2h、cf3、conr7r8、coor7、con(r7)so2r8、con(r7)so2n(r7r8)、nr7r8、nr7coor8、ocor7、nr7so2r8、so2nr7r8、so2r7或含有氧原子的4至6元飽和環(huán)；n可為自2至6的整數(shù)。式(b8)的化合物的示例包括：式(b9)的化合物通式(b9)的化合物描述于2012年6月21日公布的pct公開wo2012/080446中，其以引用方式全文并入本文。式(b9)具有以下結(jié)構(gòu)：或其前藥、n-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物或立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中：每個x可獨立地為c或n；r1可為h；r2可選自br和cl；r3可為-(cr6r7)n-r8；r4可選自h、c3-c7環(huán)烷基、c2-c10烯基、-(cr6r7)n-r8、-ch2-對-氟苯基、ch2cf3和-so2ch3；當x為c時，r5存在，此時每個r5可各自獨立地選自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素和cn；當x為n時，r5不存在；r6和r7可各自獨立地選自h和c1-c10烷基、c3-c7環(huán)烷基；或者r6和r7可結(jié)合在一起形成任選地含有一個或多個選自n、s、o的雜原子的5至6元脂族環(huán)或芳族環(huán)；r8可選自h、oh、cf3、chf2、f、ci、so2ch3、so2c3-c7環(huán)烷基、nr6so2r6、so2r6r7、r6so2c3-c7環(huán)烷基、cn、nr6r7、cooh、coor6、conr6r7、ococ1-c6烷基、conr6sor7、conh-r6-so2r7、conh-r6-so2nr6r7conr6so2nr6r7、鄰苯二甲酰亞胺基或任選地含有一個或多個選自n、s、o的雜原子的5至6元脂族環(huán)或芳族環(huán)；n可為值是1至6的整數(shù)。式(b9)的化合物的示例包括：式(b10)的化合物通式(b10)的化合物描述于2010年9月16日公布的pct公開wo2010/103306中，其以引用方式全文并入本文。式(b10)具有以下結(jié)構(gòu)：其中：r1、r3和r4各自可獨立地代表h、c1-6烷基或鹵素；r2可代表h、cn、ch2nh2、ch2nh(ch2)3nh2、c(＝nh)nh2或c(＝noh)nh2；r5可代表c1-6烷基，所述c1-6烷基任選地被or13、cf3、cn或nr14r15中的一個或多個取代，其中r13可代表h或c1-6烷基并且r14和r15可獨立地代表h、c1-6烷基或c3-7環(huán)烷基，或者基團-nr14r15一起可代表任選地包含另一個選自o、s和nr19的雜原子的5至7元氮雜環(huán)，其中r19可代表h或c1-6烷基；r6、r7、r8和r9各自可獨立地代表ch、c-f、c-cl、c-cf3或n；r10可代表芳基、雜芳基、c3-7環(huán)烷基或c1-6烷基，所述c1-6烷基或c3-7環(huán)烷基任選地被芳基、c3-7環(huán)烷基、or16、sr16、鹵素或nr17r18中的一個或多個取代，其中r16可代表h或c1-6烷基，并且r17和r18各自可獨立地代表h、c1-6烷基或c3-7環(huán)烷基，或者基團-nr17r1一起代表任選地含有選自o、s和nr20的雜原子的5至7元氮雜環(huán)，其中r20可代表h或c1-6烷基；r11和r12各自可獨立地代表h或c1-6烷基。式(b10)的化合物的示例包括：3-甲基-1-[(1-異戊基苯并咪唑-2-基)甲基]-4h-喹唑啉基-2-酮、3-異戊基-1-[(1-異戊基苯并咪唑-2-基)甲基]-4h-喹唑啉基-2-酮、3-環(huán)丙基-1-[(1-異戊基苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-4h-喹唑啉基-2-酮、3-環(huán)丙基-1-[(1-異戊基苯并咪唑-2-基)甲基]-4,4-二甲基-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-甲基-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-丙基-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環(huán)丙基-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-叔丁基-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環(huán)戊基-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-芐基-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-苯乙基-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環(huán)丙基-4h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-異戊基-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-異丁基-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(環(huán)丙基甲基)-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(2-甲硫基乙基)-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(環(huán)己基甲基)-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環(huán)丙基-4-甲基-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環(huán)丙基-4,4-二甲基-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環(huán)丙基-5-(三氟甲基)-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環(huán)丙基-5-氟-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-(4-羥丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-甲基-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-(4-羥丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環(huán)丙基-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-(4-羥丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-(4-羥丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(環(huán)己基甲基)-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環(huán)丙基-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環(huán)丙基-4-甲基-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-(氨基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環(huán)丙基-4,4-二甲基-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-[(3-氨基丙基氨基)甲基]-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-甲基-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-[(3-氨基丙基氨基)甲基]-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環(huán)丙基-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-[(3-氨基丙基氨基)甲基]-1-異戊基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-(2-甲氧基乙基)-4h-喹唑啉基-2-酮、1-[[5-[(3-氨基丙基氨基)甲基]-1-(4-羥丁基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-甲基-4h-喹唑啉基-2-酮、2-[(3-環(huán)丙基-2-氧代-4h-喹唑啉基-1-基)甲基]-1-異戊基-苯并咪唑-5-羧酰亞胺、2-[(3-環(huán)丙基-4-甲基-2-氧代-4h-喹唑啉基-1-基)甲基]-1-異戊基-苯并咪唑-5-羧酰亞胺、2-[(3-環(huán)丙基-4,4-二甲基-2-氧代-喹唑啉基-1-基)甲基]-1-異戊基-苯并咪唑-5-羧酰亞胺、2-[(3-環(huán)丙基-2-氧代-4h-喹唑啉基-1-基)甲基]-n'-羥基-1-異戊基-苯并咪唑-5-羧酰亞胺、2-[(3-環(huán)丙基-4-甲基-2-氧代-4h-喹唑啉基-1-基)甲基]-n'-羥基-1-異戊基-苯并咪唑-5-羧酰亞胺、2-[(3-環(huán)丙基-4,4-二甲基-2-氧代-喹唑啉基-1-基)甲基]-n'-羥基-1-異戊基-苯并咪唑-5-羧酰亞胺、2-[(3-環(huán)丙基-2-氧代-4h-喹唑啉基-1-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-羧酰亞胺、2-[(3-環(huán)丙基-4-甲基-2-氧代-4h-喹唑啉基-1-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-羧酰亞胺、2-[(3-環(huán)丙基-4,4-二甲基-2-氧代-喹唑啉基-1-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-羧酰亞胺、2-[(3-環(huán)丙基-4-甲基-2-氧代-4h-喹唑啉基-1-基)甲基]-n'-羥基-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-羧酰亞胺、2-[(3-環(huán)丙基-4,4-二甲基-2-氧代-喹唑啉基-1-基)甲基]-n'-羥基-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-羧酰亞胺和1-[[5-(氨基甲基)-1-異戊基-6-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-環(huán)丙基-4h-喹唑啉基-2-酮。式(b11)的化合物通式(b11)的化合物描述于2012年5月31日公布的pct公開wo2012/068622中，其以引用方式全文并入本文。式(b11)具有以下結(jié)構(gòu)：或其外消旋體、異構(gòu)體和/或鹽，其中：x1和x2可獨立地選自ch和n，其中x1和x2中的至少一個為n；r1任選地被取代并且可選自碳環(huán)、雜環(huán)和芳族環(huán)；r2可選自c1-6烷基、鹵代c1-3烷基和c1-3烷氧基；r3可為h或任選的取代基。式(b11)的化合物的示例包括：5a-(4-氯苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-10(5h)-酮、10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1h)-酮、10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1h)-酮、10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1h)-酮、5a-(4-氟苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-10(5h)-酮、10a-(4-氟-3-甲基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1h)-酮、10a-(3,4-二氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1h)-酮、5a-(3,4-二氟苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-10(5h)-酮、5a-(4-氟-3-甲基苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-10(5h)-酮、10a-(2-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1h)-酮、10a-環(huán)己基-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1h)-酮、10a-(4,4-二氟環(huán)己基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1h)-酮、10a-(4-氯苯基)-1-{[3-(三氟甲基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1h)-酮、10a-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1h)-酮、(5as)-5a-(4-氯苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-10(5h)-酮、(10as)-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1h)-酮、(10as)-10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1h)-酮、(5as)-5a-(4-氟苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡嗪-10(5h)-酮和(10as)-10a-(4-氟-3-甲基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1h)-酮。式(b12)的化合物通式(b12)的化合物描述于2005年5月12日公布的pct公開wo2005/042530中，其以引用方式全文并入本文。式(b12)具有以下結(jié)構(gòu)：或其對映體或鹽，其中：r1可為-(ch＝ch)0-1-(c6或cι0)芳基或-(ch＝ch)0-1-5、6、9或10元雜芳基，所述芳基或雜芳基任選地被一個、兩個或三個取代基取代，該取代基各自獨立地選自：任選地被氨基取代的(c1-6)烷基、鹵代物、(c1-6)鹵代烷基、羥基、(c1-6)烷氧基、(c1-6)烷硫基、硝基、疊氮基、氰基、氨基、(c1-6)烷基氨基、二((c1-6)烷基)氨基、芳基和雜芳基；r2可為h、(c1-6)烷基、羥基、鹵代物、(c1-6)鹵代烷基、氨基、(c1-6)烷基氨基、二((c1-6)烷基)氨基或(c2-6)炔基；r3可為(c6、c10或c14)芳基或5、6、9或10元雜芳基，其中的每一個任選地被一個、兩個或三個取代基取代，該取代基各自獨立地選自：(c1-6)烷基、鹵代物、(c1-6)鹵代烷基、羥基、(c1-6)烷氧基、(c1-6)烷硫基、硝基、氨基、(c1-6)烷基氨基、二((c1-6)烷基)氨基和coo(c1-6)烷基；r4和r5可各自獨立地為h或(c1-6)烷基；或者r4和r5可與它們所連接的碳原子連接在一起形成(c3-7)環(huán)烷基基團；前提條件是r1不為2-甲氧基苯基，當r2為h時，r3為3,4-二甲氧基苯基，r4為ch3并且r5為ch3。式(b12)的化合物的示例包括：式(b13)的化合物通式(b13)的化合物描述于2006年12月28日公布的pct公開wo2006/136561中，其以引用方式全文并入本文。式(b13)具有以下結(jié)構(gòu)：或其鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中：r可為下式的基團：q可為氫或任選地被雜環(huán)取代的c1-6烷基，或者q為被基團-or4和雜環(huán)兩者取代的c1-6烷基；其中所述雜環(huán)選自噁唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1,1-二氧代噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基,1,1-二氧代硫代嗎啉基、六氫氧氮雜、六氫硫氮雜、1-氧代-六氫硫氮雜、1,1-二氧代-六氫硫氮雜、吡咯烷、哌啶、高哌啶、哌嗪；其中所述雜環(huán)中的每一個可任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自c1-6烷基、羥基c1-6烷基、氨基羰基c1-6烷基、羥基、羧基、c1-6烷氧基羰基、氨基羰基、單或二(c1-6烷基)氨基羰基、c1-6烷基羰基氨基、氨基磺酰基以及單或二(c1-6烷基)氨基磺?；籥ik可為c1-6烷二基；x可為o或s；-a1＝a2-a3＝a4-可為式-n＝ch-ch＝ch-、-ch＝n-ch＝ch-、-ch＝ch-n＝ch-或-ch＝ch-ch＝n-的二價基團；其中氮原子中的一個承擔連接基團(b)與分子剩余部分的化學(xué)鍵；r1可為ar或雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、lh-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3h-咪唑并[4,5-b]-吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和2,3-二氫-1,4-二噁英并[2,3-b]吡啶基；其中所述雜環(huán)中的每一個可任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵代物、羥基、氨基、氰基、羧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羥基c1-6烷氧基、(c1-6烷氧基)c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷氧基c1-6烷基、羥基c1-6烷基、單或二(c1-6烷基)氨基、單或二(c1-6烷基)氨基c1-6烷基、多鹵代c1-6烷基、c1-6烷基羰基氨基、c1-6烷氧基羰基、氨基羰基、單或二c1-6烷基氨基羰基；r2可為氫、c1-6烷基、羥基c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、ar-c1-6烷氧基-c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、氰基-c1-6烷基、ar-c1-6烷基、ηet-c1-6烷基；r3可為氫、c1-6烷基、氰基、氨基羰基、多鹵代c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；r4可為氫或c1-6烷基；每個ar可獨立地為苯基或被1至5個，諸如1、2、3或4個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵代物、羥基、氨基、單或二(c1-6烷基)氨基、c1-6烷基羰基氨基、c1-6烷基磺酰基氨基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、羥基c1-6烷基、多鹵代c1-6烷基、氨基c1-6烷基、單或二(c1-6烷基)氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基、多鹵代c1-6烷氧基、苯氧基、氨基羰基、單或二(c1-6烷基)氨基羰基、羥基羰基、c1-6烷氧基羰基、c1-6烷基羰基、氨基磺酰基、單或二(c1-6烷基)-氨基磺?；籬et可為雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和2,3-二氫-1,4-二噁英并-[2,3-b]吡啶基；其中每個het可任選地被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立地選自鹵代物、羥基、氨基、單或二(c1-6烷基)氨基、氰基、c1-6烷基、羥基c1-6烷基、多鹵代c1-6烷基、c1-6烷氧基。式(b13)的化合物的示例包括：和式(14)的化合物通式(b14)的化合物描述于2005年6月30日公布的pct公開wo2005/058869中，其以引用方式全文并入本文。式(b14)具有以下結(jié)構(gòu)：或其前藥、n-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物或立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中：g可為直接鍵或任選地被一個或多個取代基取代的c1-10烷二基，所述取代基獨立地選自羥基、c1-6烷氧基、ar1c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、ar1c1-6烷硫基、ho(-ch2-ch2-o)n-、c1-6烷氧基(-ch2-ch2-o)a-或ar1c1-6烷氧基(-ch2-ch2-o)n-；每個n可獨立地為1、2、3或4；r1可為ar1或者單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)選自哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫-呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、2,3-二氫-1,4-二噁英并[2,3-b]吡啶基或下式的基團：其中，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)中的每一個可任選地被1個或可能多個，諸如，2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵代物、羥基、氨基、氰基、羧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷氧基ci-e烷基、ar1、ar1c1-6烷基、ar1c1-6烷氧基、羥基c1-6烷基、單或二(c1-6烷基)氨基、單或二(c1-6烷基)氨基c1-6烷基、多鹵代c1-6烷基、c1-6烷基羰基氨基、c1-6烷基-so2-nr5c-、ar1-so2-nr5c-、c1-6烷氧基羰基、-c(＝o)-nr5cr5d、ho(-ch2-ch2-o)n-、鹵代(-ch2-ch2-o)，，-、c1-6烷氧基(-ch2-ch2-o)，，-、ar1c1-6烷氧基(-ch2-ch2-o)n-以及單或二(c1-6烷基)氨基(-ch2-ch2-o)n-；每個m可獨立地為1或2；每個p可獨立地為1或2；每個t可獨立地為0、1或2；q可為氫、氨基或者單或二(c1-4烷基)氨基；r2a和r3a中的一個可選自鹵代物、任選地單取代或多取代的c1-6烷基、任選地單取代或多取代的c2-6烯基、硝基、羥基、ar2、n(r4ar4)、n(r4ar4b)磺?；(r4ar4)羰基、c1-6烷氧基、ar2氧基、ar2c1-6烷氧基、羧基、c1-6烷氧基羰基或-c(＝z)ar2；并且r2a和r3a中的另一個為氫；其中＝z為＝o、＝ch-c(＝o)-nr5ar5b、＝ch2、＝ch-c1-6烷基、＝n-oh或＝n-o-c1-6烷基；c1-6烷基和c2-6烯基上任選的取代基可彼此相同或不同，并且各自獨立地選自羥基、氰基、鹵代物、硝基、n(r4ar4b)、n(r4ar4b)磺酰基、het、ar2、c1-6烷氧基、c1-6烷基-s(＝o)t、ar2氧基、ar2-s(＝o)t、ar2c1-6烷氧基、ar2c1-6烷基-s(＝o)t、het-氧基、het-s(＝o)t、hetc1-6烷氧基、hetc1-6烷基-s(＝o)t、羧基、c1-6烷氧基羰基和-c(＝z)ar2；在r2a不同于氫的情況下，r2b為氫、c1-6烷基或鹵素，并且r3b為氫；在r3a不同于氫的情況下，r3b為氫、c1-6烷基或鹵素，并且r2b為氫；r4a和r4b可彼此相同或不同，并且可各自獨立地選自氫、c1-6烷基、ar2c1-6烷基、(ar2)(羥基)c1-6烷基、het-c1-6烷基、羥基c1-6烷基、單和二(c1-6烷氧基)c1-6烷基、(羥基c1-6烷基)氧基c1-6烷基、ar1c1-6烷氧基-c1-6烷基、二羥基c1-6烷基、(c1-6烷氧基)(羥基)c1-6烷基、(ar1c1-6烷氧基)(羥基)c1-6烷基、ar1氧基-c1-6烷基、(ar1氧基)(羥基)-c1-6烷基、氨基c1-6烷基、單和二(c1-6烷基)氨基-c1-6烷基、羧基-c1-6烷基、c1-6烷氧基羰基c1-6烷基、氨基羰基c1-6烷基、單和二(c1-6烷基)氨基羰基c1-6烷基、c1-6烷基羰基c1-6烷基、(c1-4烷氧基)2-p(＝o)-c1-6烷基、(c1-4烷氧基)2p(＝o)-o-c1-6烷基、氨基磺?；?c1-6烷基、單和二(c1-6烷基)氨基磺?；?c1-6烷基、c1-6烷基羰基、ar2羰基、het-羰基、ar2c1-6烷基羰基、het-c1-6烷基羰基、c1-6烷基磺?；被酋；?、單和二(c1-6烷基)氨基磺酰基、ar2磺酰基、ar2c1-6烷基磺?；?、ar2、het、het-磺?；etc1-6烷基磺?；籸5a和r5b可彼此相同或不同，并且各自獨立地為氫或c1-6烷基；或者r5a和r5b結(jié)合在一起可形成式-(ch2)s-的二價基團，其中s為4或5；r5c和r5d可彼此相同或不同，并且各自獨立地為氫或c1-6烷基；或者r5c和r5d結(jié)合在一起可形成式-(ch2)s-的二價基團，其中s為4或5；r6a可為氫、c1-6烷基、ar1、ar1c1-6烷基、c1-6烷基羰基、ar1羰基、ar1c1-6烷基羰基、c1-6烷基磺?；?、ar1磺酰基、ar1c1-6烷基磺酰基、c1-6烷氧基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、單或二(c1-6烷基)氨基c1-6烷基、羥基c1-6烷基、(羧基)-c1-6烷基、(c1-6烷氧基羰基)-c1-6烷基、氨基羰基c1-6烷基、單和二(c1-6烷基)氨基羰基c1-6烷基、氨基磺酰基-c1-6烷基、單和二(c1-6烷基)氨基磺酰基-c1-6烷基、het、het-c1-6烷基、het-羰基、het-磺酰基、het-c1-6烷基羰基；r6b可為氫、c1-6烷基、ar1或ar1c1-6烷基；r6c可為c1-6烷基、ar1或ar1c1-6烷基；ar1可為苯基或被1個或多個，諸如，2、3或4個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵代物、羥基、c1-6烷基、羥基c1-6烷基、多鹵代c1-6烷基和c1-6烷氧基；ar2可為苯基、與c5-7環(huán)烷基稠合的苯基或被1個或多個，諸如，2、3或4個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵代物、氰基、c1-6烷基、het-c1-6烷基、ar1c1-6烷基、氰基c1-6烷基、c2-6烯基、氰基c2-6烯基、r6b-o-c3-6烯基、c2-6炔基、氰基c2-6炔基、r6b-o-c3-6炔基、ar1、het、r6b-o-、r6b-s-、r6c-so-、r6c-so2-、r6b-o-c1-6烷基-so2-、-n(r6ar6b)、多鹵代-c1-6烷基、多鹵代c1-6烷氧基、多鹵代c1-6烷硫基、r6c-c(＝o)-、r6b-o-c(＝o)-、-n(r6ar6b)-c(＝o)-、r6b-o-c1-10烷基、r6b-s-c1-6烷基、r6c-s(＝o)2-c1-6烷基、-n(r6ar6b)-c1-6烷基、r6c-c(＝o)-c1-6烷基、r6b-o-c(＝o)-c1-6烷基、n(r6ar6)-c(＝o)-c1-6烷基、r6c-c(＝o)-nr6-、r6c-c(＝o)-o-、r6c-c(＝o)-nr6bc1-6烷基、r6c-c(＝o)-o-c1-6烷基、n(r6ar6b)-s(＝o)2-、h2n-c(＝nh)-；het可為選自四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、四氫喹啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并二噁烷基、苯并二噁茂基、吲哚啉基、吲哚基的雜環(huán)，所述雜環(huán)中的每一個可任選地被氧代物、氨基、ar1、c1-4烷基、氨基c1-4烷基、ar1c1-4烷基、單或二(c1-6烷基)氨基c1-6烷基、單或二(c1-6烷基)氨基、(羥基c1-6烷基)氨基取代，并且任選地進一步被一個或兩個c1-4烷基基團取代。式(b14)的化合物的示例包括：和式(b15)的化合物通式(b15)的化合物描述于2013年4月11日公開的美國公開2013/0090328中，其以引用方式全文并入本文。式(b15)具有以下結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中：r1可為氫或c1-6烷基；r2可為：(1)氨基(ch2)2-6，(2)氨基(ch2)1-6二氟甲基(ch2)1-6，(3)氨基(ch2)1-6氟甲基(ch2)1-6，(4)氨基(ch2)0-6噁丁環(huán)基(ch2)1-6，(5)氨基(ch2)1-6噁丁環(huán)基(ch2)0-6，或(6)未被取代的或4-被鹵素取代的吡咯烷-3-基；x可為-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(o2)-、-ch2-、-cf2-或-nh-。式(b15)的化合物的示例包括：n-[2-(1,1-二氧橋-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺、n-[2-(1-氧橋-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺、n-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺、n-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺、n-[2-(1,1-二氧橋-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺、n-[2-(1,1-二氧橋-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺、n-[(3-氨基噁丁環(huán)-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧橋-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺、n-[3-(氨基甲基)噁丁環(huán)-3-基]-2-(1,1-二氧橋-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺、n-[(3-氨基噁丁環(huán)-3-基)甲基]-2-[(1r)-1-氧橋-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺、n-[(3-氨基噁丁環(huán)-3-基)甲基]-2-[(1s)-1-氧橋-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺、n-[(3-氨基噁丁環(huán)-3-基)甲基]-6-甲基-2-(1-氧橋-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺、2-氟-n-[6-甲基-2-(1-氧橋-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺、n-[6-甲基-2-(1-氧橋-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]乙烷-1,2-二胺、n-{[3-(氨基甲基)噁丁環(huán)-3-基]甲基}-6-甲基-2-(1-氧橋-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺、n-[6-甲基-2-(1-氧橋-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺、n-[反式-(±)-4-氟吡咯烷-3-基]-6-甲基-2-(1-氧橋-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺、6-甲基-2-(1-氧橋-2,3-二氫-1,4-苯并硫氮雜-4(5h)-基)-n-(吡咯烷-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺、n-[6-甲基-2-(1,2,3,5-四氫-4h-1,4-苯并二氮雜-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺、n-[2-(1,2,3,5-四氫-4h-1,4-苯并二氮雜-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺、n-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并氧氮雜-4(5h)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺、n-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氫-2h-2-苯并氮雜-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺、n-{[3-(氨基甲基)噁丁環(huán)-3-基]甲基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氫-2h-2-苯并氮雜-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺、n-[2-(1,3,4,5-四氫-2h-2-苯并氮雜-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺、n-[2-(2,3-二氫-1,4-苯并氧氮雜-4(5h)-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺、n-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氫-2h-2-苯并氮雜-2-基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺和n-[6-甲基-2-(1,3,4,5-四氫-2h-2-苯并氮雜-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]丙烷-1,3-二胺。式(b16)的化合物通式(b16)的化合物描述于2014年1月16日公布的pct公開wo2014/009302中，其以引用方式全文并入本文。式(b16)具有以下結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：r1可為氫或鹵素；r2可為氫或鹵素；r3可為吖丁啶基；c1-6烷氧基吡啶基；c1-6烷基磺酰基-cxh2x-；羧基環(huán)烷基；二氟環(huán)烷基；1,1-二氧代-四氫噻吩基；鹵代吡啶基；羥基-cyh2y-；羥基-cxh2x-環(huán)烷基；羥基-cyh2y-o-cyh2y-；未被取代的或被c1-3烷基、羥基或羥基-cxh2x-取代的羥基環(huán)烷基-czh2z-；4-羥基哌啶-1-基-cyh2y-；3-羥基-吡咯烷-1-基-cyh2y-；嗎啉基-cyh2y-；噁丁環(huán)基；未被取代的或被c1-3烷基取代的噁丁環(huán)基-cxh2x-；哌啶基；氧代-哌啶基；氧代-吡咯烷基；未被取代的或被c1-6烷基羰基、c1-6烷基磺?；⒘u基-cyh2y-、羥基-cxh2x-羰基、氨基-cxh2x-羰基或三氟甲基-cxh2x-取代的吡咯烷基；四氫呋喃-3-基-czh2z-；四氫吡喃基；三氟甲基-cxh2x-；r4可為c1-6烷基或環(huán)烷基；r5可為氫或鹵素；r7可為氫或c1-6烷基；a1可為-n-或-ch；a2可為-n-、-no或-ch；a3可為-n-或-ch；x可為1至6；y可為2至6；z可為0至6。式(b16)的化合物的示例包括：1-[2-(甲基磺?；?乙基]-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吲哚-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑、5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1h-苯并咪唑、5-氯-2-{[5-氟-3-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1h-苯并咪唑、5-氯-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑、5-氯-2-{[3-(乙基磺?；?-1h-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1h-苯并咪唑、5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-{[3-(丙-2-基磺?；?-1h-吲哚-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑、5-氯-2-{[3-(環(huán)丙基磺酰基)-1h-吲哚-1-基]甲基}-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1h-苯并咪唑、1-({5-氯-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1h-吲唑、1-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(丙-2-基磺?；?-1h-吲唑、1-({5-氯-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(乙基磺酰基)-1h-吲唑、1-({5-氯-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-({5-氯-1-[2-(甲基磺?；?乙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1h-吲唑、1-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(丙-2-基磺?；?-1h-吲唑、1-({5-氯-1-[(3r)-1,1-二氧橋四氫噻吩-3-基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-{[5-氯-1-(1,1-二氧橋四氫噻吩-3-基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吲唑、1-{[5-氯-1-(噁丁環(huán)-3-基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1h-吲唑、4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)哌啶-2-酮、1-{[5-氯-1-(噁丁環(huán)-3-基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-{[5-氯-1-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吲唑、1-{[5-氯-1-(四氫-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-{[5-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吲唑、1-{[5-氯-1-(3,3-二氟環(huán)戊基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吲唑、1-{[5-氯-1-(3,3-二氟環(huán)戊基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)環(huán)己醇、3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-6-氧橋-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)環(huán)戊醇、1-{[5-氯-1-(吡咯烷-3-基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-{[1-(吖丁啶基-3-基)-5-氯-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-{[5-氯-1-(哌啶-4-基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吲唑、1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮、1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]-2-羥基乙酮、2-氨基-1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮、1-({5-氯-1-[(3s)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-({5-氯-1-[(3r)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-{[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-{[5-氯-1-(噁丁環(huán)-3-基甲基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-({5-氯-1-[2-(噁丁環(huán)-3-基)乙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-{[5-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吲唑、1-{[5-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-{[5-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶6-氧化物、1-{[5-氯-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吲唑、1-{[5-氯-1-(6-氯吡啶-3-基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吲唑、1-{[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1h-吲唑、1-{[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶6-氧化物、1-{[5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-{[5-氯-7-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-{[5-氯-7-氟-1-(4,4,4-三氟丁基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-{[5-氯-1-(2-氧雜螺[33]庚-6-基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-({5-氯-1-[2-(3-甲基噁丁環(huán)-3-基)乙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)-1-甲基環(huán)丁醇、3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)丙-1-醇、1-{[5-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)-2-甲基丁烷-2-醇、4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)丁烷-1-醇、1-{[5-氯-1-(四氫呋喃-3-基甲基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)環(huán)丁醇、順式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)-1-甲基環(huán)丁醇、1-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)乙基]環(huán)丙醇、2-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)乙氧基]乙醇、反式,-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)環(huán)戊醇、順式,-4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)-1-甲基環(huán)己醇、5-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)-2-甲基戊烷-2-醇、2-[反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)環(huán)丁基]丙-2-醇、1-({5-氯-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、反式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)環(huán)丁烷羧酸、4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)-1,1,1-三氟丁烷-2-醇、順式-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)-1-甲基環(huán)戊醇、4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)-1,1-二氟丁烷-2-醇、反式,-4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)環(huán)戊烷-1,2-二醇、反式,-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)-1-(羥甲基)環(huán)丁醇、1-[(3r)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮、1-[3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1h-吲唑-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙酮、1-[(3r)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吲唑-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]丙-1-酮、1-[(3r)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]-2-甲基丙烷-1-酮、1-[(3r)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]-2-羥基-2-甲基丙烷-1-酮、1-({5-氯-1-[(3r)-1-(甲基磺?；?吡咯烷-3-基]-1h-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、2-[(3r)-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙醇、4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)吡咯烷-2-酮、1-{[5-氯-1-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-7-基)-1h-苯并咪唑-2-基]甲基}-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1h-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1h-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-({5-氯-7-氟-1-[2-(甲基磺?；?乙基]-1h-吲哚-2-基}甲基)-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、1-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)乙基]吡咯烷-3-醇、1-[2-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)乙基]哌啶-4-醇、[反式,-3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)環(huán)丁基]甲醇、1-({5-氯-1-[(3r)-1,1-二氧橋四氫噻吩-3-基]-7-氟-1h-苯并咪唑-2-基}甲基)-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶、3-(5-氯-2-{[3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)(1,1-h2)丙-1-醇、4-(5-氯-2-{[3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}-1h-苯并咪唑-1-基)-1,1,1-三氟-2-甲基丁烷-2-醇、1-{(1r)-1-[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-苯并咪唑-2-基]乙基}-3-(甲基磺?；?-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶和1-{(1s)-1-[5-氯-1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-苯并咪唑-2-基]乙基}-3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶。式(b17)的化合物通式(b17)的化合物描述于2011年1月13日公布的pct公開wo2011/005842中，其以引用方式全文并入本文。式(b17)具有以下結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a可為芳基或雜芳基；r1可為烷基、烷氧基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基，所述雜環(huán)基任選地被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵代物、羥基、鹵代烷基、烷氧基、烷基、烷氧基-烷基-、羥基-烷基-、cn、烷基-nh-；所述芳基或雜芳基可任選地被一至三個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵代物、氰基、硝基、羥基、烷基、烷氧基、烷基-nh-，前提條件是當a為芳基時，r1不為未被取代的芳基；r2可為氫、烷基、烷氧基、氨基、烷基-nh-、cn、烷基-so2-或鹵代物；r3可為氫、烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳基-烷基-或環(huán)烷基，所述烷基任選地被一個取代基取代，所述取代基選自nh2-c(o)-、鹵代物、羥基、nh2-so2-、烷氧基-烷基-、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、cn、烷基-nh-；r4可為氫或烷基或者鹵代烷基；r3和r4可與它們所連接的氮原子結(jié)合在一起任選地形成3至7元環(huán)；r5可為氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代物。式(b17)的化合物的示例包括：式(b18)的化合物通式(b18)的化合物描述于2013年10月17日公開的美國公開2013/0273037中，其以引用方式全文并入本文。式(b18)具有以下結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a)y1可為n、nh或ch，y2為c，y3為n或cr8'，y4為n或c，并且y5為n、nr2'或cr2，其中y1、y2、y3、y4和y5中的至少兩個獨立地為n、nh或nr2'；或者b)y1可為n、nh或ch，y2為n或c，y3為n或cr8'，y4為n或c，并且y5為n或nr2'，其中y1、y2、y3、y4和y5中的至少兩個可獨立地為n、nh或nr2'；或者c)y1可為n、nh或ch，y2為n或c，y3為cr8'，y4為n或c，并且y5為n、nr2'或cr2，其中y1、y2、y3、y4和y5中的至少兩個獨立地為n、nh或nr2'，虛線鍵----可選自單鍵或雙鍵以便提供芳族環(huán)系；a可為-(cr4r4')n-，其中所述-(cr4r4')n-中的任何一個cr4r4'可任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、nh或nra替代；n可為3、4、5或6；每個p可為1或2；ar可為c2-c20雜環(huán)基或c6-c20芳基基團，其中c2-c20雜環(huán)基基團或c6-c20芳基基團任選地被1至5個r6取代；x可為-c(r13)(r14)-、-n(ch2r14)-或-nh-，或者x不存在；r1可為h、-or11、-nr11r12、-nr11c(o)r11、-nr11c(o)or11、-nr11c(o)nr11r12、n3、cn、no2、-r11、-s(o)pra、nr11s(o)pra、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)p(or11)、-so2nr11r12、-nr11s(o)p(or11)、-nr11sopnr11r12、-nr11c(＝nr11)nr11r12、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；r2可為h、cn、no2、鹵素或(c1-c8)烷基；r2'可為h或(c1-c8)烷基；r3可為h、-or11、-nr11r12、-nr11c(o)r11、-nr11c(o)or11、-nr11c(o)nr11r12、n3、cn、no2、-sr11、-s(o)pra、-nr11s(o)pra、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)p(or11)、-so2nr11r12、-nr11s(o)p(or11)、-nr11sopnr11r12、-nr11c(＝nr11)nr11r12、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；r3'可為h、-or11、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；每個r4可獨立地為h、-or11、-nr11r12、-nr11c(o)r11、-nr11c(o)or11、-nr11c(o)nr11r12、n3、cn、no2、sr11、-s(o)pra、-nr11s(o)pra、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)p(or11)、-so2nr11r12、-nr11s(o)p(or11)、-nr11sopnr11r12、nr11c(＝nr11)nr11r12、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；并且每個r4'可獨立地為h、or11、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；或者相鄰碳原子上的兩個r4結(jié)合在一起時可在它們所連接的兩個碳之間形成雙鍵或可形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)中的一個碳原子可任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nra-替代；或者非相鄰碳原子上的兩個r4結(jié)合在一起時可形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)中的一個碳原子可任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nra-替代；或者相鄰碳原子上的兩個r4和兩個r4'結(jié)合在一起時可形成任選地被取代的c6芳基環(huán)；或者同一碳原子上的一個r4和一個r4'結(jié)合在一起時可形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)的一個碳原子可任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nra-替代；每個r5可獨立地為h、-or11、-nr11r12、-nr11c(o)r11、-nr11c(o)or11、-nr11c(o)nr11r12、n3、cn、no2、-sr11、-s(o)pra、-nr11s(o)pra、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)p(or11)、-so2nr11r12、-nr11s(o)p(or11)、-nr11sopnr11r12、-nr11c(＝nr11)nr11r12、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；每個r5'可獨立地為h、-or11、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；每個r6可獨立地為h、氧代物、-or11、-nr11r12、-nr11c(o)r11、-nr11c(o)or11、-nr11c(o)nr11r12、n3、cn、no2、-sr11、-s(o)pra、-nr11s(o)pra、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)p(or11)、-so2nr11r12、-nr11s(o)p(or11)、-nr11sopnr11r12、-nr11c(＝nr11)nr11r12、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基、c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；或者相鄰碳原子上的兩個r6結(jié)合在一起時可形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)中的一個碳原子可任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nra-替代；或者與所述ar的專性羰基基團相鄰的任何r6與r3結(jié)合在一起時可形成鍵或-(cr5r5')m-基團，其中m為1或2；或者與所述ar的專性羰基基團相鄰的任何r6與r2或r2'結(jié)合在一起時可形成鍵；r7可為h、-or11、-nr11r12、-nr11c(o)r11、-nr11c(o)or11、-nr11c(o)nr11r12、n3、cn、no2、-sr11、-s(o)pra、-nr11s(o)pra、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)p(or11)、-so2nr11r12、-nr11s(o)p(or11)、-nr11sopnr11r12、-nr11c(＝nr11)nr11r12、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；r8可為h、-or11、-nr11r12、-nr11c(o)r11、-nr11c(o)or11、-nr11c(o)nr11r12、n3、cn、no2、-sr11、-s(o)pra、-nr11s(o)pra、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)p(or11)、-so2nr11r12、-nr11s(o)p(or11)、-nr11sopnr11r12、nr11c(＝nr11)nr11r12、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；r8'可為h、-or11、-nr11r12、-nr11c(o)r11、-nr11c(o)or11、-nr11c(o)nr11r12、n3、cn、no2、-sr11、-s(o)pra、-nr11s(o)pra、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)p(or11)、-so2nr11r12、-nr11s(o)p(or11)、-nr11sopnr11r12、-nr11c(＝nr11)nr11r12、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基；每個ra可獨立地為(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基，其中ra的任何(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、(c2-c8)烯基或(c2-c8)炔基任選地被一個或多個oh、nh2、co2h、c2-c20雜環(huán)基取代，并且其中ra的任何芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基任選地被一個或多個-oh、-nh2、co2h、c2-c20雜環(huán)基或(c1-c8)烷基取代；每個r11或r12可獨立地為h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基、-c(＝o)ra或-s(o)pra；或者當r11和r12連接到氮時，它們可任選地可與它們二者所連接的氮結(jié)合在一起形成3至7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的任何一個碳原子可任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-、-nra-或-c(o)-替代；r13可為h或(c1-c8)烷基；r14可為h、(c1-c8)烷基、nr11r12、nr11c(o)r11、nr11c(o)or11、nr11c(o)nr11r12、nr11s(o)pra、-nr11s(o)p(or11)或nr11sopnr11r12；并且其中每個r1、r2、r2'、r3、r3'、r4、r4'、r5、r5'、r6、r7、r8、r8'或r12的每個(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、c2-c20雜環(huán)基(c1-c8)烷基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)環(huán)烷基(c1-c8)烷基可獨立地且任選地被一個或多個氧代物、鹵素、羥基、-nh2、cn、n3、-n(ra)2、-nhra、-sh、-sra、-s(o)pra、-ora、(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、-c(o)ra、-c(o)h、-c(＝o)ora、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(ra)2、-c(＝o)nhra、-c(＝o)nh2、-nhs(o)pra、-nras(o)pra、-nhc(o)ra、-nrac(o)ra、-nhc(o)ora、-nrac(o)ora、-nrac(o)nhra、-nrac(o)n(ra)2、-nrac(o)nh2、-nhc(o)nhra、-nhc(o)n(ra)2、-nhc(o)nh2、＝nh、＝noh、＝nora、-nras(o)pnhra、-nras(o)pn(ra)2、-nras(o)pnh2、-nhs(o)pnhra、-nhs(o)pn(ra)2、-nhs(o)pnh2、-oc(＝o)ra、-op(o)(oh)2或ra取代。式(b18)的化合物的示例包括：式(b19)的化合物通式(b19)的化合物描述于2013年6月27日公開的美國公開2013/0164280中，其以引用方式全文并入本文。式(b19)具有以下結(jié)構(gòu)：或其鹽或酯，其中：a可為-(c(r4)2)n-，其中所述-(c(r4)2)n-中的任何一個c(r4)2可任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、nh或nra替代；n可為3、4、5或6；每個p可為1或2；ar可為c2-c20雜環(huán)基基團或c6-c20芳基基團，其中c2-c20雜環(huán)基基團或c6-c20芳基基團任選地被1、2、3、4或5個r6取代；每個r3、r4或r6可獨立地為h、氧代物、or11、nr11r12、nr11c(o)r11、nr11c(o)or11、nr11c(o)nr11r12、n3、cn、no2、sr11、s(o)pra、nr11s(o)pra、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)p(or11)、-so2nr11r12、-nr11s(o)p(or11)、-nr11sopnr11r12、nr11c(＝nr11)nr11r12、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c4-c8)碳環(huán)基烷基；或者相鄰碳原子上的兩個r4結(jié)合在一起時可任選地在它們所連接的兩個碳之間形成雙鍵或形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)中的一個碳原子可任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nra-替代；或者相鄰碳原子上的四個r4結(jié)合在一起時可任選地形成任選地被取代的c6芳基環(huán)；或者同一碳原子上的兩個r4結(jié)合在一起時可任選地形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)中的一個碳原子可任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nra-替代；或者相鄰碳原子上的兩個r6結(jié)合在一起時可任選地形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)中的一個碳原子可任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nra-替代；每個ra可獨立地為(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c4-c8)碳環(huán)基烷基，其中ra的任何(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、(c2-c8)烯基或(c2-c8)炔基任選地被一個或多個oh、nh2、co2h、c2-c20雜環(huán)基取代，并且其中ra的任何芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c4-c8)碳環(huán)基烷基任選地被一個或多個oh、nh2、co2h、c2-c20雜環(huán)基或(c1-c8)烷基取代；每個r11或r12可獨立地為h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基、(c4-c8)碳環(huán)基烷基、-c(＝o)ra、-s(o)pra或芳基(c1-c8)烷基；或者r11和r12可與它們二者所連接的氮結(jié)合在一起形成3至7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的任何一個碳原子可任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-、-nra-或-c(o)-替代；并且其中每個r6、r11或r12的每個(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c4-c8)碳環(huán)基烷基可獨立地且任選地被一個或多個氧代物、鹵素、羥基、nh2、cn、n3、n(ra)2、nhra、sh、sra、s(o)pra、ora、(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、-c(o)ra、-c(o)h、-c(＝o)ora、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(ra)2、-c(＝o)nhra、-c(＝o)nh2、nhs(o)pra、nras(o)pra、nhc(o)ra、nrac(o)ra、nhc(o)ora、nrac(o)ora、nrac(o)nhra、nrac(o)n(ra)2、nrac(o)nh2、nhc(o)nhra、nhc(o)n(ra)2、nhc(o)nh2、＝nh、＝noh、＝nora、nras(o)pnhra、nras(o)pn(ra)2、nras(o)pnh2、nhs(o)pnhra、nhs(o)pn(ra)2、nhs(o)pnh2、-oc(＝o)ra、-op(o)(oh)2或ra取代。式(b19)的化合物的示例包括：式(b20)的化合物通式(b20)的化合物描述于2014年3月13日公開的美國公開2004/0072554中，其以引用方式全文并入本文。式(b20)的結(jié)構(gòu)選自：藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其中：a可為-(c(r4)2)n-，其中所述-(c(r4)2)n-的任何一個c(r4)2可任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、nh或nra替代；n可為3、4、5或6；每個p可為1或2；ar可為c2-c20雜環(huán)基基團或c6-c20芳基基團，其中c2-c20雜環(huán)基基團或c6-c20芳基基團任選地被1至5個r6取代；x可為-c(r13)(r14)-、-n(ch2r14)-，或者x不存在；y可為n或cr7；每個r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7或r8可獨立地為h、氧代物、or11、nr11r12、nr11c(o)r11、nr11c(o)or11、nr11c(o)nr11r12、n3、cn、no2、sr11、s(o)pra、nr11s(o)pra、-c(＝o)r11、-c(＝o)or11、-c(＝o)nr11r12、-c(＝o)sr11、-s(o)p(or11)、-so2nr11r12、-nr11s(o)p(or11)、-nr11sopnr11r12、nr11c(＝nr11)nr11r12、鹵素、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c4-c8)碳環(huán)基烷基；相鄰碳原子上的兩個r4結(jié)合在一起時可在它們所連接的兩個碳原子之間形成雙鍵或可形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)中的一個碳原子可任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nra-替代；相鄰碳原子上的四個r4結(jié)合在一起時可形成任選地被取代的c6芳基環(huán)；同一碳原子上的兩個r4結(jié)合在一起時可形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)中的一個碳原子可任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nra-替代；相鄰碳原子上的兩個r6結(jié)合在一起時可形成(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)，其中所述(c3-c7)環(huán)烷基環(huán)中的一個碳原子可任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-或-nra-替代；與所述ar的專性羰基基團相鄰的任何r6與r3結(jié)合在一起時可形成鍵或-(c(r5)2)m-基團，其中m為1或2；與所述ar的專性羰基基團相鄰的任何r6與r2結(jié)合在一起時可形成鍵；每個ra可獨立地為(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c4-c8)碳環(huán)基烷基，其中ra的任何(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、(c2-c8)烯基或(c2-c8)炔基任選地被一個或多個oh、nh2、co2h、c2-c20雜環(huán)基取代，并且其中ra的任何芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c4-c8)碳環(huán)基烷基任選地被一個或多個oh、nh2、co2h、c2-c20雜環(huán)基或(c1-c8)烷基取代；每個r11或r12可獨立地為h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基、(c4-c8)碳環(huán)基烷基、-c(＝o)ra、-s(o)pra或芳基(c1-c8)烷基；或者r11和r12可與它們二者所連接的氮結(jié)合在一起形成3至7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的任何一個碳原子可任選地被-o-、-s-、-s(o)p-、-nh-、-nra-或-c(o)-替代；r13可為h或(c1-c8)烷基；r14可為h、(c1-c8)烷基、nr11r12、nr11c(o)r11、nr11c(o)or11、nr11c(o)nr11r12、nr11s(o)pra、-nr11s(o)p(or11)或nr11sopnr11r12；并且其中每個r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r11或r12的每個(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、芳基(c1-c8)烷基、c6-c20芳基、c2-c20雜環(huán)基、(c3-c7)環(huán)烷基或(c4-c8)碳環(huán)基烷基可獨立地且任選地被一個或多個氧代物、鹵素、羥基、nh2、cn、n3、n(ra)2、nhra、sh、sra、s(o)pra、ora、(c1-c8)烷基、(c1-c8)鹵代烷基、-c(o)ra、-c(o)h、-c(＝o)ora、-c(＝o)oh、-c(＝o)n(ra)2、-c(＝o)nhra、-c(＝o)nh2、nhs(o)pra、nras(o)pra、nhc(o)ra、nrac(o)ra、nhc(o)ora、nrac(o)ora、nrac(o)nhra、nrac(o)n(ra)2、nrac(o)nh2、nhc(o)nhra、nhc(o)n(ra)2、nhc(o)nh2、＝nh、＝noh、＝nora、nras(o)pnhra、nras(o)pn(ra)2、nras(o)pnh2、nhs(o)pnhra、nhs(o)pn(ra)2、nhs(o)pnh2、-oc(＝o)ra、-op(o)(oh)2或ra取代。式(b20)的化合物的示例包括：式(b21)的化合物通式(b21)的化合物描述于2014年2月27日公布的pct公開wo2014/031784中，其以引用方式全文并入本文。式(b21)具有以下結(jié)構(gòu)：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a可選自任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的環(huán)烯基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的芳基(c1-2烷基)、任選地被取代的雜芳基和任選地被取代的雜環(huán)基；w可為o、s、c＝o、c＝s、nr3a3、s＝o、s(＝o)2或-c(r1a1)(r1a2)-；v可為n或ch；e可為c或n，假定當e為n時，r2a1不存在；z可選自y可選自任選地被取代的?；榛?、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的環(huán)烯基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基和任選地被取代的雜環(huán)基；x2和x3之間的可代表x2和x3之間的單鍵或雙鍵；其中當為雙鍵時，x1可為nr3a1或cr3a2r6，x2為n(氮)或cr7a1，并且x3可為n(氮)或cr4；當為單鍵時，x1可為nr3a1或cr3a2r6，x2可為o、nr7、c(＝o)或c(r7a2)(r7a3)，并且x3可為nr4、c(＝o)、cr4r8或ch2ch2c(＝o)；或者x1、x2和x3可各自獨立地為c(碳)、n(氮)、o(氧)或c(＝o)，并且通過將x1和x3連接在一起形成選自任選地被取代的單環(huán)雜芳基和任選地被取代的單環(huán)雜環(huán)基的單環(huán)，假定x1、x2和x3中的至少一個包含氮原子，前提條件是x1、x2和x3的化合價滿足選自氫和任選地被取代的c1-4烷基的取代基，并且x1、x2和x3不帶電荷；l1可為-c(r17)2-、-c(r18)2c(r18a1)2-、-c(r18a2)＝c(r18a3)-或-c(r19)2n(r19a1)-；l2可為-c(r20)2-、-n(r21)-、s或o；每個l3可獨立地為-c(r22)2-、-c(r23)2c(r23a1)2-或-c(r23a2)＝c(r23a3)-，假定當l1為-c(r19)2n(r19a1)-時，l2為-c(r20)2-；r1可為氫或未被取代的c1-4烷基；r1a1和r1a2可各自獨立地為氫、羥基或未被取代的c1-4烷基；r2和r2a1可各自獨立地選自氫、任選地被取代的c1-4烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羥烷基、羥基、任選地被取代的芳基(c1-6烷基)、任選地被取代的雜芳基(c1-6烷基)和任選地被取代的雜環(huán)基(c1-6烷基)；或者r1和r2與它們所連接的原子可結(jié)合在一起形成任選地被取代的5元雜環(huán)或任選地被取代的6元雜環(huán)，r2a1可選自氫、任選地被取代的c1-4烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羥基烷基、羥基、任選地被取代的芳基(c1-6烷基)、任選地被取代的雜芳基(c1-6烷基)和任選地被取代的雜環(huán)基(c1-6烷基)；r3a1、r3a2和r3a3可各自獨立地為氫或未被取代的c1-4烷基；r4可選自氫、任選地被取代的c1-8烷基、任選地被取代的c2-8烯基、任選地被取代的c2-8炔基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基(c1-6烷基)、任選地被取代的芳基(c1-6烷基)、任選地被取代的雜芳基(c1-6烷基)、任選地被取代的雜環(huán)基(c1-6烷基)、鹵代(c1-8烷基)、任選地被取代的羥烷基、任選地被取代的烷氧基烷基和氰基；r6、r7和r7a1可各自獨立地為氫或未被取代的c1-4烷基；r7a2和r7a3可各自獨立地為氫或未被取代的c1-4烷基；r8可為氫或任選地被取代的c1-4烷基；r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15和r16可各自獨立地為氫或未被取代的c1-4烷基；或者r9與r10、r11與r12、r13與r14以及r15與r16各自獨立地結(jié)合在一起形成任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基或任選地被取代的雜環(huán)基；每個r17、每個r18、每個r18a1、r18a2、r18a3、每個r19、r19a1、每個r20、r21、每個r22、每個r23、每個r23a1、r23a2和r23a3可各自獨立地為氫或未被取代的c1-4烷基；在一些實施方案中，式(b21)包括以下條件：當x1為nr3a1、為n＝cr4、y為任選地被取代的吲哚基時，r4選自氫、氰基、任選地被取代的c2-6烷基、任選地被取代的酰基烷基、任選地被取代的羥烷基、任選地被取代的烷氧基(烷基)、任選地被取代的c2-6烯基、任選地被取代的c2-6炔基、鹵代烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基(c1-6烷基)、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、任選地被取代的芳基(c1-6烷基)、任選地被取代的雜芳基(c1-6烷基)和任選地被取代的雜環(huán)基(c1-6烷基)。在一些實施方案中，式(b21)包括以下條件：當x1為nr3a1、為n＝cr4、y為時，r4選自氰基、鹵代(c1-8烷基)、任選地被取代的?；榛⑷芜x地被取代的c1-8烷基、任選地被取代的羥烷基、任選地被取代的烷氧基(烷基)、任選地被取代的c2-8烯基、任選地被取代的c2-8炔基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基(c1-6烷基)、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、任選地被取代的芳基(c1-6烷基)、任選地被取代的雜芳基(c1-6烷基)和任選地被取代的雜環(huán)基(c1-6烷基)。在一些實施方案中，式(b21)的化合物可選自以下各項：100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、242、244、245、246a、246b、247、300、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、415、416、417、419、422、423、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、437、438、439、440、441、442、443、444、445、448a、448b、449、450、453、454、455a、455b、456、457、458a、458b、459、460、461、462a、462b、463a、463b、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、400-1、400-2、400-3、400-4、400-5、400-6、400-7、400-8、400-9、400-10、400-11、400-12、400-13、400-14、400-15、400-16、400-17、400-18、400-19、400-20、400-21、400-22、400-24、400-25、400-26、400-27、400-28、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514a、514b、600、601、602、603a、603b、604、605、606、650、651、700、701、702、703、704、705、706、707、708、709、901、1206、1352、2300、2301、2302、2303、2304、2400、2401、4105、4304、4305、4306、4307、4308、4309、4310、4311、4312、4313和4314。在一些實施方案中，式(b21)的化合物可選自以下各項：1200、1202、1204、1209、1211、1213、1214、1216、1217、1220、1221、1223、1224、1225、1226、1227、1230、1231、1232、1233、1234、1235、1236、1237、1238、1239、1242、1243、1244、1245、1246、1247、1248、1249、1250、1251、1252、1253、1255、1256、1257、1258、1300、1301、1302、1303、1304、1307、1308、1309、1310、1311、1312、1313、1314、1315、1316、1317、1318、1319、1320、1321、1322、1323、1325、1326、1327、1328、1329、1330、1331、1332、1333、1334、1335、1336、1340、1341、1343、1344、1345、1346、1359、1360、1401、1402、1403、1404、1405、1501、1502、1503、1504、1505、1506、1507、1508、1509、1510、1511、1512、1513、1514、1515、1516、1517、1518、1519、1520、1521、1522、1523、1524、1525、1526、1527、1528、1529、1530、1531、1532、1533、1534、1535、1536、1537、1538、1539、1540、1541、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1607、1608、1609、1610、1611、1612、1613、1614、1615、1616、1617、1618、1619、1620、1621、1622、1623、1800、1802、1803、1804、1805、1806、1807、1808、1809、1810、1811、1812、1813、1814、1815、1816、1817、1818、1819、1820、1821、1822、1823、1824、1825、1826、1829、1830、1831、1832、1833、1834、1835、1836、1837、1838、1839、1900、1901、1902、1903、2000、2100、2101、2103、2104、2105、2106、2107、2108、2109、2111、2112、2113、2114、2115、2504、2506、2507、2508、、2601、2602、2603、2604、2605、2613、2615、2617、2618、2619、2620、2621、2622、2624、2626、2627、2638、2641、2642、2643、2644、2645、2646、2647、2648、2649、2650、2651、2652、2654、3302、3800、3903、4002、4201、4202、4203、4204、4205、4206、4207、4208、4209、4210、4212和4216。在一些實施方案中，式(b21)的化合物可選自以下各項：840、1100、1101、1201、1205、1210、1215、1219、1222、1228、1240、1241、2204、2205、2800、2801、3200、3401、3500、3501、3900和4303。在一些實施方案中，式(b21)的化合物可選自以下各項：900、902、903、904、908、910、917、1000、2803、3300和4302。在一些實施方案中，式(b21)的化合物可選自以下各項：239、240、241、2305、2306和2802。式(b22)的化合物通式(b22)的化合物描述于2014年8月19日提交的pct公開wo2015/026792中，其以引用方式全文并入本文。式(b22)具有以下結(jié)構(gòu)：a-l-y(i)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：l可選自：a可選自任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的環(huán)烯基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的芳基(c1-2烷基)、任選地被取代的雜芳基和任選地被取代的雜環(huán)基；y可選自任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的環(huán)烯基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基和任選地被取代的雜環(huán)基；r1a、r1b、r1c和r1d可各自獨立地為氫或未被取代的c1-4烷基；r2a、r2a1、r2b、r2b1、r2c、r2c1、r2d和r2d1可各自獨立地選自氫、任選地被取代的c1-4烷基、任選地被取代的芳基(c1-6烷基)、任選地被取代的雜環(huán)基(c1-6烷基)、烷氧基烷基、氨基烷基、羥烷基和羥基；或者r2a1可為氫，并且r1a和r2a可與它們所連接的原子結(jié)合在一起形成任選地被取代的5元雜環(huán)基或任選地被取代的6元雜環(huán)基，r2b1可為氫，并且r1b和r2b可與它們所連接的原子結(jié)合在一起形成任選地被取代的5元雜環(huán)基或任選地被取代的6元雜環(huán)基；x1a和x2a之間的可代表x1a和x2a之間的單鍵或雙鍵；x2a和x3a之間的可代表x2a和x3a之間的單鍵或雙鍵，假定x1a和x2a之間的與x2a和x3a之間的不能全為雙鍵并且中的至少一個為雙鍵；當x1a和x2a之間的代表雙鍵并且x2a和x3a之間的代表單鍵時，x1a可為n或cr4a1，x2a可為n或cr5a，并且x3a可為nr6a1、c(＝o)或cr6a2r6a3；當x1a和x2a之間的代表單鍵并且x2a和x3a之間的代表雙鍵時，x1a可為nr4a或cr4a2r4a3，x2a可為n或cr5a，并且x3a可為n或cr6a；或者x1a、x2a和x3a可各自獨立地為c、n、o或c(＝o)，并且通過將x1a和x3a連接在一起形成選自任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基和任選地被取代的雜環(huán)基的環(huán)或環(huán)系，前提條件是x1a、x2a和x3a的化合價可各自獨立地滿足選自氫和任選地被取代的c1-4烷基的取代基，并且x1a、x2a和x3a不帶電荷；r3a和r3a1可各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、任選地被取代的c1-4烷基、任選地被取代的c2-4烯基、任選地被取代的c2-4炔基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的c1-4烷氧基、-o-羧基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、chf2、cf3和假定r3a和r3a1不能全為氫；或者r3a和r3a1可一起形成＝n-ora；或者r3a和r3a1與它們所連接的原子可結(jié)合在一起形成任選地被取代的3元環(huán)、任選地被取代的4元環(huán)、任選地被取代的5元環(huán)或任選地被取代的6元環(huán)；r4a、r4a1、r4a2和r4a3可各自獨立地為氫或未被取代的c1-4烷基；r5a和r5a1可各自獨立地為氫或未被取代的c1-4烷基；r6a和r6a1可各自獨立地為氫、任選地被取代的c1-4烷基或任選地被取代的烷氧基烷基；r6a2和r6a3可各自獨立地為氫或未被取代的c1-4烷基；x1b、x2b和x3b可各自獨立地為c、n、o或c(＝o)，并且通過將x1b和x3b結(jié)合在一起而形成選自任選地被取代的雙環(huán)雜芳基和任選地被取代的雙環(huán)雜環(huán)基的雙環(huán)，其中x1b和x2b之間的代表x1b和x2b之間的單鍵或雙鍵；x2b和x3b之間的代表x2b和x3b之間的單鍵或雙鍵，假定x1b、x2b和x3b中的至少一個包含氮原子，并且兩個不能全為雙鍵，前提條件是x1b、x2b和x3b的化合價可各自獨立地滿足選自氫和任選地被取代的c1-4烷基的取代基，并且x1b、x2b和x3b不帶電荷；r3c和r3c1可各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、氨基、任選地被取代的c1-4烷基、任選地被取代的c2-4烯基、任選地被取代的c2-4炔基、任選地被取代的c3-6環(huán)烷基、任選地被取代的c1-4烷氧基、-o-羧基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、chf2、cf3和假定r3c和r3c1不能全為氫；或者r3c和r3c1一起形成＝n-orc；或者r3c和r3c1與它們所連接的原子可結(jié)合在一起形成任選地被取代的3元環(huán)、任選地被取代的4元環(huán)、任選地被取代的元環(huán)或任選地被取代的元環(huán)；ra和rc可各自獨立地為氫或未被取代的c1-4烷基；r4c和r5c可一起形成未被取代的芳基、未被取代的雜芳基或任選地被取代的雜環(huán)基；zc可為n或ch；md可為0或1；環(huán)bd可為任選地被取代的c5環(huán)烷基；環(huán)bd1可為任選地被取代的吡啶基，假定當l為式(iic)時，y不存在。在一些實施方案中，式(b22)不是在一些實施方案中，式(b22)的化合物可選自以下各項：1、13-1、100、101、102、103、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、116a、116b、117、117a、117b、118、118a、118b、119、120、120a、120b、121、122、122a、122b、123、124、125、126、127、128、129、131、132、133、134、138、139、142、143、144、145、146、147、148、151、152、153、154、155、158、159、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、218、219、221、223、224、225、226、227、228、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、306、307、308、309、310、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498a、498b、498c、498d、499、500、501、502、503、504、505、506、507、508、509、510、511、512、513、514、515、516、517、518、519、520、521、522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、535、536、537、538、539、540、541、542、543、544、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604a、604b、604c、604d、605a、605b、605c、605d、606、607、608、609、610、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、621、622、623a、623b、624a、624b、625、626、627、628、629、630、631、632、633a、633b、634、635、636、637、638、639、640、641、642、643、644、645、646、647、648、649、650、651、652、653、654、655、656、657、658、659、660、661、662、663、664、665、666、667、668、669、670、671、672、673、674、675、676、677、678、680、681和682，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，式(b22)的化合物可選自以下各項：629、630、631和632，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，式(b22)的化合物可選自以下各項：149、150、156、157、160、217、220、222、229、287、302、303、304、305、311、401、473和474，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，式(b22)的化合物可選自以下各項：130、135、140和141，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，式(b22)的化合物可為104或161，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽，如(b22)中所提供的。在一些實施方案中，式(b22)的化合物可為136或137，或前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽，如(b22)中所提供的。使用方法在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合(例如，一種或多種化合物(a)和一種或多種化合物(b)或者前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合)可用于治療和/或改善副粘病毒感染。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于預(yù)防副粘病毒感染。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于抑制副粘病毒的復(fù)制。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于抑制副粘病毒聚合酶復(fù)合體。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合(例如，一種或多種化合物(a)和一種或多種化合物(b)或者前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合)可用于治療和/或改善呼吸道合胞病毒(rsv)感染。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于預(yù)防呼吸道合胞病毒感染。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于抑制呼吸道合胞病毒的復(fù)制。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于抑制rsv聚合酶復(fù)合體。在一些實施方案中，rsv可為a型。在其他實施方案中，rsv可為b型。在其他實施方案中，rsv可為a型和b型。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合(例如，一種或多種化合物(a)和一種或多種化合物(b)或者前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合)可用于治療和/或改善hpiv-1感染和/或hpiv-3感染。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于預(yù)防hpiv-1感染和/或hpiv-3感染。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于抑制hpiv-1和/或hpiv-3的復(fù)制。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于抑制hpiv-1聚合酶復(fù)合體和/或hpiv-3聚合酶復(fù)合體。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合(例如，一種或多種化合物(a)和一種或多種化合物(b)或者前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合)可用于治療和/或改善hpiv-2感染和/或hpiv-4感染。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于預(yù)防hpiv-2感染和/或hpiv-4感染。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于抑制hpiv-2和/或hpiv-4的復(fù)制。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于抑制hpiv-2聚合酶復(fù)合體和/或hpiv-4聚合酶復(fù)合體。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合(例如，一種或多種化合物(a)和一種或多種化合物(b)或者前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合)可用于治療和/或改善偏肺病毒感染。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于預(yù)防偏肺病毒感染。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于抑制偏肺病毒的復(fù)制。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于抑制偏肺病毒聚合酶復(fù)合體。在一些實施方案(包括本段的實施方案)中，偏肺病毒可為人偏肺病毒。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合(例如，一種或多種化合物(a)和一種或多種化合物(b)或者前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合)可用于治療和/或改善副粘病毒感染引起的上呼吸道病毒感染。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于治療和/或改善副粘病毒感染引起的下呼吸道病毒感染。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可用于治療和/或改善副粘病毒感染引起的一種或多種感染癥狀(諸如本文所述的感染癥狀)。呼吸道感染包括感冒、格魯布性喉頭炎、肺炎、支氣管炎和細支氣管炎。癥狀可包括咳嗽、流鼻涕、鼻塞、喉嚨痛、發(fā)燒、呼吸困難、呼吸異常快速、氣喘嘔吐、腹瀉和耳部感染。在一些實施方案中，本文所述的組合可用于治療和/或改善由選自rsv病毒、副流感病毒和偏肺病毒的病毒引起的一種或多種感染癥狀(諸如本文所述的感染癥狀)。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合(例如，一種或多種化合物(a)和一種或多種化合物(b)或者前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合)可用于治療和/或改善由于副粘病毒感染而引起的細支氣管炎和/或氣管支氣管炎。在一些實施方案中，本文所述的組合可用于治療和/或改善由于副粘病毒感染而引起的肺炎。在一些實施方案中，本文所述的組合可用于治療和/或改善由于副粘病毒感染而引起的格魯布性喉頭炎。如本文所用，術(shù)語“預(yù)防”是指與未接受化合物的受治療者相比，在接受化合物的受治療者中更大程度地降低了病毒復(fù)制效率并且/或者抑制了病毒復(fù)制。預(yù)防形式的示例包括對已經(jīng)或可能暴露于感染劑諸如副粘病毒(如rsv)的受治療者進行預(yù)防性施用。如本文所用，術(shù)語“治療”和“治療性的”不一定是指疾病或病癥的完全治愈或消除。疾病或病癥的任何不希望病征或癥狀的任何程度的減輕都可被認為是治療。此外，治療可包括可能使受治療者的整體健康或外貌感覺惡化的行為。術(shù)語“治療有效量”和“有效量”用來指示引起所指示的生物或藥物應(yīng)答的活性化合物或藥劑的量。例如，化合物的治療有效量可以是預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀或者延長被治療的受治療者的生存所需的量。這種應(yīng)答可發(fā)生在組織、系統(tǒng)、動物或人類中，并且包括減輕被治療的疾病的病征或癥狀。鑒于本文提供的公開內(nèi)容，有效量的確定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。作為劑量所需的本文公開的化合物的治療有效量將取決于施用途徑、被治療的動物(包括人)的類型以及所考慮的特定動物的身體特征?？烧{(diào)整劑量以獲得期望的效果，但劑量將取決于多種因素，諸如體重、飲食、并行藥物和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到的其他因素。用于確定治療副粘病毒感染的方法的有效性的各種指標是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。合適的指標的示例包括但不限于病毒載量降低、病毒復(fù)制降低、血清轉(zhuǎn)換(病毒在患者血清中不可檢測)的時間減少、臨床結(jié)果中的發(fā)病率或死亡率降低和/或疾病應(yīng)答的其他指標。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合(例如，一種或多種化合物(a)和一種或多種化合物(b)或者前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合)可將病毒滴度降低至不可檢測的水平，例如小于1.7log10噬斑形成單位當量(pfue)/ml，或小于0.3log10噬斑形成單位當量(pfue)/ml。在一些實施方案中，與施用本文所述的化合物的組合之前的病毒載量相比(例如，在接受初始劑量的該組合之后60小時)，該組合可降低病毒載量。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合可將病毒載量降低至小于1.7log10(pfue)/ml或小于0.3log10(pfue)/ml。在一些實施方案中，與施用本文所述的化合物的組合之前的病毒載量相比，該組合可實現(xiàn)將受治療者血清中的病毒滴度降低至約1.5-log至約2.5-log、約3-log至約4-log或大于約5-log的范圍。例如，在施用組合之前以及在接受初始劑量的該組合之后數(shù)小時(例如，在接受初始劑量的該組合之后60小時)測量病毒載量。在一些實施方案中，相對于受治療者治療前的水平，根據(jù)在接受初始劑量的本文所述的化合物的組合(例如，一種或多種化合物(a)和一種或多種化合物(b)或者前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合)之后幾小時(例如，在接受初始劑量的該組合之后60小時)所測定的，該組合可導(dǎo)致副粘病毒的復(fù)制降低至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多。在一些實施方案中，相對于治療前的水平，本文所述的化合物的組合可導(dǎo)致副粘病毒的復(fù)制降低約2至約5倍、約10至約20倍、約15至約40倍或約50至約100倍的范圍。在一些實施方案中，與通過利巴韋林實現(xiàn)的降低副粘病毒效果相比，本文所述的化合物的組合可導(dǎo)致副粘病毒復(fù)制降低更多，具體為降低至1log至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5log至3log、3log至3.5log或3.5log至4log，或者與利巴韋林治療5天之后實現(xiàn)的降低效果相比，本文所述的化合物的組合可在更短的時間內(nèi)(例如，在一天、兩天、三天、四天或五天內(nèi))實現(xiàn)與利巴韋林治療相同的降低效果。一段時間后，感染劑可對一種或多種治療劑形成抗性。本文所用的術(shù)語“抗性”是指病毒株對治療劑表現(xiàn)出延遲、減弱和/或無效的應(yīng)答。例如，在用抗病毒劑治療后，與已感染非抗性病毒株的受治療者所表現(xiàn)出的病毒載量減少量相比，已感染抗性病毒的受治療者的病毒載量可降低至更小的程度。在一些實施方案中，本文所述的化合物的組合(例如，一種或多種化合物(a)和一種或多種化合物(b)或者前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合)可施用于已感染對一種或多種不同抗rsv劑(例如，利巴韋林)具有抗性的rsv的受治療者。在一些實施方案中，當用本文所述的化合物的組合治療受治療者時，與對作為單一療法施用的其他抗rsv藥物具有抗性的rsv病毒株的發(fā)展相比，抗性rsv病毒株的發(fā)展可延遲。在一些實施方案中，與經(jīng)歷用利巴韋林治療引起的并發(fā)癥的受治療者的百分比相比，本文所述的化合物的組合(例如，一種或多種化合物(a)和一種或多種化合物(b)或者前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合)可降低經(jīng)歷rsv病毒感染引起的并發(fā)癥的受治療者的百分比。例如，與用利巴韋林治療的受治療者相比，用本文所述的化合物的組合治療并且經(jīng)歷并發(fā)癥的受治療者的百分比可減少10％、25％、40％、50％、60％、70％、80％和90％。在一些實施方案中，化合物的組合可包括一種或多種化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，化合物的組合可包括一種或多種化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實施方案中，一種或多種化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽可與一種或多種化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽可以一種藥物組合物施用。在一些實施方案中，一種或多種化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽可與一種或多種化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽可以兩種或更多種單獨的藥物組合物施用。例如，化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽可以一種藥物組合物施用，而化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽可以第二種藥物組合物施用。在一些實施方案中，一種或多種化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽可與至少一種化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽施用?；衔?a)或其藥學(xué)上可接受的鹽與化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽的施用順序可改變。在一些實施方案中，一種或多種化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽可優(yōu)先于所有化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽施用。在其他實施方案中，一種或多種化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽可優(yōu)先于至少一種化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽施用。在其他實施方案中，一種或多種化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽可與一種或多種化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽同時施用。在其他實施方案中，一種或多種化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽可在施用至少一種化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽之后施用。在一些實施方案中，一種或多種化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽可在施用所有化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽之后施用。與利用一種或多種化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或一種或多種化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽來實現(xiàn)相同的治療效果所需的量相比，利用本文所述的化合物的組合(例如，一種或多種化合物(a)和一種或多種化合物(b)或者前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合)的潛在優(yōu)點可以是，減少有效治療本文公開的疾病病癥(例如，rsv)的一種或多種化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或一種或多種化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽的需要量。例如，與作為單一療法施用時實現(xiàn)相同的病毒載量減少效果所需的上述化合物的量相比，一種或多種化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或一種或多種化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽的量可減少。利用本文所述的組合的另一潛在優(yōu)點是，與作為單一療法施用一種化合物時產(chǎn)生的屏障相比，使用具有不同作用機制的兩種或更多種化合物可產(chǎn)生針對抗性病毒株發(fā)展的更高屏障。利用本文所述的組合的其他優(yōu)點可包括：組合的化合物之間幾乎沒有或沒有交叉抗性；不同途徑可用于消除組合的化合物；組合的化合物之間幾乎沒有或沒有交叉毒性；對細胞色素p450幾乎沒有或沒有顯著影響；以及/或者組合的化合物之間幾乎沒有或沒有藥代動力學(xué)相互作用。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，待施用的有用體內(nèi)劑量和具體的施用方式將根據(jù)年齡、體重、病痛的嚴重性和被治療的哺乳動物種類、所使用的具體化合物以及使用這些化合物的特定用途而變化。有效劑量水平(即實現(xiàn)所需效果所需的劑量水平)的確定可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)方法(例如，人類臨床試驗和體外研究)來完成。劑量的范圍可比較廣泛，取決于所需效果和治療適應(yīng)證。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，劑量另選地可基于患者的表面積并且根據(jù)患者的表面積計算而得。盡管精確的劑量將基于各個藥物來確定，但在大多數(shù)情況下，可對劑量進行一些概括。成人患者的每日劑量方案可為例如每種活性成分介于0.01mg和3000mg之間、優(yōu)選地介于1mg和700mg之間(例如，5至200mg)的口服劑量。根據(jù)受治療者的需要，劑量可以是在一天或多天的過程中給予的單一劑量或一系列的兩個或更多個劑量。在一些實施方案中，化合物將被施用一個連續(xù)治療周期，例如一周或多周，或者數(shù)月或數(shù)年。在已經(jīng)針對至少一些病癥建立化合物的人類劑量的情況下，可使用那些相同的劑量，或者介于所建立的人類劑量的約0.1％和500％之間、更優(yōu)選地介于約25％和250％之間的劑量。在未建立人類劑量的情況下(如新發(fā)現(xiàn)的藥物組合物的情況)，合適的人類劑量可根據(jù)ed50或id50值或者來源于體外或體內(nèi)研究的其他適當值推斷而得，以上值通過在動物中進行毒性研究和功效研究獲得。在施用藥學(xué)上可接受的鹽的情況下，劑量可以游離堿計算。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在某些情況下，可能需要以超過或甚至遠遠超過上述優(yōu)選劑量范圍的量施用本文公開的化合物，以便有效且積極地治療尤其是具有侵襲性疾病或感染。可單獨調(diào)節(jié)劑量和間隔，以提供足以維持調(diào)節(jié)作用或最低有效濃度(mec)的活性部分血漿水平。每種化合物的mec將發(fā)生變化，但可根據(jù)體外數(shù)據(jù)估算而得。實現(xiàn)mec所需的劑量將取決于個體特征和施用途徑。然而，hplc測定或生物測定可用于確定血漿濃度。劑量間隔也可使用mec值確定。應(yīng)當使用保持血漿水平高于mec持續(xù)10％至90％、優(yōu)選地30％至90％、最優(yōu)選地50％至90％的時間的方案施用組合物。在局部施用或選擇性攝取的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關(guān)。應(yīng)當注意，主治醫(yī)師將知道如何以及何時因毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調(diào)節(jié)施用。相反，如果臨床應(yīng)答不充分(排除毒性)，主治醫(yī)師也將知道將治療調(diào)節(jié)至更高水平。在控制所關(guān)注的病癥中施用的劑量大小將隨待治療的病癥的嚴重性和施用途徑而變化。病癥的嚴重性可例如部分地通過標準預(yù)后評估方法進行評估。此外，劑量和可能的劑量頻率也將根據(jù)個體患者的年齡、體重和應(yīng)答而變化。與上面討論的程序相當?shù)某绦蚩捎糜讷F醫(yī)學(xué)。可使用已知方法來評估本文公開的化合物的功效和毒性。例如，可通過測定對細胞系(諸如，哺乳動物細胞系、優(yōu)選人類細胞系)的體外毒性來建立共享某些化學(xué)部分的具體化合物或化合物子集的毒理學(xué)。這類研究的結(jié)果通常會預(yù)測在動物(諸如，哺乳動物，或更具體為人類)中的毒性。另選地，可使用已知方法來測定具體化合物在動物模型(諸如，小鼠、大鼠、兔或猴)中的毒性?？墒褂枚喾N公認的方法(諸如，體外方法、動物模型或人類臨床試驗)來確定具體化合物的功效。當選擇模型來確定功效時，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過現(xiàn)有技術(shù)水平的指導(dǎo)來選擇合適的模型、劑量、施用途徑和/或方案。藥物組合物本文所述的一些實施方案涉及一種或多種藥物組合物，該藥物組合物可包含一種或多種化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或一種或多種化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或它們的組合。術(shù)語“藥物組合物”是指本文公開的一種或多種化合物與其他化學(xué)組分(諸如，稀釋劑或載體)的混合物。藥物組合物有助于將化合物施用于生物體。藥物組合物也可通過使化合物與無機或有機酸(諸如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸和水楊酸)反應(yīng)而獲得。一般將根據(jù)特定的預(yù)期施用途徑來調(diào)整藥物組合物。術(shù)語“生理上可接受的”定義為不消除化合物的生物活性和性質(zhì)的載體、稀釋劑或賦形劑。如本文所用，“載體”是指促進化合物并入細胞或組織中的化合物。例如但不限于，二甲基亞砜(dmso)是促進許多有機化合物攝入受治療者的細胞或組織中的常用載體。如本文所用，“稀釋劑”是指藥物組合物中缺乏藥理活性但可能是藥學(xué)上必需或需要的成分。例如，稀釋劑可用于增加對于制備和/或施用而言質(zhì)量太小的強效藥物的體積。稀釋劑還可以是用于溶解待通過注射、攝入或吸入而施用的藥物的液體。本領(lǐng)域中稀釋劑的常見形式是緩沖水溶液，諸如但不限于模擬人類血液組成的磷酸鹽緩沖鹽水。如本文所用，“賦形劑”是指添加到藥物組合物中以為組合物提供(但不限于)體積、稠度、穩(wěn)定性、結(jié)合能力、潤滑性、崩解能力等的惰性物質(zhì)?！跋♂寗笔且环N類型的賦形劑。本文所述的藥物組合物可按原樣或以藥物組合物施用于人類患者，在以藥物組合物施用時，它們與其他活性成分(如在聯(lián)合治療中)或載體、稀釋劑、賦形劑或它們的組合混合。合適的制劑取決于所選擇的施用途徑。本文所述的化合物的配制和施用技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本文公開的藥物組合物可以本身已知的方式(例如，通過常規(guī)混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或制錠方法)制備。此外，含有有效量的活性成分以實現(xiàn)其預(yù)期的目的。用于本文公開的藥物組合中的許多化合物可作為鹽與藥學(xué)上相容的抗衡離子一起提供。本領(lǐng)域存在多種施用化合物的技術(shù)，包括但不限于口服遞送、直腸遞送、局部遞送、氣霧劑遞送、注射遞送和腸胃外遞送，腸胃外遞送包括肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈內(nèi)注射、髓內(nèi)注射、囊內(nèi)注射、直接心室內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、鼻內(nèi)注射和眼內(nèi)注射。還可以局部方式而非系統(tǒng)方式施用化合物，例如通常通過將化合物以貯庫或持續(xù)釋放制劑的形式直接注射到感染區(qū)域中。此外，可以靶向藥物遞送系統(tǒng)(例如，以用組織特異性抗體包覆的脂質(zhì)體)施用化合物。脂質(zhì)體將被靶向器官并且被器官選擇性攝取。如果需要，組合物可存在于包裝或分配器裝置中，該包裝或分配器裝置可包含一種或多種含有活性成分的單位劑量。包裝可例如包括金屬或塑料箔，例如泡罩包裝。包裝或分配器裝置可附有施用說明書。包裝或分配器裝置還可附有與管理藥物的生產(chǎn)、使用或銷售的政府機構(gòu)所規(guī)定的形式的容器有關(guān)的注意事項，其中注意事項反映了該機構(gòu)批準藥物施用于人類或獸類的形式。此類注意事項例如可以是經(jīng)美國食品與藥物管理局批準的處方藥的標簽或批準的產(chǎn)品插頁。還制備了在相容的藥物載體中配制的包含本文所述的化合物的組合物，將該組合物放置在合適的容器中并且標記用于治療指定的病癥。實施例在以下實施例中進一步詳細公開了其他實施方案，這些實施例不旨在以任何方式限制權(quán)利要求的范圍。實施例1化合物1至17的制備按照2012年12月20日提交的美國公開2013/0165400、2012年12月20日提交的pct公開wo2013/096679和2013年3月19日提交的公開wo2013/142525所述的方法制備化合物1至17，上述公開以引用方式全文并入本文。實施例2化合物18的制備(18-2)的制備：向溶于無水吡啶(200ml)的18-1(50g，203mmol)的溶液中加入tbdps-cl(83.7g，304mmol)。使反應(yīng)物在室溫下過夜。在低壓下將溶液濃縮得到殘余物，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，并在減壓下濃縮，得到5'-otbdps醚(94g)，為白色泡沫。向溶于無水dcm(300ml)的5'-otbdps醚(94.0g，194.2mmol)的溶液中加入硝酸銀(66.03g，388.4mmol)和可力丁(235ml，1.94mol)。在室溫下攪拌混合物。15分鐘之后，將混合物冷卻至0℃，并且作為單一部分加入單甲氧基三苯甲基氯(239.3g，776.8mmol)。在室溫下攪拌過夜之后，用硅藻土過濾混合物，濾液用tbme稀釋。依次用1m檸檬酸、稀鹽水和5％碳酸氫鈉洗滌溶液。在硫酸鈉上干燥有機溶液，并在真空下濃縮，得到全保護的中間體，為黃色泡沫。將該全保護的中間體溶于甲苯(100ml)中，并在減壓下濃縮溶液。將殘余物溶于無水thf(250ml)中，并用tbaf(60g，233mmol)處理。在室溫下攪拌混合物2小時，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，溶液先用飽和碳酸氫鈉洗滌，然后用鹽水洗滌。在硫酸鎂上干燥后，在真空下除去溶劑，并通過柱色譜法(溶于pe的50％ea)純化殘余物，得到18-2(91g，86.4％)，為白色泡沫。(18-3)的制備：向溶于dcm(100ml)的18-2(13.5g，26mmol)的溶液中加入吡啶(6.17ml，78mmol)。將溶液冷卻至0℃，并且作為單一部分加入戴斯-馬丁高碘烷(33.8g，78mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時，并通過加入na2s2o3溶液(4％)和碳酸氫鈉水溶液(4％)淬滅(將溶液調(diào)節(jié)至ph6，約150ml)。攪拌混合物15分鐘。分離有機層，用稀鹽水洗滌，并在減壓下濃縮。將殘余物溶于二噁烷(100ml)中，并用37％甲醛水溶液(21.2g，10當量)和2n氫氧化鈉水溶液(10當量)處理溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。室溫下攪拌0.5小時后，用飽和nh4cl(約150ml)除去過量的氫氧化鈉水溶液。在減壓下濃縮混合物，將殘余物在乙酸乙酯和5％碳酸氫鈉之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，并濃縮。通過柱色譜法(溶于dcm的2％meoh)純化殘余物，得到二醇18-3(9.2g，83.6％)，為白色泡沫。(18-4)的制備：將化合物18-3(23g，42.0mmol)與甲苯共蒸發(fā)兩次。將殘余物溶于無水dcm(250ml)和吡啶(20ml)中。將溶液冷卻至0℃，并在10分鐘內(nèi)逐滴加入三氟甲磺酸酐(24.9g，88.1mmol)。在該溫度下，攪拌反應(yīng)物40分鐘。通過tlc監(jiān)測反應(yīng)(pe:ea＝2:1，dcm:meoh＝15:1)。完成后，在0℃下用水(50ml)淬滅反應(yīng)混合物。攪拌混合物30分鐘，并用ea萃取。有機相在na2so4上干燥，并通過硅膠墊過濾。在減壓下濃縮濾液，通過柱色譜法(溶于pe的50％ea)純化殘余物，得到18-4(30.0g，88.3％)，為棕色泡沫。(18-5)的制備：在氮氣氛下，在0℃下向溶于無水dmf(50ml)的18-4(4.4g，5.42mmol)的攪拌溶液中加入nah(260mg，6.5mmol)。在室溫下攪拌溶液1.5小時。該溶液用于下一步驟，無需任何進一步處理。(18-6)的制備：在氮氣氛下，在0℃下向攪拌溶液中加入nan3(1.5g，21.68mmol)，并在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。反應(yīng)物用水淬滅，用ea萃取，用鹽水洗滌，并在mgso4上干燥。濃縮的有機相用于下一步驟，無需進一步純化。(18-7)的制備：在室溫下，向溶于無水1,4-二噁烷(18ml)的18-6(3.0g，5.4mmol)的溶液中加入naoh(5.4ml，2m，溶于水)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)物用ea稀釋，用鹽水洗滌，并在mgso4上干燥。在硅膠柱上純化(溶于pe的30％ea)濃縮的有機相，得到1-7(2.9g，93％)，為白色泡沫。(18-8)的制備：在n2氣氛下，在25℃下向溶于無水dcm(10ml)的18-7(1.1g，2.88mmol)的攪拌溶液中加入mmtrcl(1.77g，5.76mmol)、agno3(1.47g，8.64mmol)和可力丁(1.05g，8.64mmol)。將反應(yīng)物回流12小時。加入meoh(20ml)，并除去溶劑至干燥。在硅膠柱(溶于pe的20％ea)上純化殘余物，得到18-8(1.6g，85.1％)，為白色泡沫。(18-9)的制備：在室溫下，向溶于無水mecn(10ml)的18-8(800mg，0.947mmol)的攪拌溶液中加入tpscl(570mg，1.89mmol)、dmap(230mg，1.89mmol)和tea(190mg，1.89mmol)。攪拌混合物12小時。加入nh4oh(25ml)，并攪拌混合物2小時。除去溶劑，并在硅膠柱上純化殘余物，為黃色泡沫。通過制備型tlc進一步純化，得到18-9(700mg，87.1％)，為白色固體。(18)的制備：在室溫下，將化合物18-9(300mg，0.355mmol)溶于80％hcooh(5ml)中。攪拌混合物3小時，并通過tlc監(jiān)測。然后除去溶劑，并用meoh和甲苯處理殘余物(3次)。加入nh3/meoh，并在室溫下攪拌混合物5分鐘。除去溶劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到18(124mg，82.6％)，為白色固體。esi-lcms：m/z301.0[m+h]+，601.0[2m+h]+。實施例3化合物19的制備(aa-2)的制備：在室溫(18℃)下，將aa-1(2.20g，3.84mmol)溶于80％hcooh(40ml)中。在室溫下攪拌混合物12小時。在低壓下除去溶劑。使用溶于己烷的50％ea，并通過柱色譜法純化殘余物，得到aa-2(1.05g，91.3％)，為白色固體。(aa-3)的制備：在n2氣氛下，在室溫(16℃)下向溶于無水吡啶(20ml)的aa-2(1g，3.32mmol)的攪拌溶液中加入tbscl(747mg，4.98mmol)和咪唑(451mg，6.64mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。在減壓下將所得溶液濃縮至干燥，并將殘余物溶于ea(100ml)中。溶液用飽和nahco3溶液和鹽水洗滌，并在無水mgso4上干燥。將溶液濃縮至干燥，使用溶于己烷的20％ea在硅膠柱上純化殘余物，得到aa-3(1.4g，79.5％)，為白色固體。(aa-4)的制備：在室溫(15℃)下，向溶于無水ch3cn(28ml)的aa-3(1.50g，2.83mmol，1.00當量)的攪拌溶液中加入tpscl(1.71g，5.80mmol，2.05當量)、dmap(691.70mg，5.66mmol，2.00當量)和tea(573.00mg，5.66mmol，2.00當量)。攪拌混合物2小時。加入nh3.h2o(20ml)，并攪拌混合物3小時?；旌衔镉胑a萃取(3×60ml)。有機相用鹽水洗滌，在無水na2so4上干燥，并在低壓下濃縮。在硅膠柱(溶于pe的30％ea)上純化殘余物，得到aa-4(2.3g，粗產(chǎn)物)，為黃色泡沫。(aa-5)的制備：在n2氣氛下，在室溫(15℃)下向溶于無水dcm(20ml)的aa-4(1.90g，2.34mmol)的攪拌溶液中加入dmtrcl(1.82g，3.49mmol)和2,4,6-三甲基吡啶(1.00g，8.25mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時。加入meoh(20ml)。過濾混合物，并將濾液濃縮至干燥。將殘余物溶于ea(80ml)中。溶液用鹽水洗滌，在無水na2so4上干燥，并在低壓下濃縮。在硅膠柱(溶于dcm的5％meoh)上純化殘余物，得到aa-5(1.4g，粗產(chǎn)物)，為白色固體。(aa)的制備：將aa-5(2.40g，2.60mmol)溶于tbaf(10ml，1m，溶于thf)中。在室溫(15℃)下攪拌混合物30分鐘。將混合物濃縮至干燥，并將殘余物溶于ea(60ml)中。溶液用鹽水洗滌，在mgso4上干燥，并在減壓下濃縮。在硅膠柱(溶于dcm的5％meoh)上純化殘余物，得到aa(1.50g，95.8％)，為白色固體。esi-ms：m/z625.3[m+na]+。(19-1)的制備：在n2氣氛下，在室溫(15℃)下向溶于吡啶(1ml)的aa(60.0mg，99.57μmol，1.00當量)的溶液中以1份加入異丁酸酐(31.50mg，199.13μmol，2.00當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。濃縮混合物，并將殘余物在ea和水之間分配。合并的有機相用水和鹽水洗滌，并在無水na2so4上干燥。過濾混合物，并將濾液濃縮至干燥。通過硅膠色譜法(溶于pe的30％ea)純化殘余物，得到19-1(59.00mg，79.77％)，為白色固體。(19)的制備：將19-1(57.00mg，76.74μmol，1.00當量)溶于80％ch3cooh(8ml)中。在室溫(15℃)下攪拌溶液12小時。將混合物濃縮至干燥。在硅膠柱(溶于dcm的2.5％meoh)上純化殘余物，得到19(23.00mg，68.05％)，為白色泡沫。esi-ms：m/z441.2[m+h]+，463.2[m+na]+。實施例4化合物20的制備(20-1)的制備：使用溶于吡啶(1ml)的aa(60.00mg，99.57μmol，1.00當量)以及丙酸酐(25.92mg，199.13μmol，2.00當量)，以與19-1類似的方式制備20-1。20-1(白色固體，56.00mg，78.69％)。(20)的制備：使用20-1(54.00mg，75.55μmol，1.00當量)，以與19類似的方式制備化合物20。20(白色泡沫，18.00mg，57.78％)。esi-ms：m/z413.1[m+h]+。實施例5化合物21的制備(21-1)的制備：使用溶于吡啶(1ml)的aa(62.00mg，102.89μmol，1.00當量)以及戊酸酐(38.32mg，205.77μmol，2.00當量)，以與19-1類似的方式制備21-1。21-1(白色固體，60.00mg，75.65％)。(21)的制備：使用21-1(75.00mg，97.30μmol，1.00當量)，以與19類似的方式制備化合物21。21(白色泡沫，28.00mg，61.43％)。esi-ms：m/z469.2[m+h]+。實施例6化合物22的制備(22-1)的制備：在n2氣氛下，在室溫(17℃)下向溶于無水吡啶(0.5ml)的aa-1(300.0mg，497.83μmol)的攪拌溶液中加入dmtrcl(337.36mg，995.66μmol)。在50℃至60℃下攪拌溶液12小時。在減壓下將混合物濃縮至干燥，并將殘余物溶于ea(40ml)中。溶液用鹽水洗滌，在無水mgso4上干燥，并在低壓下濃縮至干燥。使用溶于pe的20％ea在硅膠柱上純化殘余物，得到22-1(300mg，66.59％)，為白色固體。(22-2)的制備：在n2氣氛下，在室溫(18℃)下向溶于無水吡啶(0.5ml)的22-1(100.00mg，110.50μmol)的攪拌溶液中加入dmap(6.75mg，55.25μmol)、dcc(22.80mg，110.50μmol)和正辛酸(31.87mg，221.00μmol)。在室溫下攪拌溶液12小時。在減壓下將溶液濃縮至干燥。使用溶于pe的15％ea在硅膠柱上純化殘余物，得到22-2(98.00mg，86.0％)，為白色泡沫。(22)的制備：在室溫(16℃)下，將22-2(90.00mg，87.28μmol)溶于80％ch3cooh(20ml)中。在室溫下攪拌混合物12小時。反應(yīng)物用meoh淬滅，并將混合物濃縮至干燥。在硅膠柱(溶于dcm的5％meoh)上純化殘余物，得到22(33.00mg，88.7％)，為白色固體。esi-ms：m/z427.2[m+h]+。實施例7化合物23的制備(bb-2)的制備：在n2下，在20℃下向溶于無水吡啶(1ml)的bb-1(500.00mg，0.87mmol)的攪拌溶液中加入tbscl(236.5mg，1.57mmol)。在50℃至60℃下攪拌溶液12小時。在減壓下將溶液濃縮至干燥。將殘余物溶于ea(50ml)中。溶液用飽和nahco3溶液和鹽水洗滌，并在無水mgso4上干燥。過濾溶液，并將濾液濃縮至干燥。在硅膠柱上純化殘余物，得到bb-2(510.00mg，85.06％)，為白色固體。(bb-3)的制備：在室溫下，向溶于無水mecn(6ml)的bb-2(430.00mg，625.15mmol)的攪拌溶液中加入tpscl(368.65mg，1.25mmol)、dmap(152.75mg，1.25mmol)和tea(126.52mg，1.25mmol)。攪拌混合物2小時。加入nh4oh(8ml)，并攪拌混合物3小時。混合物用ea萃取(3×40ml)。有機相用鹽水洗滌，在無水na2so4上干燥，并在低壓下濃縮。在硅膠柱(溶于pe的25％ea)上純化殘余物，得到bb-3(500mg粗產(chǎn)物)，為黃色泡沫。(bb-4)的制備：在n2氣氛下，在室溫(15℃)下向溶于無水dcm(7ml)的bb-3(500mg粗產(chǎn)物，0.72mmol)的攪拌溶液中加入dmtrcl(365mg，1.0mmol)、可力丁(305mg，2.5mmol)和agno3(184mg，1.08mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時。加入meoh(5ml)。過濾混合物，并將濾液濃縮至干燥。將殘余物溶于ea(50ml)中。溶液用鹽水洗滌，在無水na2so4上干燥，并在低壓下濃縮。在硅膠柱(溶于dcm的5％meoh)上純化殘余物，得到bb-4(500mg，70.3％)，為白色固體。(bb)的制備：將bb-4(1.00g，1.01mmol)溶于tbaf(5ml，1m，溶于thf)中，并在室溫下攪拌30分鐘。用ea(100ml)稀釋混合物?；旌衔镉盟望}水洗滌，并在無水mgso4上干燥。將有機相濃縮至干燥。在硅膠柱(溶于pe的30％ea)上純化殘余物，得到bb(0.80g，91.5％)，為白色固體。esi-ms：m/z873.7[m+1]+。(23-1)的制備：在n2氣氛下，在室溫(18℃)下向溶于無水吡啶(1.5ml)的bb(100.00mg，114.29μmol)的溶液中加入dmap(2.79mg，22.86μmol)、dcc(70.75mg，342.88μmol)和正辛酸(49.45mg，342.88μmol)。在室溫下攪拌溶液12小時。在減壓下將溶液濃縮至干燥。使用溶于pe的15％ea在硅膠柱上純化殘余物，得到23-1(95.00mg，83.03％)，為白色泡沫。(23)的制備：在室溫(15℃)下，將23-1(110.00mg，109.87μmol)溶于80％ch3cooh(25ml)中。攪拌混合物12小時。反應(yīng)物用meoh淬滅，并將溶液濃縮至干燥。在硅膠柱(溶于dcm的5％meoh)上純化殘余物，得到23(30.00mg，64.03％)，為白色固體。esi-ms：m/z427.2[m+h]+。實施例8化合物24的制備(24-1)的制備：向溶于無水thf(2.5ml)的n-boc-l-纈氨酸(620.78mg，2.86mmol)和tea(144.57mg，1.43mmol)的溶液中加入bb(250.00mg，285.73μmol)。將混合物與吡啶和甲苯共蒸發(fā)，以除去水。將殘余物溶于thf(2.5ml)中。在室溫(18℃)下，加入dipea(369.28mg，2.86mmol)，然后加入bop-cl(363.68mg，1.43mmol)和3-硝基-1h-1,2,4-三唑(162.95mg，1.43mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時，然后用ea(40ml)稀釋。溶液用鹽水洗滌，在無水na2so4上干燥，并在低壓下濃縮至干燥。在硅膠柱(溶于pe的30％ea)上純化殘余物，得到24-1(220mg，粗產(chǎn)物)，為白色泡沫。(24-2)的制備：將24-1(250.0mg，232.73μmol)溶于80％ch3cooh(30ml)中。將溶液加熱至50℃并攪拌12小時。反應(yīng)物用meoh淬滅，并將溶液濃縮至干燥。在硅膠柱(溶于dcm的5％meoh)上純化殘余物，得到24-2(80.00mg，68.82％)，為白色泡沫。(24)的制備：在室溫(19℃)下，將24-2(78.00mg，156.16μmol)溶于hcl/二噁烷(1.5ml)和ea(1.5ml)中。在室溫下攪拌混合物30分鐘。在低壓下將溶液濃縮至干燥。通過制備型hplc純化殘余物，得到24(23mg，31.25％)，為白色固體。esi-ms：m/z400.20[m+h]+，799.36[2m+h]+。實施例9化合物25的制備(25-1)的制備：使用bb(250.0mg，276.25μmol)、(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(360.11mg，1.66mmol)和tea(83.86mg，828.75μmol)，以與24-1類似的方式制備25-1。25-1(白色泡沫，220.0mg，72.12％)。(25-2)的制備：使用25-1(230.00mg，208.29μmol，1.00當量)，以與24-2類似的方式制備25-2。25-2(白色泡沫，80.00mg，77.66％)。(25)的制備：使用25-2(100.00mg，200.20μmol，1.00當量)，以與24類似的方式制備25。25(白色固體，56mg，59.57％)。esi-ms：m/z400.0[m+h]+，422.1[m+na]+；799.1[2m+h]+，821.2[2m+na]+。實施例10化合物27的制備(27-1)的制備：在室溫下，向溶于無水吡啶(5ml)的18(200mg，0.67mmol)的溶液中加入tbscl(120mg，0.8mmol)。攪拌混合物過夜，并用ea稀釋反應(yīng)混合物。混合物用nahco3水溶液和鹽水洗滌。將有機層干燥、過濾并濃縮，得到殘余物，通過硅膠柱色譜(溶于dcm的5％meoh至溶于dcm的25％meoh)純化該殘余物，得到27-1(153mg，55％)，為白色固體。(27-2)的制備：在室溫下，向溶于無水dcm(2ml)的27-1(54mg，0.13mmol)的溶液中加入可力丁(95μl，0.78mmol)、dmtrcl(262mg，0.78mmol)和agno3(66mg，0.39mmol)。攪拌混合物過夜，然后用dcm(5ml)稀釋。用預(yù)填充的硅藻土漏斗過濾混合物，濾液用nahco3水溶液、1.0m檸檬酸溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。有機層在na2so4上干燥，并在低壓下濃縮得到殘余物。通過硅膠柱色譜法(溶于pe的25％ea至100％ea)純化殘余物，得到27-2(83.5mg，63.6％)。(27-3)的制備：在冰浴溫度下，向溶于thf(1ml)的27-2(83mg，0.081mmol)的溶液中加入溶于thf(0.122ml，0.122mmol)的tbaf的1m溶液。攪拌混合物1.5小時?；旌衔镉胑a稀釋，并用水和鹽水洗滌。將有機層干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜(dcm至溶于dcm的5％meoh)純化該粗產(chǎn)物，得到27-3(66.6mg，91％)，為白色泡沫。(27-4)的制備：將化合物27-3(66.6mg，0.074mmol)與甲苯和thf共蒸發(fā)(3次)。加入雙(poc)磷酸酯(33mg，0.96mmol)，然后與甲苯共蒸發(fā)(3次)。將混合物溶于無水thf(1.5ml)中，并在冰浴(0至5℃)中冷卻。依次加入3-硝基-1,2,4-三唑(13mg，0.11mmol)、二異丙基乙胺(54μl，0.3mmol)和bop-cl(28mg，0.11mmol)。在0至5℃下攪拌混合物2小時，混合物用etoac稀釋，用1.0m檸檬酸、飽和nahco3水溶液和鹽水洗滌，并用na2so4干燥。用ch2cl2:i-proh(4-10％梯度)在二氧化硅(10g柱)上純化殘余物，得到27-4(68mg，76％)，為白色固體。(27)的制備：將27-4(68mg，0.07mmol)溶于80％hcooh中。在室溫下攪拌混合物2小時。在室溫下蒸發(fā)溶劑并與甲苯共蒸發(fā)(3次)。將殘余物溶于50％ch3cn/h2o中，使用ch3cn和h2o在反相hplc(c18)上純化。將產(chǎn)物凍干，得到27(4.8mg，14％)，為白色泡沫。esi-lcms：m/z＝613.1[m+h]+，1225.2[2m+h]+。實施例11化合物28的制備(28-1)的制備：在0至5℃下，向溶于無水ch3cn(2ml)的bb(100mg，0.114mmol)的溶液中逐滴加入溶于ch3cn(1ml)的雙-sate-氨基磷酸酯(62.2mg，0.14mmol)的溶液，然后加入溶于ch3cn(0.25m，0.56ml，0.14mmol)的5-乙基硫代-1h-四唑的溶液。在ar下，在0至5℃下攪拌混合物2小時。加入溶于dcm(1ml)的77％m-cpba(49mg，0.22mmol)的溶液，并在ar下，在0至5℃下攪拌混合物2小時?；旌衔镉胑toac(50ml)稀釋，用1.0m檸檬酸、飽和nahco3和鹽水洗滌，并用mgso4干燥。過濾混合物，并在真空下蒸發(fā)溶劑。用ea/己烷(10-100％梯度)在二氧化硅(10g柱)上純化殘余物，得到28-1(72mg，50.8％)，為白色固體。(28)的制備：將28-1(72mg，0.056mmol)溶于無水ch3cn(1.0ml)中，在0至5℃下加入溶于二噁烷(87μl，0.35mmol)的4nhcl。在室溫下攪拌混合物2小時。通過lcms觀察中間體28-2。在室溫下蒸發(fā)溶劑并與甲苯共蒸發(fā)(3次)。將獲得的殘余物重新溶于80％hcooh(2ml)中。在室溫下攪拌混合物4.5小時。在室溫下蒸發(fā)溶劑并與甲苯共蒸發(fā)(3次)。加入無水etoh(3×5ml)。將殘余物溶于50％ch3cn/h2o中，使用ch3cn和h2o在反相hplc(c18)上純化，并凍干得到28(19.2mg)，為白色泡沫。esi-lcms：m/z＝669.2[m+h]+，1337.25[2m+h]+。實施例12化合物29的制備(29-1)的制備：以與27-4相同的方式，由bb(100mg，0.114mmol)和雙(叔丁氧羰基氧基甲基)磷酸酯(83mg，0.35mmol)，以及溶于thf(1.5ml)的dipea(126μl，0.69mmol)、bop-cl(87mg，0.34mmol)和3-硝基-1,2,4-三唑(39mg，0.34mmol)制備29-1(98mg，72.6％)。(29)的制備：將29-1(98mg，0.083mmol)溶于無水ch3cn(0.5ml)中，在0至5℃下加入溶于二噁烷(34μl，0.135mmol)的4nhcl。在室溫下攪拌混合物3小時。加入無水etoh(200μl)。在室溫下蒸發(fā)溶劑并與甲苯共蒸發(fā)(3次)。用meoh/ch2cl2(5-7％梯度)在二氧化硅(10g柱)上純化殘余物，并凍干得到29(30.2mg，60％)。esi-lcms：m/z＝609.15[m+h]+，1217.3[2m+h]+。實施例13化合物30的制備在室溫下，向溶于無水dcm(36ml)的30-1(3.00g，5.23mmol)的攪拌溶液中加入pdc(3.94g，10.46mmol)、ac2o(5.34g，52.30mmol)和2-甲基丙烷-2-醇(7.75g，104.60mmol)。在室溫下攪拌混合物15小時。將混合物裝載到極短的硅膠柱上，并用ea洗脫。合并含有產(chǎn)物的級分，并在減壓下濃縮。通過柱色譜法(溶于pe的20％ea)純化殘余物，得到30-2(2.40g，71.3％)，為白色泡沫。向溶于dcm(30ml)的30-2(2.00g，3.26mmol)的攪拌溶液中加入tfa(15ml)。在室溫下攪拌混合物1.5小時。在減壓下濃縮混合物，得到30-3(1.00g，粗產(chǎn)物)，30-3用于下一步驟，無需進一步純化。將粗產(chǎn)物30-3(1.00g，粗產(chǎn)物)溶于甲苯(25ml)和meoh(20ml)的混合物中。加入tms-重氮甲烷(2m，3.17ml)。攪拌2小時后，在室溫和減壓下濃縮混合物。殘余物用ea(25ml)稀釋，用水(25ml)洗滌，在無水mgso4上干燥，過濾并減壓濃縮。通過柱色譜法(溶于dcm的2％meoh)純化殘余物，得到30-4(451mg，43.2％)，為白色固體。濃縮水相得到30-3(500mg，50.0％)，為白色固體。在室溫下，向溶于無水cd3od(18ml)的30-4(451mg，1.37mmol)的溶液中加入nabd4(344mg，8.22mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。反應(yīng)物用cd3od(0.2ml)淬滅并用acoh(0.2ml)中和。在減壓下濃縮混合物。通過柱色譜法(溶于dcm的4％meoh)純化殘余物，得到30-5(410mg，98.7％)，為白色固體。在室溫下，向溶于吡啶(2.5ml)的30-5(410mg，1.35mmol)的溶液中加入咪唑(459mg，6.75mmol)和tbscl(610mg，4.05mmol)。在60℃下攪拌混合物10小時。在減壓下濃縮混合物。殘余物用ea(20ml)稀釋，并用鹽水(20ml)洗滌。在mgso4上干燥有機層并過濾。在減壓下濃縮濾液。通過柱色譜法(溶于pe的10％ea)純化殘余物，得到30-6(440mg，61.3％)，為白色固體。在室溫下，向溶于無水mecn(4ml)的30-6(440mg，827μmol)的溶液中加入dmap(253mg，2.07mmol)、et3n(209.32mg，2.07mmol)和2,4,6-三異丙基苯-1-磺酰氯(626.50mg，2.07mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。加入nh3h2o(2ml)，并攪拌混合物1小時?；旌衔镉胑a(20ml)稀釋并用飽和nh4cl水溶液(20ml)洗滌。在無水na2so4上干燥有機層并過濾。在減壓下濃縮濾液。通過柱色譜法(溶于dcm的2％meoh)純化殘余物，得到粗產(chǎn)物。通過tlc(溶于dcm的10％meoh)純化粗產(chǎn)物，得到30-7(420mg，95.63％)，為白色固體。在室溫下，向溶于meoh(4ml)的30-7(420mg，791μmol)的溶液中加入nh4f(586mg，15.83mmol)。在90至100℃下攪拌混合物10小時。過濾混合物，并在減壓下濃縮濾液。通過柱色譜法(溶于dcm的10％meoh)純化殘余物，得到粗產(chǎn)物。通過制備型-hplc(中性條件)純化粗產(chǎn)物，得到30(201mg，61.8％產(chǎn)率，100％氘)，為白色固體。esi-tof-ms：m/z303.1[m+h]+，605.2[2m+h]+。實施例14化合物31的制備在室溫下，將溶于acoh(10ml)和tfa(0.25ml)的31-1(0.68g，1.07mmol)的溶液攪拌1小時。蒸發(fā)混合物，并將殘余物與mecn和甲苯共蒸發(fā)。用meoh:ch2cl2溶劑體系(2-12％梯度)在硅膠柱上進行純化，得到31-1(0.32g，82％)。在室溫下，將溶于thf(9ml)的31-1(0.32g，0.9mmol)以及l(fā)ibh4(94mg，3.6mmol)的混合物攪拌2天。反應(yīng)物用acoh:etoh淬滅，并蒸發(fā)混合物。用meoh:ch2cl2溶劑體系(4-15％梯度)在硅膠柱上進行純化，得到31-2(80mg，30％)。在室溫下，將溶于吡啶(3ml)的31-2(80mg，0.27mmol)以及異丁酸酐(90μl，0.55mmol)的混合物攪拌過夜。蒸發(fā)混合物，并將殘余物與甲苯共蒸發(fā)。用etoac:己烷溶劑體系(30-100％梯度)在硅膠柱上進行純化，得到31-3(72mg，61％)，為白色固體。向溶于mecn(2ml)的31-3(72mg，0.17mmol)的溶液中加入三異丙基苯基磺酰氯(102mg，0.34mmol)、dmap(41mg，0.34mmol)和et3n(47μl，0.34mmol)。在室溫下攪拌混合物90分鐘，然后迅速鼓泡通入氨氣(<1分鐘)。攪拌混合物10分鐘?；旌衔镉胏h2cl2稀釋，用0.1nhcl、飽和nahco3水溶液和鹽水洗滌，并用na2so4干燥。用meoh:ch2cl2溶劑體系(4-12％梯度)在硅膠柱上進行純化，得到31(46mg，60％)。ms：m/z＝434.00[m-1]。實施例15化合物32的制備向溶于thf(5ml)的異丁酸(278μl，3mmol)的溶液中加入cdi(486mg，3mmol)。1小時后，將異丁酸咪唑烷溶液加入溶于dmf(5ml)的18(600mg，2mmol)、三乙胺(560μl，4mmol)和dmap(0.2mmol)的攪拌溶液中。將溶液在室溫下放置過夜。將反應(yīng)物在乙酸異丙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。有機相用水洗滌，并在減壓下濃縮。通過柱色譜法(溶于dcm的10％至15％meoh)分離32(500mg，67％)，然后從異丙醇:己烷(1:2)中結(jié)晶，為白色固體。ms：m/z371[m+h]+。實施例16化合物33的制備向溶于acn(20ml)的33-1(2.16g，4.73mmol)的攪拌溶液中加入三乙胺(1.9ml，15mmol)、dmap(60mg，0.5mmol)和異丁酸酐(1.08ml，6.5mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，然后在乙酸異丙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機相，用水洗滌并濃縮。使用溶于己烷的25％至50％ea，通過柱色譜法分離33-2(2.1g，84％)，為白色泡沫。ms：m/z528[m+h]+。將33-2(2.1g，3.98mmol)溶于acn(15ml)中，并將溶液冷卻至0℃。向溶液中加入三乙胺(1.1ml，8mmol)和dmap(537mg，4.4mmol)，然后加入三異丙基苯磺酰氯(1.33g，4.4mmol)。將混合物溫熱至室溫，然后攪拌1小時。反應(yīng)物用氫氧化銨(1ml)淬滅。在室溫下攪拌混合物2小時，用乙酸異丙酯稀釋，并從銨鹽中過濾。濾液用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后在減壓下濃縮。使用溶于ch2cl2的4％至10％meoh，通過柱色譜法分離33-3(2.1g，約100％)，為淺黃色泡沫。ms：m/z527[m+h]+。將33-3(1.10g，2.09mmol)溶于thf(6ml)。將溶液冷卻至0℃，并用溶于thf(2.1ml，2.1mmol)的1mtbaf溶液處理。使反應(yīng)進行1小時，然后通過加入飽和氯化銨水溶液淬滅。33(450mg，58％)用乙酸異丙酯萃取，并在溶于ch2cl2的5％至15％meoh中通過柱色譜法分離，為灰白色泡沫，ms：m/z371[m+h]+。實施例184化合物34的制備向溶于dce(40ml)的34-1(1.2g，2.09mmol)的溶液中加入tfa(2ml)。在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮混合物，并通過柱色譜法(溶于dcm的3％meoh)純化殘余物，得到34-2(600mg，95.3％)，為白色固體。在室溫下，向溶于吡啶(4ml)的34-2(600mg，1.99mmol)的溶液中加入咪唑(677mg，9.95mmol)和tbscl(900mg，5.97mmol)。在60℃下攪拌混合物16小時，然后在減壓下濃縮。殘余物用ea(40ml)稀釋，并用鹽水(20ml)洗滌。在無水mgso4上干燥有機層并過濾。在減壓下濃縮濾液，通過柱色譜法(溶于pe的10％ea)純化殘余物，得到34-3(700mg，65.7％)，為白色固體。向溶于dcm(52ml)的34-3(700mg，1.32mmol)的溶液中加入nis(356mg，1.58mmol)和tfa(1.3ml)。在60℃下攪拌混合物3小時。冷卻至室溫后，溶液用dcm(30ml)萃取，用飽和nahco3水溶液和鹽水(20ml)洗滌，在無水na2so4上干燥并過濾。在減壓下濃縮濾液。通過柱色譜法(溶于pe的10％ea)純化殘余物，得到34-4(440mg，46.2％)，為白色固體。在90至100℃下，將溶于thf-d8(10ml)的34-4(327mg，498μmol)、bu3snh(174mg，598μmol)和2,2'-偶氮二(2,4-二甲基戊腈)(25mg，100μmol)的混合物攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物，并通過柱色譜法(溶于pe的10％ea)純化殘余物，得到34-5(180mg，68.00％)，為白色固體。在室溫下，向溶于無水mecn(2ml)的34-5(210mg，395μmol)的溶液中加入dmap(121mg，989μmol)、et3n(100mg，989μmol)和2,4,6-三異丙基苯-1-磺酰氯(299mg，989μmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。加入nh3h2o(1ml)，并攪拌混合物1小時?；旌衔镉胑a(15ml)稀釋，并用飽和nh4cl(15ml)水溶液洗滌。在無水na2so4上干燥有機層并過濾。在減壓下濃縮濾液，通過柱色譜法(溶于dcm的2％meoh)純化殘余物，得到粗產(chǎn)物。通過制備型tlc(溶于dcm的10％meoh)純化粗產(chǎn)物，得到34-6(200mg，95.42％)，為白色固體。在室溫下，向溶于meoh(2ml)的34-6(200mg，0.38mmol)的溶液中加入nh4f(210mg，5.66mmol)。在90至100℃下攪拌混合物16小時。過濾混合物，并在減壓下濃縮濾液。通過柱色譜法(溶于dcm的10％meoh)純化殘余物，得到粗產(chǎn)物。通過制備型-hplc(中性條件)純化粗產(chǎn)物，得到34(70mg，61.8％產(chǎn)率，78.4％氘)，為白色固體。esi-tof-ms：m/z＝302.1[m+h]+，603.2[2m+h]+。實施例18化合物35的制備將干燥的核苷(0.05mmol)溶于po(ome)3(0.7ml)和吡啶(0.3ml)的混合物中。在42℃的浴溫下，將混合物在真空中蒸發(fā)15分鐘，然后冷卻至室溫。加入n-甲基咪唑(0.009ml，0.11mmol)，然后加入pocl3(9ul，0.11mmol)，將混合物在室溫下保持40分鐘。反應(yīng)通過lcms控制，并通過出現(xiàn)相應(yīng)的5'-單磷酸核苷來監(jiān)測。在轉(zhuǎn)化實現(xiàn)50％以上之后，加入焦磷酸鹽的四丁基銨鹽(150mg)，然后加入dmf(0.5ml)，得到均勻溶液。在環(huán)境溫度下進行1.5小時后，將反應(yīng)物用水(10ml)稀釋并加載到具有q瓊脂糖凝膠高性能(qsepharosehighperformance)的hiload16/10柱上。在溶于50mmtris-緩沖液(ph7.5)的0n至1nnacl的線性梯度中進行分離。用75％至80％b洗脫三磷酸鹽。濃縮相應(yīng)的級分。通過rphplc在synergy4微米hydro-rp柱(phenominex)上實現(xiàn)脫鹽。使用溶于50mm三乙基乙酸銨緩沖液(ph7.5)的0％至30％甲醇的線性梯度進行洗脫。合并相應(yīng)的級分，濃縮并凍干3次，以除去過量的緩沖液。實施例19化合物36的制備可使用與制備實施例18的三磷酸鹽類似的方法制備二磷酸鹽36，其中用四丁基磷酸氫銨(75mg)代替焦磷酸鹽的四丁基銨鹽，并且使用0.3mldmf，得到均勻溶液。實施例20rsv檢測rsv亞基因組復(fù)制子的395hela得到紐約布魯克林的apath的授權(quán)，其最初由俄亥俄州哥倫布的全國兒童醫(yī)院研究所疫苗和免疫中心的markmeeples博士研發(fā)。為了產(chǎn)生亞基因組rsv復(fù)制子，缺失來源于全長重組gfp表達(rg)rsv反基因組cdna的三種糖蛋白基因，即sh、g和f基因。在這些基因的位置處，插入殺稻瘟菌素脫氨酶(bsd)基因。通過多個步驟，在hela細胞中建立rsv復(fù)制子。將395hela細胞在含有4500mg/ld-葡萄糖、l-谷氨酰胺和110mg/l丙酮酸鈉(invitrogen，cat.#11995-040)的杜氏改良伊格爾培養(yǎng)基(dmem)中培養(yǎng)。培養(yǎng)基還補充有10％(v/v)胎牛血清(fbs)(mediatech，cat.#35-010-cv)、1％(v/v)青霉素/鏈霉素(mediatech，cat.#30-002-ci)和10μg/ml殺稻瘟菌素(bsd)(invivogen，cat.codeant-bl-1)。在潮濕的5％co2氣氛中，將細胞維持在37℃下。通過以下程序測定rsv復(fù)制子細胞的50％抑制濃度(ec50)、90％抑制濃度(ec50)和50％細胞毒性濃度(ec50)。第一天，將rsv復(fù)制子細胞按照每孔5000個接種在96孔板中。第二天，將待測試的化合物溶解在100％dmso中，達到100×所需的最終測試濃度。將每種化合物連續(xù)稀釋(1:3)至多達9種不同濃度。通過在細胞培養(yǎng)基中以1:10稀釋，將溶于100％dmso的化合物稀釋為溶于10％(v/v)dmso的化合物。取10μl用細胞培養(yǎng)基稀釋為10％(v/v)dmso的化合物樣品，用于處理96孔板中的rsv復(fù)制子細胞。最終的dmso濃度為1％(v/v)。在5％co2氣氛中，將細胞與化合物在37℃下溫育7天。在每次檢測中，包括之前在rsv復(fù)制子檢測中表征過的陽性對照。使用海腎螢光素酶檢測系統(tǒng)(promega，cat.#e2820)測定抗rsv復(fù)制子活性。如上所述那樣設(shè)置檢測板。使用perkinelmer的多標記計數(shù)器victor3v記錄發(fā)光情況。使用microsoftexcel預(yù)測功能，由光密度(od)值與藥物濃度的百分比降低圖計算ec50(相對于未處理的細胞對照值，使rsv復(fù)制子rna降低50％所需的藥物濃度)。使用395hela細胞增殖檢測(promega，celltiter-glo發(fā)光細胞活力檢測，cat.#g7572)測定細胞活力。發(fā)光細胞活力檢測是一種基于對所存在的atp(表示存在代謝活躍的細胞)進行定量分析，來測定培養(yǎng)物中活細胞數(shù)量的勻相法。按照與上述復(fù)制子檢測相同的形式設(shè)置檢測板。向每個孔中加入celltiter-glo試劑(100μl)，并在室溫下溫育8分鐘。使用perkinelmer的多標記計數(shù)器victor3v記錄發(fā)光情況。使用microsoftexcel預(yù)測功能，由發(fā)光值與藥物濃度的百分比降低圖計算cc50(相對于未處理的細胞對照值，使活細胞降低50％所需的藥物濃度)?；衔?1和34的ec50值均小于1μm。實施例21組合研究具有海腎報告基因的rsv表達海腎熒光素酶(a2-rl-line19f)的rsv由美國喬治亞州亞特蘭大埃默里大學(xué)的martinmoore博士建立。a2-rl-line19f的體外病毒動力學(xué)與野生型rsv的體外病毒動力學(xué)類似(參見hotard,a.l.,virology(2012)434(1):129-136)。宿主細胞hep-2購自atcc(cat.#ccl-23)，并將細胞在含有l(wèi)-谷氨酰胺和15mmhepes(mediatech，cat.#10-092-cm)的dmem/ham'sf-1250/501×中培養(yǎng)。培養(yǎng)基還補充有5％(v/v)fbs(mediatech，cat.#35-010-cv)和1％(v/v)青霉素/鏈霉素(mediatech，cat.#30-002-ci)。在潮濕的5％co2氣氛中，將hep-2細胞維持在37℃下。藥物治療和病毒劑量為了測定化合物組合的效果，隨后進行以下程序。第一天，將hep-2細胞按照每孔20,000個接種在96孔板中。第二天，將測試物溶解在100％dmso(用于化學(xué)制品)或1×pbs(用于生物制劑)中，達到200×所需的最終測試濃度。隨后，在96孔板的水平方向上，將化合物(a)或其藥學(xué)上可接受的鹽連續(xù)稀釋(1:3)至9種不同濃度，并且在96孔板的豎直方向上，將化合物(b)或其藥學(xué)上可接受的鹽連續(xù)稀釋(1:3)至7種不同濃度。然后，將連續(xù)稀釋的200×測試物以1:10稀釋到細胞培養(yǎng)基中，從而產(chǎn)生20×測試物。以棋盤方式向含有90μl現(xiàn)有培養(yǎng)基的細胞中加入5μl等份的20×測試物。還分配了空間用于滴定單獨用作參照對照的每種化合物。在預(yù)溫育測試物12小時后，以0.5的moi向板中添加a2-rl-line19f，并在5％co2中且在37℃下進一步溫育2天?？箁sv活性的測定使用海腎螢光素酶檢測系統(tǒng)(promega，cat.#e2820)測定抗rsv復(fù)制子活性。如上所述那樣設(shè)置檢測板。使用perkinelmer的多標記計數(shù)器victor3v記錄發(fā)光情況。細胞活力檢測使用promegacelltiter-glo發(fā)光細胞活力檢測(cat.#g7572)測定細胞活力。發(fā)光細胞活力檢測是一種基于對所存在的三磷酸腺苷(atp)(表示存在代謝活躍的細胞)進行定量分析，來測定培養(yǎng)物中活細胞數(shù)量的勻相法。按照與抗rsv檢測相同的形式設(shè)置檢測板，不同的是未向細胞活力檢測中加入病毒。向每個孔中加入100μl等份的celltiter-glo試劑，并在室溫下溫育8分鐘。使用perkinelmer的多標記計數(shù)器victor3v記錄發(fā)光情況。數(shù)據(jù)分析對于抗rsv活性和細胞活力，都以n＝5進行每次實驗。從5次實驗中獲得復(fù)制子的平均抑制百分比值，對于抗rsv活性，使用兩種藥物相互作用分析模型(等效線圖解分析和/或prichard模型)進行分析。等效線圖解分析通過loewe累加模型來評估藥物-藥物組合的效果，在該模型中，使用美國密蘇里州弗格森biosoft公司的calcusyn(一種基于chou和talalay的方法的計算機程序)來分析實驗數(shù)據(jù)。計算每個實驗組合的組合指數(shù)(ci)值和等效線圖解。ci值<1、ci值＝1和ci值>1分別表示協(xié)同作用、累加作用和拮抗作用。在協(xié)同作用范疇下，ci<0.1被認為是極強的協(xié)同作用；ci為0.1-0.3被認為是較強的協(xié)同作用；ci為0.3-0.7被認為是協(xié)同作用；ci為0.7-0.85被認為是較輕的協(xié)同作用。等效線圖解分析以圖形方式表示藥物的累加、協(xié)同和拮抗作用，其也用于模擬抗病毒活性的相互作用。在這種表示中，將一種藥物的有效濃度(ec)值繪制在一個軸上，將第二藥物的相應(yīng)ec值繪制在第二軸上；如果這兩種藥物的作用是累加的，那么連接這兩個點的線表示組合中達到相同的ec值所需的每種藥物的量。prichard模型(macsynergyii)macsynergyii軟件由密歇根大學(xué)的m.prichard博士友情提供。該程序可利用bliss獨立模型，對由兩種抑制劑的棋盤組合所產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)點的藥物相互作用進行三維檢查。置信界限由重復(fù)數(shù)據(jù)確定。如果95％置信區(qū)間(cl)不與理論累加表面重疊，那么兩種藥物之間的相互作用顯著不同于累加。可以確定協(xié)同作用或拮抗作用的量，并將該量以三維圖形示出，該量表示兩種藥物不同濃度的協(xié)同作用或拮抗作用的相對量。協(xié)同量和拮抗量基于bliss獨立模型，該模型假定兩種化合物獨立地作用于不同靶點。按照以下公式計算bliss獨立模型下的一組預(yù)測分數(shù)反應(yīng)faab：faab＝faa+fab-faaπfab，其中faa和fab分別表示化合物a和b的量為da和db時可能的分數(shù)反應(yīng)(例如，抑制百分數(shù))，并且faab描述了化合物a和b的組合量(da+db)的抑制百分數(shù)。如果faab>faa+fab-faaπfab，那么認為具有bliss協(xié)同作用；如果faab<faa+fab-faaπfab，那么認為具有bliss拮抗作用。95％的協(xié)同量/拮抗量是所觀察到的抑制與bliss獨立模型下預(yù)測faab的95％置信限之間的差異的總和。表1示出了bliss獨立分析結(jié)果的量和相應(yīng)的量說明。使用macsynergyii進行數(shù)據(jù)分析。組合的協(xié)同量結(jié)果在表2中提供。表1.macsynergyii量說明量(μm2％)量說明<25累加25-50較輕協(xié)同50-100顯著協(xié)同>100較強協(xié)同表2雖然為了清楚和理解的目的，已經(jīng)通過說明和實施例相當詳細地描述了前述內(nèi)容，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在不脫離本公開的實質(zhì)的前提下可進行多種和各種修改。因此，應(yīng)當清楚地理解，本文公開的形式僅為示例性的并且不旨在限制本公開的范圍，而是還覆蓋與本發(fā)明的真實范圍和實質(zhì)一起出現(xiàn)的所有修改和替代形式。當前第1頁12