相關(guān)專利申請(qǐng)案的交叉引用

本申請(qǐng)要求吉姆楚斯基(gimzewski)等人在2014年8月11日提交的名稱為“fineneedleelastographydeviceandsystemforthemeasurementofmaterialproperties(用于材料特性的測(cè)量的細(xì)針彈性成像裝置和系統(tǒng))”的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)案62/035,976的權(quán)益，該申請(qǐng)案的內(nèi)容以引用方式全文并入本文中。

背景技術(shù)：

期望識(shí)別早期癌癥的新方法。

例如，甲狀腺癌是一種最易治愈的癌癥。甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌癌，占據(jù)每年在美國確診的所有新癌癥的1.0％至1.5％。很大程度上由于缺乏認(rèn)識(shí)和延遲診斷，僅2013年在美國，甲狀腺癌影響約60,220人并且導(dǎo)致約1,850人死亡，其中60％的案例在難于治療癌癥的中期或高風(fēng)險(xiǎn)期確診。

又例如，在美國最常見的一種癌癥以及女性中癌癥死亡的主要原因是乳腺癌。在絕經(jīng)前女性中，確認(rèn)腫塊中的十二分之一是惡性的。在絕經(jīng)后女性中，確認(rèn)腫塊中約二分之一是惡性的。因此，需要有效的評(píng)估和及時(shí)的診斷來排除惡性腫瘤以及使不必要的測(cè)試和創(chuàng)傷性手術(shù)最小化，并且還需要最小化乳腺癌的普遍過度診斷和過度治療。乳腺癌通常用臨床乳腺檢查、成像和組織采樣的三階段過程來診斷。然而，可觸知的乳腺腫塊是常見的并且通常呈良性(例如，纖維腫瘤和囊腫)，因此在臨床乳腺檢查階段，存在值得關(guān)注的過度診斷。

除了觸診之外，可以使用fna(細(xì)針抽吸)細(xì)胞學(xué)(fnac)，并且fnac是目前在美國用于初步篩選病人的最準(zhǔn)確和最敏感的診斷工具。然而，fnac具有與標(biāo)本質(zhì)量、采樣技術(shù)、執(zhí)行抽吸的醫(yī)生的技術(shù)、解讀抽出物的病理學(xué)家的經(jīng)驗(yàn)以及在良性與惡性濾泡性腫瘤之間的重疊細(xì)胞學(xué)特征有關(guān)的缺陷。例如，甲狀腺fna的fnac敏感性和特異性值分別在65％至98％之間以及73％至100％之間變化。如此廣范圍的敏感性和特異性的重要原因是細(xì)胞病理學(xué)家如何處理“可疑”的種類以及細(xì)胞病理學(xué)家如何界定假陽性和假陰性結(jié)果。另外，fnac分析涉及樣本制備和成像能力，并且在定量識(shí)別惡性腫瘤方面受限。

近年來，彈性成像方法已經(jīng)用于確定不同結(jié)構(gòu)與其各自組織彈性之間的關(guān)系，這能夠有助于診斷惡性腫瘤。彈性成像提供用于定性地成像組織剛度的方法，并且可以提供額外的改進(jìn)的敏感性、客觀性或例如剛度圖案的細(xì)節(jié)(例如，與手觸或fnac相比)。然而，彈性成像是昂貴且定性的，并且涉及專業(yè)的儀器和操作技能。

因此，仍存在對(duì)定量、有成本效益且易于使用的早期癌癥診斷方法的未滿足需求。在此背景下，需要開發(fā)本文所描述的實(shí)施例。

公開內(nèi)容

在一個(gè)方面中，彈性成像系統(tǒng)包含彈性成像裝置以及連接到所述彈性成像裝置的位置感測(cè)裝置。彈性成像裝置包含：外殼；探測(cè)元件，其可拆卸地附接到所述外殼；以及力傳感器，其附接在所述外殼內(nèi)，所述力傳感器連接到所述探測(cè)元件。

在另一方面中，彈性成像系統(tǒng)包含：外殼；針，其可拆卸地附接到所述外殼；以及力傳感器，其位于所述外殼內(nèi)并且相對(duì)于所述針固定安裝，其中所述力傳感器檢測(cè)施加到所述針的力。

在另一方面中，彈性成像方法包含：將探測(cè)元件插入材料中；由連接到所述探測(cè)元件的底座的力傳感器產(chǎn)生指示由所述材料施加到所述探測(cè)元件的力的信號(hào)；以及基于所述信號(hào)獲得所述材料內(nèi)的材料特性的空間變化的映射。

附圖說明

圖1是根據(jù)本公開的實(shí)施例的細(xì)針彈性成像(fne)系統(tǒng)的示例的圖示。

圖2是根據(jù)本公開的實(shí)施例的計(jì)算裝置的示例的圖示。

圖3a是根據(jù)本公開的實(shí)施例的細(xì)針彈性成像(fne)裝置的示例的圖示。

圖3b是根據(jù)本公開的實(shí)施例的圖3a的fne裝置的表示。

圖3c是固持圖3a的fne裝置的圖示。

圖4是根據(jù)本公開的實(shí)施例的圖3a的fne裝置的表示。

圖5是根據(jù)本公開的實(shí)施例的fne裝置的電荷與力的曲線圖。

圖6是根據(jù)本公開的實(shí)施例的在fne裝置的插入期間的力與距離的曲線圖。

圖7a是根據(jù)本公開的實(shí)施例的在fne裝置的插入期間的力變化與距離的曲線圖。

圖7b是表示圖7a的曲線圖中的曲線的力不均勻性的條形圖。

圖7c是根據(jù)本公開的實(shí)施例的在fne裝置的插入期間的力的導(dǎo)數(shù)與距離的曲線圖。

圖7d是表示圖7c的曲線圖中的曲線的剛度不均勻性的條形圖。

圖8a是根據(jù)本公開的實(shí)施例的fne裝置插入頸部模型中的圖示。

圖8b是根據(jù)本公開的實(shí)施例的在fne裝置插入頸部模型期間的超聲圖像。

圖9a是根據(jù)本公開的實(shí)施例的在fne裝置的插入期間的力與距離的曲線圖。

圖9b是頸部模型的一部分的超聲圖像。

圖10a是根據(jù)本公開的實(shí)施例的在fne裝置的插入期間的力與距離的曲線圖。

圖10b是頸部模型的一部分的超聲圖像。

圖11是根據(jù)本公開的實(shí)施例的在fne裝置的插入期間的力變化與距離變化的曲線圖。

圖12a是根據(jù)本公開的實(shí)施例的在fne裝置的插入期間的力變化與距離的曲線圖。

圖12b是表示圖12a的曲線圖中的曲線的力不均勻性的條形圖。

圖12c是根據(jù)本公開的實(shí)施例的在fne裝置的插入期間的力的導(dǎo)數(shù)與距離變化的曲線圖。

圖12d是表示圖12c的曲線圖中的曲線的剛度不均勻性的條形圖。

圖13a是根據(jù)本公開的實(shí)施例的fne裝置的示例的圖示。

圖13b是圖13a的fne裝置的框圖表示。

圖14a是圖13a的fne裝置的一部分的示意性表示。

圖14b是圖13a的fne裝置的電荷放大器的原型的圖像。

圖15是根據(jù)本公開的實(shí)施例的在fne裝置的插入期間的力與針深度的曲線圖。

圖16是用于執(zhí)行乳腺組織中的不規(guī)則性的活體內(nèi)映射的技術(shù)的圖示。

具體實(shí)施方式

本公開中使用的首字母縮寫、縮寫詞和符號(hào)包含在表1的三個(gè)列中示出的那些首字母縮寫、縮寫詞和符號(hào)。

表1

不同材料具有不同材料特性，并且對(duì)材料的材料特性的調(diào)查提供關(guān)于材料類型的信息。相對(duì)于生物材料，對(duì)生物材料的材料特性的調(diào)查提供關(guān)于生物材料類型的信息。例如，可以通過檢查生物材料特性來檢測(cè)例如癌癥、囊腫和脂肪瘤等的不規(guī)則性。另外，生物材料的調(diào)查可以用于確認(rèn)不存在不規(guī)則性。

在本公開中，為簡(jiǎn)單起見，術(shù)語“組織”用于表示“生物材料”；然而應(yīng)理解，“生物材料”涵蓋組織以外的其它材料。此外，本申請(qǐng)的概念可擴(kuò)展到非生物材料。

材料特性的一個(gè)類別是阻力。如本公開中所描述，通過將針插入組織中并且定量測(cè)量針?biāo)?jīng)受的阻力，針可以用于檢測(cè)阻力。組織中的阻力的示例包含慣性力、彈性恢復(fù)力、摩擦力和切削力。測(cè)量到的阻力將允許映射不規(guī)則性并且捕獲在不規(guī)則性內(nèi)且在其邊界處變化的組織材料特性。例如，不規(guī)則性的準(zhǔn)確映射允許不規(guī)則性的更精確的診斷和治療或移除(例如，切除)。

如本公開中所描述，fne裝置、fne系統(tǒng)和fne技術(shù)用于測(cè)量組織的阻力。fne裝置包含力傳感器和針。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，力傳感器是安裝在針與其安裝底座之間的壓電晶體。此類裝置能夠用于以超過包含醫(yī)用超聲波的現(xiàn)有裝置的分辨率和穿刺深度來映射表面下的材料特性的變化。改進(jìn)的分辨率提高診斷的速度和準(zhǔn)確度。因此，所公開的fne裝置、系統(tǒng)和技術(shù)能夠替代多個(gè)臨床應(yīng)用中的醫(yī)用超聲波。此外，在其它設(shè)備成本過高或不可用時(shí)，或在無法使用技術(shù)人員或病理學(xué)家時(shí)，所公開的fne裝置、系統(tǒng)和技術(shù)尤其有用。

圖1說明根據(jù)本公開的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例的fne系統(tǒng)100的示例。系統(tǒng)100包含fne裝置110，所述fne裝置又包含探測(cè)元件120、力傳感器130和可選外殼單元140。fne系統(tǒng)100可選地進(jìn)一步包含位置感測(cè)裝置150、傳感器接口160和處理單元170，其中的一個(gè)或多個(gè)可以被包含在外殼單元140內(nèi)，或可以在外殼單元140外部。

探測(cè)元件120是高深寬比(highaspectratio)探測(cè)元件(例如，約2或更大、約3或更大、約4或更大、或約5或更大以及高達(dá)約10或更大，或高達(dá)約20或更大的高寬比(aspectratio))。探測(cè)元件120的示例包含針、管或線，例如fnac活檢皮下注射針、根據(jù)毛細(xì)管的定制針、定制實(shí)心針、納米線和納米管等等。

力傳感器130連接到探測(cè)元件120。力傳感器130的示例包含壓電晶體、應(yīng)變計(jì)和具有位移測(cè)量傳感器(例如，電容位移傳感器、光學(xué)位移傳感器或電感位移傳感器)的剛性撓曲元件。

外殼單元140是可選的并且包含附接區(qū)域或封閉區(qū)域，探測(cè)元件120和力傳感器130能夠安置或安裝到所述附接區(qū)域或安置或安裝在所述封閉區(qū)域內(nèi)。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，探測(cè)元件120和力傳感器130能夠安裝成相對(duì)于另一者具有固定空間關(guān)系或距離，并且相對(duì)于外殼單元140具有固定空間關(guān)系或距離，這有助于信息處理的速度和準(zhǔn)確度。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，外殼單元140實(shí)施為單個(gè)組件。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，外殼單元140實(shí)施為多個(gè)組件，例如，頭部部分和固持器部分。在此類實(shí)施例中，例如，力傳感器130和探測(cè)元件120可以被安裝到頭部部分，并且力傳感器130和探測(cè)元件120中的一個(gè)或兩個(gè)可以可拆卸地安裝。隨后，頭部部分可以放置于固持器中。具有頭部部分和固持器部分的此類外殼單元140提供用于手持操作(例如，參看圖3c)。

在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，fne裝置110在模塊化架構(gòu)中實(shí)施，這允許移除探測(cè)元件120并且可以允許移除力傳感器130。例如，此類實(shí)施例提供探測(cè)元件120或力傳感器130的殺菌或替換。因此，例如，大批量生產(chǎn)的針可以用作探測(cè)元件120，由此減少成本并且改進(jìn)衛(wèi)生。另外，替換力傳感器130的能力提供用于升級(jí)力傳感器130，或?qū)⒁环N類型的力傳感器130改變成另一種類型的力傳感器130，以供特定調(diào)查。

位置感測(cè)裝置150是可選的，并且感測(cè)或建立絕對(duì)位置、相對(duì)位置或位置的位移。位置能夠指在三維(3d)空間內(nèi)的坐標(biāo)以及相對(duì)于線或平面的定向。例如，可以根據(jù)絕對(duì)或相對(duì)位置的改變，或通過位置結(jié)合速度和/或加速度來確定位移。位置傳感裝置150的示例包含陀螺儀、加速計(jì)、慣性測(cè)量單元、超聲位移傳感器、磁性位移傳感器、電位移傳感器或其它傳感器中的一個(gè)或組合。位置感測(cè)裝置150能夠例如實(shí)施為用于建立探測(cè)元件的位置或路徑的編碼級(jí)。

傳感器接口160是可選的，并且從位置感測(cè)裝置150收集信息以將傳感器信息提供到另一組件，例如處理單元170。傳感器接口160可以包含模擬或數(shù)字組件，或其組合。對(duì)于其中位置感測(cè)裝置150輸出數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)的實(shí)施例，傳感器接口160包含數(shù)字接口。對(duì)于其中位置感測(cè)裝置150輸出模擬數(shù)據(jù)的實(shí)施例，傳感器接口160包含模擬接口。模擬接口可以包含模數(shù)轉(zhuǎn)換器(adc)；然而，不一定必須是這種情況。傳感器接口160將信息以其它組件可接收的形式提供到其它組件。例如，如果將信息提供到處理單元170的模擬輸入端，則由傳感器接口160輸出的形式可以是模擬的；然而如果將信息提供到處理單元170的數(shù)字輸入端，則由傳感器接口160輸出的形式可以是數(shù)字的。這些示例是非限制性的，因?yàn)樘幚韱卧?70的數(shù)字輸入端可能夠耦接到模擬信號(hào)(例如，檢測(cè)何時(shí)信號(hào)跨越閾值)，并且處理單元170的模擬輸入端可能夠接收數(shù)字形式的信號(hào)(例如，如果以由模擬輸入端的響應(yīng)時(shí)間施加的限制內(nèi)的頻率提供數(shù)字信號(hào))。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，傳感器接口160包含串行或并行數(shù)據(jù)接口，根據(jù)專用或行業(yè)協(xié)議通過所述串行或并行數(shù)據(jù)接口提供信息。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，傳感器接口160包含硬件或軟件中的一個(gè)或多個(gè)濾波器，例如，低通、高通或帶通濾波器、積分器或其它平滑濾波器、抽取濾波器、調(diào)偏濾波器等。

處理單元170是可選的，并且是從傳感器接口160接收信息且處理所述信息的計(jì)算裝置。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，信息全部在處理單元170中進(jìn)行處理以識(shí)別材料類型和創(chuàng)建不規(guī)則性的映射。在其它實(shí)施例中，信息在處理單元170中進(jìn)行部分處理并且由處理單元170提供到另一計(jì)算裝置(未示出)，以供進(jìn)一步處理。例如，處理單元170可以根據(jù)從傳感器接口160接收到的信息確定材料特性，并且在外部將材料特性提供到另一計(jì)算裝置，以供識(shí)別材料類型和映射。

處理單元170可以進(jìn)一步控制位置感測(cè)裝置150，例如以打開或關(guān)閉所述位置感測(cè)裝置，設(shè)定感測(cè)參數(shù)或提供校準(zhǔn)設(shè)定。

圖2說明一般計(jì)算裝置的示例(例如，處理單元170)。計(jì)算裝置200包含處理器210、存儲(chǔ)器220、輸入/輸出接口230和通信接口240?？偩€250提供計(jì)算裝置200的組件中的兩個(gè)或更多個(gè)之間的通信路徑。所示組件以圖示方式提供并且是非限制性的。計(jì)算裝置200可以具有額外或較少組件，或多個(gè)相同組件。

處理器210表示通用處理器、數(shù)字信號(hào)處理器、微處理器、微控制器、專用集成電路(asic)、現(xiàn)場(chǎng)可編程門陣列(fpga)、實(shí)現(xiàn)處理器功能的其它電路或連同相關(guān)聯(lián)邏輯和接口電路的其組合中的一個(gè)或多個(gè)。

存儲(chǔ)器220表示用于存儲(chǔ)信息(例如，指令和數(shù)據(jù))的易失性和非易失性存儲(chǔ)器中的一種或兩種。存儲(chǔ)器的示例包含半導(dǎo)體存儲(chǔ)器裝置(例如，eprom、eeprom、閃存存儲(chǔ)器、ram或rom裝置)、磁性介質(zhì)(例如，內(nèi)置硬盤或可移動(dòng)磁盤或磁帶、磁光盤、cd-rom和dvd-rom磁盤、全息磁盤等)。

fen系統(tǒng)100的部分可以實(shí)施為計(jì)算裝置200的存儲(chǔ)器220中的由處理器210執(zhí)行的計(jì)算機(jī)可讀指令。

輸入/輸出接口230表示共同提供從計(jì)算裝置200的內(nèi)部組件到外部組件的接口的電氣組件和可選代碼。示例包含具有相關(guān)聯(lián)編程的驅(qū)動(dòng)器集成電路，或到外部存儲(chǔ)器的接口。

通信接口240表示共同提供從計(jì)算裝置200的內(nèi)部組件到外部網(wǎng)絡(luò)的接口的電氣組件和可選代碼，所述外部網(wǎng)絡(luò)例如，處理器210通過其提供fne系統(tǒng)100外部的信息的網(wǎng)絡(luò)。通信接口240可以是雙向的，使得例如數(shù)據(jù)可以從計(jì)算裝置200被發(fā)送，且指令和更新可以由計(jì)算裝置200接收。

總線250表示計(jì)算裝置200內(nèi)的組件之間的一個(gè)或多個(gè)接口。例如，總線250可以包含處理器210與存儲(chǔ)器220之間的專用連接，以及處理器210與計(jì)算裝置200的多個(gè)其它組件之間的共享連接

本公開的實(shí)施例涉及一種非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)(例如，存儲(chǔ)器220)，其上具有用于執(zhí)行各種計(jì)算機(jī)實(shí)施的操作的計(jì)算機(jī)代碼。本文中使用的術(shù)語“計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)”包含能夠存儲(chǔ)或編碼用于執(zhí)行本文所描述的操作、方法和技術(shù)的指令或計(jì)算機(jī)代碼的序列的任何介質(zhì)。介質(zhì)和計(jì)算機(jī)代碼可以是專門設(shè)計(jì)和構(gòu)造用于本公開的實(shí)施例目的的那些介質(zhì)和計(jì)算機(jī)代碼，或所述介質(zhì)和計(jì)算機(jī)代碼可以是計(jì)算機(jī)軟件領(lǐng)域中的技術(shù)人員已知和可用的。

計(jì)算機(jī)代碼的示例包含例如通過編譯器產(chǎn)生的機(jī)器代碼，以及含有由計(jì)算機(jī)使用解譯器或編譯器執(zhí)行的高水平代碼的文件。例如，本公開的實(shí)施例可以使用java、c++，或其它面向?qū)ο蟮木幊陶Z言和開發(fā)工具來實(shí)施。計(jì)算機(jī)代碼的額外示例包含加密代碼和壓縮代碼。此外，本公開的實(shí)施例可以下載作為計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，所述計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品可以經(jīng)由傳輸信道從遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)(例如，服務(wù)器計(jì)算機(jī))傳遞到請(qǐng)求計(jì)算機(jī)(例如，客戶端計(jì)算機(jī)或不同服務(wù)器計(jì)算機(jī))。本公開的另一實(shí)施例可以代替或結(jié)合機(jī)器可執(zhí)行軟件指令在硬接線電路中實(shí)施。

fne系統(tǒng)100允許在將探測(cè)元件120插入材料中時(shí)映射材料特性的定量變化。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，探測(cè)元件120能夠插入患者體內(nèi)(例如，人類患者或其它動(dòng)物患者)、生物組織或從患者獲得的其它材料，或其它材料中。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，力傳感器130能夠相對(duì)于探測(cè)元件120安裝，使得力傳感器130在探測(cè)元件120的插入期間部分或全部保持在患者外部。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，fne系統(tǒng)100獲得材料的一個(gè)或多個(gè)材料特性或體積的空間變化的映射。在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，基于所述映射，fne系統(tǒng)100獲得例如由癌癥或其它疾病引起的材料不規(guī)則性的可能性的指示。在癌癥的情況下，在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，fne系統(tǒng)100還能夠獲得癌癥的分級(jí)或分期的指示。

在概況地描述fne系統(tǒng)100之后，接下來提供一些示例。以下示例描述本公開的一些實(shí)施例的特定方面，以向本領(lǐng)域技術(shù)人員說明和提供描述。所述示例不應(yīng)被解釋為限制本公開，因?yàn)槭纠齼H提供有助于理解和實(shí)踐本公開的一些實(shí)施例的特定方法。

示例1

用于在生物力學(xué)上確定力學(xué)組織特性的局部變化的fne裝置

示例1描述用于評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)的fne裝置、系統(tǒng)和技術(shù)。健康組織與病變組織之間的剛度差異在甲狀腺癌中相對(duì)常見，并且通常最初通過觸診來調(diào)查。在4％至7％的人口中發(fā)現(xiàn)可觸知的甲狀腺結(jié)節(jié)，其中甲狀腺癌約占這些結(jié)節(jié)的5％至10％。

健康和病變組織展現(xiàn)不同的力學(xué)特性，因此，組織的力學(xué)(mechanical)特性具有臨床診斷意義。示例1報(bào)告具有集成fnac針的fne裝置的設(shè)計(jì)和開發(fā)，在針插入之后，所述fne裝置允許基于彈力、摩擦力和切削力的局部變化對(duì)組織和材料進(jìn)行定量和敏感評(píng)估。安裝在fna針的底座處的壓電力傳感器以μm級(jí)的分辨率測(cè)量對(duì)抗針穿刺的力。

使用控制mm大小的明膠基質(zhì)和生梨來測(cè)試原型fne裝置的測(cè)量精度(±5μm)和軸向分辨率(約20μm)，以評(píng)估針穿刺阻力、力不均勻性和針穿刺速度的優(yōu)化。明膠和梨具有分別與健康組織和腫瘤組織類似的感覺。

還在超聲頸部模型中的模擬的甲狀腺腫瘤結(jié)節(jié)的定量、生物力學(xué)差異中演示fne裝置，其中流性和實(shí)性結(jié)節(jié)在模型中得到探測(cè)、與超聲引導(dǎo)耦接。與流性結(jié)節(jié)或?qū)?yīng)于超聲模型內(nèi)的健康甲狀腺組織的區(qū)域相比，數(shù)據(jù)明顯展示實(shí)性結(jié)節(jié)中的較高力變化。例如，相對(duì)于一維力粗糙度，ra＝6.5mn、rq＝8.25mn；并且相對(duì)于生物力學(xué)粗糙度，ra＝0.0274kn/m、rq＝0.0395kn/m。結(jié)果指示用于基于力不均勻性的活體內(nèi)fne活檢以診斷甲狀腺癌中的良性和惡性結(jié)節(jié)的fne裝置、系統(tǒng)和技術(shù)的未來應(yīng)用。因此，fne裝置、系統(tǒng)和技術(shù)保證會(huì)是管理甲狀腺癌的重要診斷工具，而不需要超聲儀器儀表或獲得合格的fnac病理學(xué)家。替代地，fne裝置、系統(tǒng)和技術(shù)能夠用于輔助診斷。

觸診是甲狀腺癌的最初篩查。在通過觸診發(fā)現(xiàn)實(shí)性結(jié)節(jié)之后，臨床醫(yī)生通常要求患者進(jìn)行二級(jí)篩查，所述二級(jí)篩查通常是甲狀腺的超聲檢查。超聲檢查能夠用于確定甲狀腺組織內(nèi)是否存在小至1mm的不可觸知結(jié)節(jié)。超聲波是一種機(jī)械成像模式，因?yàn)樵诖嬖诿芏然驈椥阅Ａ康娘@著變化的地方發(fā)生從組織的反射。超聲波檢查醫(yī)師可以用文件證明甲狀腺結(jié)節(jié)中是否存在鈣化，因?yàn)閷?shí)性結(jié)節(jié)中的這些硬的密集部位與甲狀腺的各種癌相關(guān)。如果通過超聲檢查顯示結(jié)節(jié)(如通過超聲波檢查醫(yī)師解讀)，則要求患者進(jìn)行三級(jí)篩查，即，通過fnac的超聲輔助的活檢。在此過程中，將具有同心管心針的空心針若干次插入結(jié)節(jié)中，同時(shí)收回管心針，使得由管心針引起的吸力將小樣本的細(xì)胞引入針中。通常將抽出細(xì)胞涂抹到顯微鏡載片上，以準(zhǔn)備用于基于細(xì)胞形態(tài)學(xué)的后續(xù)細(xì)胞學(xué)評(píng)估和診斷。

示例1的概念允許在不具有超聲設(shè)備、超聲圖像的主觀評(píng)估或病理學(xué)家對(duì)抽出細(xì)胞的分析的情況下從初始篩查前進(jìn)到診斷。此外，fne裝置、系統(tǒng)和技術(shù)的分辨率優(yōu)于超聲波可達(dá)到的分辨率。在示例1中的fne裝置的針穿越材料時(shí)，對(duì)施加在所述針上的力的定量分析能夠辨別健康組織和惡性組織。因此，示例1的概念可以單獨(dú)使用，或用于增強(qiáng)現(xiàn)有技術(shù)的敏感性和特異性。

當(dāng)針進(jìn)入組織時(shí)，過程遵循特有的模式。首先，針推動(dòng)組織，從而穩(wěn)定地增加插入力。在此階段期間，在到達(dá)應(yīng)力極限之前，組織變形。隨后，針刺穿組織，接著組織松弛，此時(shí)針推進(jìn)入到組織中。刺穿被視為插入力的急劇下降。存在作用于插入軟組織中的針上的三種主要的力，即，剛度力、摩擦力和切削力(在針尖處)。用于針插入的總力主要取決于組織的局部生物力學(xué)特性。因此，由于此總力而引起的觸覺與組織的局部生物力學(xué)特性相關(guān)。針插入健康組織中的觸覺與插入惡性甲狀腺腫瘤中的觸覺之間存在顯著差別。例如，fna針插入健康組織中的觸覺類似于將針插入明膠中，而fna針插入惡性腫瘤中的觸覺類似于將針插入生梨中。

在以超聲波分辨率以下的數(shù)十μm級(jí)下，材料的力學(xué)特性存在顯著變化。在細(xì)胞水平下，癌細(xì)胞比健康組織更順從(compliant)；然而，腫瘤通常比健康組織柔順差。這與在癌癥發(fā)展期間觀察到的基質(zhì)沉積和交叉結(jié)合的增加一致。組織的力學(xué)響應(yīng)由外圍基質(zhì)(peripheralstroma)中的剛性結(jié)構(gòu)元素(例如，膠原蛋白)占主導(dǎo)地位。從概念上講，在針尖穿過健康細(xì)胞的區(qū)域時(shí)，測(cè)量到的彈力將小于穿過健康組織時(shí)的彈力，然而在穿過外圍基質(zhì)時(shí)，針測(cè)量到顯著高于穿過健康組織時(shí)的力。另外，正常的腺上皮和良性實(shí)性病變展現(xiàn)單峰但不同的剛度分布。另一方面，惡性腫瘤能夠展現(xiàn)符合組織學(xué)外觀的力學(xué)不均勻性，以及在具有緊密聚集的腫瘤細(xì)胞和較少中介基質(zhì)的區(qū)域中的特性較低剛度峰值。最終結(jié)果是在針穿過惡性結(jié)節(jié)時(shí)，局部力的不均勻性以數(shù)十μm尺寸級(jí)顯著增加。

在稱為彈性成像的方法(在這本案中，稱為超聲彈性成像或ue)中，已試圖擴(kuò)展超聲波用于在體內(nèi)測(cè)量定量彈性特性的能力。在ue中，經(jīng)由超聲波測(cè)量彈性變形，并且產(chǎn)生的變形用于以醫(yī)用超聲波的分辨率(在5-12mhz下0.2至0.3mm)計(jì)算組織的局部剛度。在此尺寸級(jí)下，健康組織展現(xiàn)出比腫瘤低的剛度。然而，由于ue經(jīng)由超聲檢查(mm尺寸級(jí))測(cè)量變形，因此不能夠檢測(cè)到以數(shù)十μm尺寸級(jí)呈現(xiàn)的不均勻性。

在另一方向，afm已展示探測(cè)細(xì)胞的粘彈性特性和空間映射細(xì)胞力學(xué)特性的能力，并且已探索用于診斷應(yīng)用。然而，afm是不能夠在體內(nèi)探測(cè)皮下組織(例如，患者的甲狀腺結(jié)節(jié))的表面技術(shù)。

示例1闡述以數(shù)十μm尺寸級(jí)能力在有助于在體內(nèi)檢測(cè)材料特性的深度來檢測(cè)不均勻性的調(diào)查。一般來說，對(duì)于一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例，例如與針(或其它探測(cè)元件)能夠插入到生物組織中的距離相關(guān)聯(lián)的深度范圍能夠?qū)?yīng)于針的長(zhǎng)度，并且能夠大于約600μm，例如，約1mm或更大，約5mm或更大，約1cm或更大，或約2cm或更大，以及高達(dá)約5cm或更大，并且空間分辨率能夠小于約1mm，例如，約0.5mm或更小，約0.3mm或更小，約0.2mm或更小，約100μm或更小，約80μm或更小，或約40μm或更小，以及低至約10μm或更小。調(diào)查涉及映射插入力，用于定量評(píng)估插入力和組織不均勻性。因此，引入診斷技術(shù)，包含用于實(shí)性腫瘤的體內(nèi)癌癥診斷(例如，甲狀腺、乳房和肝臟)的診斷技術(shù)。

在調(diào)查中開發(fā)了一種在fna針的底座處具有校準(zhǔn)力傳感器的fne裝置。

所述方法使用兩種技術(shù)驗(yàn)證。在第一技術(shù)中，裝置的測(cè)量精度和分辨率利用mm級(jí)明膠基質(zhì)的類似試樣表示健康組織以及嵌入明膠中的生梨表示本來健康組織中的腫瘤來最初確定。

在第二技術(shù)中，超聲頸部模型用于測(cè)試用于不同類型的甲狀腺結(jié)節(jié)的生物力學(xué)差異的fne裝置。便攜式超聲設(shè)備用于引導(dǎo)fne裝置。用fne裝置探測(cè)超聲模型中的模擬流性結(jié)節(jié)和實(shí)性結(jié)節(jié)。與流性結(jié)節(jié)或?qū)?yīng)于健康甲狀腺組織的模型內(nèi)的區(qū)域相比，結(jié)果展示隨著實(shí)性結(jié)節(jié)中的距離(一維力粗糙度：ra＝6.5mn、rq＝8.25mn)和生物力學(xué)粗糙度(ra＝0.0274kn/m、rq＝0.0395kn/m)參數(shù)的顯著較高的力變化。所述結(jié)果以微米級(jí)水平實(shí)現(xiàn)。

fne裝置

圖3a至圖3c說明示例1的fne裝置，其中圖3b是圖3a的裝置的某些組件的擴(kuò)展圖，而圖3c是如何可以固持圖3a的裝置的描述。

圖3a中說明使用標(biāo)準(zhǔn)魯爾連接可互換地安裝在fne裝置的頭部上的典型25號(hào)gaugefna針(美國becton,dickinsonandcompany)。針較窄(例如，約500μm外徑)以減少出血，并且長(zhǎng)度足以穿刺甲狀腺的全部深度(例如，約51mm)。在此示例中，標(biāo)準(zhǔn)針的選擇利用了得到確認(rèn)的針行業(yè)所提供的低成本和可互換性。另外，制造針的高度均勻性在此操作模式中引起可重復(fù)力。

如圖3b中所說明，圓柱狀壓電換能器(pzt-5a，bostonpiezo-opticsinc.,usa(美國波士頓壓電光學(xué)公司))安裝在圖3a的fne裝置的頭部中。壓電管具有無電鎳電極(管的內(nèi)壁和外壁用作輸出電極)，所述鎳電極具有3117pf(±20％)的理論上計(jì)算出的電容。由于壓電晶體的高剛性、簡(jiǎn)單性和低成本，將壓電晶體選擇作為力傳感器。在通常測(cè)量跨越(across)壓電晶體的電壓時(shí)，傳感器的電容能夠高度影響此類信號(hào)，這能夠?qū)е聹?hysteresis)和漂移二者。因此，選擇通過測(cè)量電荷q來操作，所述電荷在理論和實(shí)踐上往往都與應(yīng)力線性相關(guān)。根據(jù)等式(1)，在壓電晶體處產(chǎn)生的電荷與作用于裝置上的力(f)成比例，其中對(duì)于pzt-5a，d31是壓電常數(shù)(d31＝-171x10^-12c/n)，ro是圓柱的外半徑(ro＝0.0625”)，ri是圓柱的內(nèi)半徑(ri＝0.0425”)，并且h是圓柱的軸向高度(h＝0.500”)。

計(jì)算理想轉(zhuǎn)換因數(shù)-5.1x10^-9c/n。在示例1的fne裝置中，電極大小減小至適合fne裝置，并且環(huán)氧樹脂用于安裝電極，從而將實(shí)際轉(zhuǎn)換因數(shù)減小至-4.3x10^-9c/n。

換能器的末端固定到頭部，所述頭部又固定到3d印刷固持器，如圖3b中所示。固持器使用solidworks2013(法國，dassaultsystèmessolidworkscorp)設(shè)計(jì)并且由makerbotreplicator2^tm桌面3d打印機(jī)(美國，makerbotindustries)3d打印。換能器的輸出端使用與少量銀導(dǎo)電環(huán)氧樹脂(美國，chemtronicsinc.)附接的絕緣銅線連接到標(biāo)準(zhǔn)同軸電纜插頭(bayonetneill–concelman)(bnc)電纜。5mω電阻器跨越換能器并聯(lián)電連接，用于高輸出阻抗。

將換能器安置于外殼中的固定位置的優(yōu)點(diǎn)在于，處理來自換能器的信號(hào)不那么復(fù)雜并且更準(zhǔn)確，而不需要基于距針的距離來調(diào)整測(cè)量，如果換能器未固定在外殼中將會(huì)需要基于距針的距離來調(diào)整測(cè)量。

將換能器安置于外殼內(nèi)的另一優(yōu)點(diǎn)在于，與感測(cè)元件位于針尖處的情況相比，針的直徑能夠較小。

將換能器安置于外殼內(nèi)的又一優(yōu)點(diǎn)在于，針能夠是行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)針(例如，大批量生產(chǎn)的)，由此降低成本并且增加可用性和一致性。

將換能器安置于外殼中的又一優(yōu)點(diǎn)在于，針可以基本上沿著其長(zhǎng)度延伸到材料中，而不是被阻止延伸到材料中，如果傳感器沿著針安裝將會(huì)被阻止延伸到材料中。

實(shí)驗(yàn)裝置

圖4說明用于使用fne裝置410的fne測(cè)量的實(shí)驗(yàn)裝置。當(dāng)需要直接測(cè)量電荷時(shí)，電荷放大器趨向于在低頻率處轉(zhuǎn)降。因此，代替示例1，選擇隨時(shí)間測(cè)量電流并且對(duì)電流在數(shù)值上求積分以確定電荷，并且由此改進(jìn)系統(tǒng)在低頻率的性能。

fne裝置410的輸出端連接到低噪聲電流前置放大器415(sr570，美國stanfordresearchsystems)。在帶寬0.03hz至300khz的情況下以10nv/a增益放大輸出電流信號(hào)。使用數(shù)據(jù)采集卡420(niusb6259，美國國家儀器公司(nationalinstruments,usa))數(shù)字化放大的電流信號(hào)。數(shù)字化電流信號(hào)與在專用計(jì)算裝置425(英特爾酷睿2，6400@2.13ghz，2gbram，32位mswindowsvista家庭高級(jí)版sp2)上運(yùn)行的自定義編寫的labview2013(美國國家儀器公司)集成，所述專用計(jì)算裝置用于單軸線性運(yùn)動(dòng)級(jí)的數(shù)據(jù)采集和位置控制。

fne裝置410的線性運(yùn)動(dòng)由單軸致動(dòng)器級(jí)(stage)430(lx26，三角集團(tuán)有限公司，日本駿河精機(jī)株式會(huì)社(misumigroupsinc.,surugaseikico.,japan))控制，所述單軸致動(dòng)器級(jí)具有±5μm的制造商規(guī)定的定位重復(fù)性以及200nm的最大行進(jìn)長(zhǎng)度。所述級(jí)由兩相混合式步進(jìn)電機(jī)(ht17-068，美國應(yīng)用運(yùn)動(dòng)產(chǎn)品公司(appliedmotionproductsinc.,usa))驅(qū)動(dòng)，所述兩相混合式步進(jìn)電機(jī)受伺服電機(jī)控制器(am3540i，美國應(yīng)用運(yùn)動(dòng)產(chǎn)品公司)控制。與編碼器組合的線性級(jí)的定位準(zhǔn)確度至少為10μm-12μm。

力校準(zhǔn)：由于方法的簡(jiǎn)潔簡(jiǎn)單性，選擇重力負(fù)載。使用電子秤稱重0.5g與15g之間的質(zhì)量(m)，并且使用fg＝mg計(jì)算所得重力fg，其中g(shù)＝9.81m/s²是引力常數(shù)。fne裝置410被豎直安裝并且隨后光滑地加載和卸載校準(zhǔn)的質(zhì)量。針對(duì)校準(zhǔn)的質(zhì)量中每一個(gè)，測(cè)量來自重力加載的壓電電荷變化。圖5繪制測(cè)量到的力與壓電電荷，其中還示出校準(zhǔn)常數(shù)(n/c)的一次多項(xiàng)式(線性)擬合斜率。表2示出在圖5中繪制的值。

表2

使用0.03hz至100khz的帶通濾波器以2na/v的前置放大器增益完成力校準(zhǔn)測(cè)量。在校準(zhǔn)程序之后，再次加載校準(zhǔn)的質(zhì)量，并且通過fne裝置410測(cè)量到的力被驗(yàn)證為與經(jīng)由fg＝mg計(jì)算出的力一致。

力測(cè)量：以每秒1千樣本(ks)記錄力測(cè)量值，同時(shí)以12mm/s平移fne裝置410，從而提供每樣本分辨率12μm。以下變量存儲(chǔ)于計(jì)算機(jī)上：時(shí)間戳(s)、級(jí)位置(mm)、集成電流(a)和力(n)。典型測(cè)量時(shí)間被維持在8s/移跡(pertrail)以下。

用于針插入的力的特征：在針插入軟組織期間力的特征對(duì)許多經(jīng)皮療法(包含fnac)的術(shù)前計(jì)劃和現(xiàn)實(shí)手術(shù)模擬非常重要。已經(jīng)存在描述描述針-組織相互作用機(jī)理的呈以力和位移形式的若干個(gè)開發(fā)的理論模型。

在概念上，插入真空中的針將經(jīng)受慣性力finertial(t)。在插入材料中之后，材料將抵抗穿刺，使得針經(jīng)受與穿刺方向相反的力。按其所經(jīng)受順序的這些插入力是：描述由組織變形引起的力的fstiffness(t)，其經(jīng)受為針尖處的彈性恢復(fù)力；由于在針將組織分開時(shí)的切削引起的fcutting(t)，其在針尖處以及針尖附近經(jīng)受；以及描述在針壁滑過針已穿透的組織時(shí)的摩擦的ffriction(t)，其由于針與組織之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)而作用于針壁上。切削力包含由切削行為產(chǎn)生的塑性變形以及由針尖處的組織剛度產(chǎn)生的力。摩擦力是組織的內(nèi)部生物力學(xué)特性(例如，剛度)以及針壁表面的特性的函數(shù)。這些力中的每一個(gè)能夠擴(kuò)展為也描述更高級(jí)行為。例如，fstiffness(t)還能描述組織的非線性剛度或塑性變形。

在等式(1’)中呈現(xiàn)相對(duì)于給定材料的組合針插入力。

fneedle(t)＝fstiffness(t)+fcutting(t)+ffriction(t)+finertial(t)(1’)

測(cè)量到的總力是相應(yīng)組織的生物力學(xué)特性的函數(shù)。

結(jié)果和數(shù)據(jù)分析-類似試樣

使用嵌入6％明膠(gel)中的清洗過的10mm生梨片的特制試樣進(jìn)行初步的fne力測(cè)量。此試樣類似于由健康組織包圍的甲狀腺腫瘤。商用無味明膠粉(美國克羅格公司(thekrogerco.,usa))用于制作明膠，其中1.2g的干明膠粉溶解在約20ml沸水中。添加紅色食用色素以清楚區(qū)分梨層。明膠和梨放置于分度類型1玻璃小瓶(15x45mm，fisherscientificinternational,inc.,usa)中并且允許固化2小時(shí)。在明膠固化之后，樣本立即用于在大氣環(huán)境下(在室溫和常壓下)的fne測(cè)量。額外樣本省略梨。

圖6是在fne裝置410針穿過空氣朝向玻璃瓶的內(nèi)含物、穿過明膠以及穿過上述制備試樣中的梨前進(jìn)時(shí)獲得的典型力分布的曲線圖。最初，在針穿過空氣行進(jìn)時(shí)，指示大致為零的力。在標(biāo)記為“接觸點(diǎn)”的點(diǎn)610處，針進(jìn)入明膠。力分布展示在針穿越明膠時(shí)的略微傾斜，表示由明膠作用于針上的阻力。明膠的平滑力分布意味著由于力學(xué)性能的較小變化(例如，力學(xué)性能是均勻的)，因此存在最小力變化。當(dāng)針接下來在點(diǎn)615處進(jìn)入梨時(shí)，如通過點(diǎn)615與點(diǎn)625之間的力分布上的小箭頭所指示，與空氣和明膠中的力分布相比，所述力分布展示顯著的不均勻性。在圖6的插圖中示出在針處于梨層內(nèi)時(shí)力分布的放大部分，其中能夠看到，能夠用小于20μm的分辨率識(shí)別具有不同力學(xué)性能的特征。

在實(shí)踐中，由于在針插入期間發(fā)生的組織變形，因此組織的原始絕對(duì)位置可能略微改變?？紤]到組織內(nèi)的變形較小，可以使用軌線x(t)將f(t)轉(zhuǎn)換成f(x)，這允許繪制力f(x)與距離d(x)分布圖。

測(cè)量到的電流信號(hào)表示根據(jù)i＝dq/dt在裝置處產(chǎn)生的電荷，其中i是電流并且dq/dt是相對(duì)于時(shí)間的電荷變化。根據(jù)dq/dt∝d31(df/dt)，電荷變化與力變化成比例。并且df/dx＝df/dt*dt/dx產(chǎn)生i∝d31vdf/dx，其中df/dx具有單位剛度(n/m)，d31是壓電常數(shù)，v＝dx/dt是速度，并且i是測(cè)量到的電流。因?yàn)閴弘姵?shù)和速度能夠被視為在整個(gè)測(cè)量中保持恒定，所以電流信號(hào)與剛度(df/dx)成比例，其中一些貢獻(xiàn)來自時(shí)間相關(guān)的力變化(df/dt)。

在嘗試定量區(qū)分局部生物力學(xué)特性的不均勻性時(shí)，使用一維粗糙度參數(shù)的力模擬，稱為力不均勻性(hf)和剛度不均勻性(hs)。對(duì)于根據(jù)等式(2)和(3)的力(f(x))以及對(duì)于根據(jù)等式(2‘)和(3’)的力的一階導(dǎo)數(shù)(df/dx)，使用matlab計(jì)算hf和hs一維參數(shù)。

平均力不均勻性；

平均剛度不均勻性；

-力的平均值

-力的一階導(dǎo)數(shù)的平均值

n-數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)目

均方根力不均勻性；

均方根剛度不均勻性；

計(jì)算出的平均力不均勻性(hf,a)和均方根力不均勻性(hf,q)參數(shù)以mn為單位。剛度不均勻性(hs,a)和均方根剛度不均勻性(hs,q)以kn/m為單位。如等式(2)中所示，一維平均力不均勻性hf,a是根據(jù)評(píng)估長(zhǎng)度上方的平均線的力分布中的所有點(diǎn)的平均導(dǎo)數(shù)(根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)：asmeb46.1-1995、asmeb46.1-1985、iso4287-1997、iso4287/1-1997)。如等式(3)中所示，均方根力不均勻性hf,q是在評(píng)估長(zhǎng)度內(nèi)獲得的且從平均線測(cè)量到的所測(cè)量導(dǎo)數(shù)的平均值的均方根值。

利用五點(diǎn)移動(dòng)平均濾波器，使用matlab中的平滑函數(shù)處理來自圖6中所繪制實(shí)驗(yàn)結(jié)果的原始數(shù)據(jù)。圖7a繪制平滑數(shù)據(jù)作為用于空氣(曲線705)、明膠(曲線710)和梨(曲線715)數(shù)據(jù)的力與距離分布(使用一階多項(xiàng)式擬合進(jìn)行基線調(diào)整)。另外，使用matlab中的自定義編寫的代碼計(jì)算力相對(duì)于距離的一階導(dǎo)數(shù)，其中代碼計(jì)算3個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)之間的導(dǎo)數(shù)。在圖7a中，與空氣區(qū)域和明膠層相比，梨層區(qū)域內(nèi)的力學(xué)特性的顯著較高變化很明顯。圖7b示出針對(duì)圖7a中所示的力分布計(jì)算出的力不均勻性(hf,a、hf,q)參數(shù)。條720、735表示空氣，條725、740表示明膠并且條730、745表示梨。圖7b定量描述與空氣和明膠區(qū)域相比，梨層內(nèi)的力學(xué)特性的較高變化。圖7c示出圖7a的力分布的一部分的一階導(dǎo)數(shù)曲線圖。力相對(duì)于距離的一階導(dǎo)數(shù)具有與剛度(n/m)相同的單位。如從圖7a(曲線圖705和710)中顯而易見，在空氣和明膠層中的力變化最小。因此，圖7c的一階導(dǎo)數(shù)曲線圖示出空氣和明膠的導(dǎo)數(shù)線(分別是曲線750和755)彼此重疊，然而梨區(qū)域示出一階導(dǎo)數(shù)的顯著較高變化(曲線760)。通過圖7d中的剛度不均勻性參數(shù)示出這些變化的量化。與其它區(qū)域(空氣，條765、780以及明膠，條770、785)相比，梨層(條775、790)的高剛度不均勻性值(hs,a、hs,q)表示梨層內(nèi)的力學(xué)特性的高局部變化。

通過用于類似明膠和梨試樣的fne裝置410實(shí)現(xiàn)的初步力測(cè)量預(yù)見了fne410(以及fne裝置110的其它實(shí)施例)在區(qū)分組織生物力學(xué)特性的不均勻性以檢測(cè)腫瘤和其它不規(guī)則方面的能力的滿意效果。

結(jié)果和數(shù)據(jù)分析-模型

圖8提供用于進(jìn)一步評(píng)估fne裝置410在甲狀腺腫瘤表征和診斷的擬人頸部模型(cirs-074甲狀腺超聲訓(xùn)練模型，美國計(jì)算機(jī)化成像參考系統(tǒng)有限公司(computerizedimagingreferencesystems,inc.,usa))的圖示。圖8a提供模型的圖示并且圖8b提供模型的超聲圖像。擬人頸部(模型)是為住院醫(yī)生專門設(shè)計(jì)的進(jìn)行超聲引導(dǎo)的甲狀腺活檢過程的訓(xùn)練工具和實(shí)踐介質(zhì)。模型含有位于擬人頸部?jī)?nèi)的甲狀腺。甲狀腺葉含有直徑約10mm至12mm的兩個(gè)實(shí)性結(jié)節(jié)(等回音硬病變)以及直徑約8mm的四個(gè)流性結(jié)節(jié)(囊腫)。模型由包在專有的彈性體中的制成。彈性體材料由真空除氣的液體溶液中的丙烯酰胺與n,n'-亞甲基雙丙烯酰胺的聚合產(chǎn)生。通過包含氧化鋁、氮化硼和不同濃度的玻璃微球顆粒以使固體和液體顆粒永久懸浮來實(shí)現(xiàn)材料內(nèi)的局部超聲反射變化。盡管在幾十微米級(jí)下材料看上去不完全像甲狀腺組織，但是模型非常接近并且提供局部力學(xué)特性隨甲狀腺尺寸級(jí)(厘米)變化的模型材料。

在實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)下(使用sonosite180plus超聲系統(tǒng)，美國sonositeinc.)完成將fne裝置410插入模型頸部中。超聲圖像的反射表示材料的聲阻抗(z)的局部變化。聲阻抗(z)是材料的密度和楊氏模量的函數(shù)。由于楊氏模量是材料剛度的測(cè)量，因此在聲波圖上看到的不均勻性的對(duì)比表示材料內(nèi)的生物力學(xué)特性的局部變化。因此，此超聲模型充當(dāng)用于測(cè)試力學(xué)特性不均勻性的局部變化以評(píng)估fne裝置410的良好試樣。

對(duì)于使用fne裝置410的典型力測(cè)量，通過單獨(dú)手動(dòng)插入針，同時(shí)觀察超聲屏幕上的相應(yīng)結(jié)節(jié)而確定插入角度(通常90°±10°)。隨后，fne裝置410在根據(jù)預(yù)定插入角度確定的插入路徑(如圖8a中所示)上對(duì)齊。使用固持器將超聲探針(c11/7-4曲線陣列超聲換能器，美國sonositeinc.(c11/7-4curved-arrayultrasoundtransducer,sonositeinc.,usa)，在圖8a中標(biāo)記為“us探針”)固定在所需定向處以維持插入路徑的清晰視野。對(duì)于每個(gè)力測(cè)量，使用hd攝像機(jī)(佳能t3i，18mp，1920×1080像素，每秒30幀(fps))記錄聲波圖屏幕。圖8b示出在測(cè)量期間記錄的超聲圖像的示例。結(jié)果表明，從超聲探針施加到模型頸部試樣上的壓力最小，使得不會(huì)顯著影響力測(cè)量。在測(cè)量中使用12mm/s的恒定插入速度。此值主要基于在fnac活檢期間觀察到的典型插入速度。

圖9a示出與對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)(模擬的健康甲狀腺組織，曲線915)相比，穿過模型頸部?jī)?nèi)的流性結(jié)節(jié)的fne裝置410針的代表性力分布(曲線910)。插圖示出力分布的一部分的擴(kuò)充版本。圖9b示出模型頸部?jī)?nèi)的流性結(jié)節(jié)的超聲圖像，其中指示插入路徑(“針路徑”)。流性結(jié)節(jié)(囊腫)具有約8mm的直徑。力曲線(圖9a)由針路徑的三個(gè)主要區(qū)域組成。在針穿過空氣時(shí)，區(qū)域(a)(在插入路徑的開始)示出大致為零的力。針刺穿模型，并且在區(qū)域(b)(開始沿著插入路徑略經(jīng)過5mm)中，存在與針穿過人造皮膚以及隨后穿過軟組織材料對(duì)應(yīng)的恒定斜率區(qū)域。針隨后在圖9a的最左邊黑色箭頭920(以及圖9b的最左邊黑色箭頭)處進(jìn)入流性結(jié)節(jié)，并且在離開流性結(jié)節(jié)(圖9a的最右邊黑色箭頭925和圖9b的最右邊黑色箭頭)之前，穿過圖9a的區(qū)域(c)中的流性結(jié)節(jié)。與區(qū)域(b)相比區(qū)域(c)中的較小斜率變化是由于與人造軟組織材料的阻力相比流性結(jié)節(jié)中的流體的相對(duì)較低阻力引起。區(qū)域(c)中的曲線的平滑度確認(rèn)流體的低非均勻性(高均勻性)，以及在穿過流體填充的結(jié)節(jié)時(shí)fne裝置410針?biāo)?jīng)歷的容易穿刺。

fne裝置410針插入穿過模型的“非結(jié)節(jié)區(qū)域”的力分布用作對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)，并且展示大量不均勻性，如圖9a中所示。這可能是因?yàn)樵谒鰠^(qū)域中的模型彈性體材料的不均勻本質(zhì)(這也從未示出的其它超聲圖像中顯而易見)。

圖10a示出穿過模型頸部?jī)?nèi)的實(shí)性結(jié)節(jié)的fne裝置410針的代表性力分布。圖10b示出模型頸部?jī)?nèi)的實(shí)性結(jié)節(jié)的超聲圖像，其中指示插入路徑(“針路徑”)。模型中的實(shí)性結(jié)節(jié)被設(shè)計(jì)成超聲模擬真實(shí)甲狀腺癌的特性。實(shí)性結(jié)節(jié)具有約15mm的直徑。類似于圖9a中所示的流性結(jié)節(jié)力分布，在空氣中(區(qū)域(a))中使用大致為零的力，并且存在用于穿過軟組織(區(qū)域(b))的恒定斜率。針隨后進(jìn)入具有更多不均勻性的區(qū)域(在約22mm處，用圖10a上的白色箭頭1010以及圖10b上的白色箭頭標(biāo)記)，并且橫穿實(shí)性結(jié)節(jié)。fne針刺穿實(shí)性結(jié)節(jié)(在約34mm處，在圖10a中的黑色箭頭1020處以及在圖10b中的黑色箭頭處用“*”標(biāo)記)，并且穿過實(shí)性結(jié)節(jié)(區(qū)域(c))。與對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)和流體填充的結(jié)節(jié)區(qū)域(圖9)相比，穿過區(qū)域(c)的力分布展示實(shí)性結(jié)節(jié)區(qū)域內(nèi)的大得多的力變化。圖10a中的插圖示出插圖中的區(qū)域(c)的放大部分。

圖11示出兩種結(jié)節(jié)區(qū)域(流性、實(shí)性)和對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)區(qū)域內(nèi)的力分布的差別。圖11表示共同縮放用于并排比較的從圖9a和圖10a提取的力分布的不同部分。右側(cè)示出對(duì)應(yīng)超聲圖像，表示用于相應(yīng)曲線的fne裝置410針行徑。觀察到實(shí)性結(jié)節(jié)與流性結(jié)節(jié)的明顯差別：實(shí)性結(jié)節(jié)力分布(b)展示與流性結(jié)節(jié)力分布(a)相比顯著較高的力變化。對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)區(qū)域力分布(c)還指示由于人造軟組織區(qū)域的不均勻本質(zhì)引起的力變化。

圖12a示出對(duì)于實(shí)性結(jié)節(jié)(曲線1205)、流性結(jié)節(jié)(曲線1210)和對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)(曲線1215)的基線調(diào)整力分布(δf/dx)的比較。實(shí)性結(jié)節(jié)力曲線1205展示最高力變化。如還在圖10b中的模型實(shí)性結(jié)節(jié)的聲波圖中看到，力變化是由于模型的實(shí)性結(jié)節(jié)內(nèi)的力學(xué)特性的非均勻性引起。

圖12b提供對(duì)于圖12a的實(shí)性、流性和對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)曲線的力變化的量化。在圖12b中并排比較針對(duì)圖12a的基線調(diào)整力分布計(jì)算出的力不均勻性參數(shù)hf,a、hf,q。如在圖12b中能夠看到，實(shí)性結(jié)節(jié)(條1230、1245)的平均力不均勻性hf,a和均方根力不均勻性hf,q值兩者比流性結(jié)節(jié)(條1225、1240)和對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)(條1220、1235)的值高數(shù)個(gè)量值。

圖12c示出對(duì)于實(shí)性結(jié)節(jié)(曲線1260)、流性結(jié)節(jié)(曲線1250)和對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)(曲線1255)的基線調(diào)整力分布(df/dx)的一階導(dǎo)數(shù)的比較。力相對(duì)于平移距離的一階導(dǎo)數(shù)與一維組織剛度(n/m)共享相同單位，并且df/dx的變化與材料的生物力學(xué)特性的局部變化成比例。由于實(shí)性結(jié)節(jié)內(nèi)的力學(xué)特性的高度不均勻性，與流性結(jié)節(jié)和對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)相比，實(shí)性結(jié)節(jié)的一階導(dǎo)數(shù)曲線1260展示顯著較高變化。如能夠從圖12c中的兩個(gè)箭頭之間的“36μm”的指示看出，能夠從第一導(dǎo)數(shù)曲線圖解析具有生物力學(xué)特性變化的微米級(jí)特征。

圖12d提供對(duì)于圖12c的實(shí)性、流性和對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)曲線的力變化的量化。在圖12d中并排比較針對(duì)圖12c的基線調(diào)整的一階導(dǎo)數(shù)力分布計(jì)算出的力不均勻性參數(shù)hs,a、hs,q(實(shí)性結(jié)節(jié)條1275、1290，流性結(jié)節(jié)條1270、1285和對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)條1265、1280)。由于實(shí)性結(jié)節(jié)內(nèi)的力學(xué)特性的顯著高的局部變化，與流性結(jié)節(jié)和對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)相比，顯而易見的是實(shí)性結(jié)節(jié)內(nèi)的剛度不均勻性顯著較高。

因此，剛度不均勻性參數(shù)值能夠用于實(shí)性或流性結(jié)節(jié)(包含體內(nèi)腫瘤結(jié)節(jié))的定量區(qū)分。

論述

健康組織中的腫瘤發(fā)展主要伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)(ecm)和細(xì)胞結(jié)構(gòu)(約1μm至10μm)中的復(fù)雜微小的結(jié)構(gòu)變化，這能夠在宏觀組織層次下(高達(dá)幾百微米)發(fā)展為可區(qū)分的力學(xué)響應(yīng)。實(shí)性甲狀腺結(jié)節(jié)的某些生物力學(xué)特征已與惡性腫瘤較高可能性相關(guān)聯(lián)。最常見類型的甲狀腺癌，即乳頭狀癌含有大小為幾百微米的復(fù)雜分支乳頭狀突起，所述乳頭狀突起具有由單層腫瘤細(xì)胞覆蓋的纖維血管核心。與正常的甲狀腺薄壁組織相比，例如乳頭狀甲狀腺癌的惡性結(jié)節(jié)已顯示增加的結(jié)節(jié)內(nèi)的血管分布、不規(guī)則的滲透性癌旁組織(margin)、多個(gè)微鈣化點(diǎn)的存在以及比橫向維度中測(cè)量到的寬度高的形狀。因?yàn)閒ne裝置410能夠用比其它力學(xué)方法可實(shí)現(xiàn)的分辨率更高的分辨率來探索乳頭狀突起和鈣化區(qū)域內(nèi)的腫瘤的生物力學(xué)不均勻性，所以定量fne測(cè)量預(yù)期有助于結(jié)合其它預(yù)兆腫瘤標(biāo)識(shí)物來預(yù)測(cè)甲狀腺腫瘤行為。

表3提供測(cè)量軟組織力學(xué)特性的技術(shù)(包含fne)的比較。與其他機(jī)械成像方式相同，fne方法能夠不依賴超聲波而適用于其它可觸知的癌癥病變，例如，乳房和肝臟病變。

表3

示例1展示在區(qū)分明膠基質(zhì)(均勻的)與生梨(不均勻的)之間以及頸部模型中的實(shí)性(不均勻的)與流性結(jié)節(jié)(均勻的)之間的生物力學(xué)特性和不均勻性分布時(shí)fne裝置410的分辨率和測(cè)量精度。為了進(jìn)一步評(píng)估在細(xì)胞和組織層次下測(cè)量生物力學(xué)特性不均勻性的診斷意義，能夠針對(duì)切除的甲狀腺組織病人樣本在體外進(jìn)行測(cè)試。能夠根據(jù)手術(shù)移除的新鮮良性和惡性甲狀腺腫瘤病人樣本產(chǎn)生剛度和不均勻性分布的數(shù)據(jù)庫以使腫瘤fne數(shù)據(jù)與腫瘤分期和分級(jí)細(xì)胞病理學(xué)相關(guān)聯(lián)。對(duì)人類甲狀腺結(jié)節(jié)的后續(xù)體內(nèi)測(cè)試能夠用于研究在fnac過程的實(shí)際狀況下的操作參數(shù)，并且進(jìn)一步改進(jìn)和發(fā)展fne裝置410。應(yīng)注意，實(shí)性腫瘤能夠是良性的(例如，腺瘤樣結(jié)節(jié)或?yàn)V泡狀腺瘤)或惡性的(乳頭狀甲狀腺癌、濾泡癌等)，并且含流體的病變可能不是良性的(例如，囊性乳頭狀甲狀腺癌)。因此，其它研究包含在體內(nèi)和體外對(duì)腫瘤切除術(shù)或腫瘤切除的腫瘤、病變、其它不規(guī)則性、癌旁組織以及健康組織進(jìn)行評(píng)估，以在實(shí)際病患中表征fne裝置410預(yù)期的力。應(yīng)注意，假設(shè)組織變形對(duì)總力做出相對(duì)很小的貢獻(xiàn)并且因此在示例1中未詳細(xì)考慮；然而，在進(jìn)一步改進(jìn)方法時(shí)可存在不同量的組織變形，這些組織變形能夠被包含在綜合力模型中。

本公開中設(shè)想用于組合的fnac和fne的手持便攜式裝置，所述裝置能夠進(jìn)行修改以用于其它體內(nèi)經(jīng)皮診斷和治療方法。

示例2

另一fne裝置

圖13a說明fne裝置1310的另一原型以及可以如何固持所述裝置的圖示。圖13b是表示fne裝置1310的框圖。如圖13b所示，fne裝置1310包含呈圓柱體形式的壓電力傳感器1320以及通過力傳感器1320的圓柱體安裝到手持式工具的25號(hào)gaugefna針1325。使用fne裝置1310來主要基于組織均勻性定量測(cè)量針插入力，以檢測(cè)良性甲狀腺結(jié)節(jié)與惡性甲狀腺結(jié)節(jié)。圖13b中還示出組件1330，所述組件可以并入fne裝置1310的外殼內(nèi)，或例如通過線連接到fne裝置1310。組件1330包含電荷放大器1335、(一個(gè)或多個(gè))位置傳感器1340、微處理器1345和通用串行總線(usb)接口1350。usb接口1350連接到計(jì)算裝置1355(示為平板計(jì)算機(jī))。usb接口1350可以是有線的或無線的。在其它實(shí)施例中，usb接口1350用替代的并行或串行有線或無線接口替換。

電荷放大器1335產(chǎn)生與插入力成比例的電壓。此電壓以及來自(一個(gè)或多個(gè))位置傳感器1340的數(shù)據(jù)由微處理器1345(計(jì)算裝置)收集并且傳送到安全的計(jì)算裝置1355，所述安全的計(jì)算裝置1355提供數(shù)據(jù)處理、數(shù)據(jù)顯示、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、電池電源和蜂窩通信。

圖14a是表示用于fne裝置1310的電荷放大器1335的示意圖。壓電陶瓷和晶體展現(xiàn)響應(yīng)于所施加壓力的電荷位移。在輸入端1410處的電荷放大器1335處接收施加到壓電力傳感器1320的壓力的指示。電荷放大器1335在輸出端1420處輸出電壓，所述電壓與在輸入端1410處接收到的施加到壓電力傳感器1320的壓力的指示成比例。所述電壓與fna針1325上的插入力直接相關(guān)。圖14b是電荷放大器1335的原型的圖像。

壓電力傳感器1320的圓柱體或管分成允許裝置不僅測(cè)量軸向插入力，而且還測(cè)量橫向插入力的象限(quadrant)，從而在未直接插入針的情況下向操作者提供基本上即時(shí)的反饋。關(guān)于稍后插入力的信息還可以允許由于成角度插入而軟件校正針位置以及補(bǔ)償針撓曲。

與fnac相比，fne能夠以40μm或更大的定位精度提供實(shí)時(shí)定量的彈性成像方法。所述技術(shù)與超聲波、mri或計(jì)算機(jī)斷層掃描(ct)相比具有成本效益(大致便宜100倍)，但是分辨率是超聲波、mri或ct的十倍。此外，fne裝置1310比超聲波、mri或ct設(shè)備小得多。所提出的插入力彈性成像方法將尺寸級(jí)從單細(xì)胞水平過渡到組織、器官水平。此尺寸級(jí)的組合使fne成為不僅用于低成本診斷，而且還用于在中間尺寸級(jí)方面的彈性成像研究的有趣方法，其中在中間尺寸級(jí)，材料特性極大地改變。所述技術(shù)能夠適用于各種應(yīng)用，例如，用以不依賴超聲方法檢測(cè)可觸知的癌癥病變(乳房，肝臟)。此外，能夠在使用fne裝置1310識(shí)別腫瘤或其它不規(guī)則性期間做出治療決策，并且可以通過將特征添加到fne裝置1310而在fne裝置1310的使用期間進(jìn)行治療。

由于基質(zhì)中的膠原蛋白以及頻繁鈣沉積，腫瘤展現(xiàn)不均勻彈性行為。此類區(qū)域的彈性行為從健康細(xì)胞改變數(shù)量級(jí)，并且因此能夠例如通過診斷超聲成像檢測(cè)到，并且甚至可以在fna針插入期間通過臨床醫(yī)生的手定性檢測(cè)到。由于組織的彈性不均勻性會(huì)引起不均勻的針插入力，因此所提出的方法尋求在空間上映射定量的插入力來作為低成本癌癥診斷。

在針插入生物組織中時(shí)針上的力能夠被描述為慣性力、彈性力、摩擦力和切削力的總和。通常慣性力較小，因?yàn)榛旧弦院愣ㄋ俣炔迦?，并且因此能夠在大多?shù)分析中忽略所述慣性力。彈性力描述組織響應(yīng)于彈性變形而施加到針上的恢復(fù)力。摩擦力描述在針插入組織時(shí)針對(duì)速度的阻力，并且與速度以及與組織接觸的針的表面積兩者成比例。切削力描述在針在表面下方被驅(qū)動(dòng)更深入時(shí)在針尖處將組織分開的動(dòng)作。描述針刺入均勻組織中的典型切削模型的特點(diǎn)是單個(gè)彈性區(qū)域、隨后的刺穿事件以及在針穿過組織時(shí)的摩擦和切削區(qū)域。然而，此模型未考慮材料可能是不均勻的，以及當(dāng)破壞皮膚或另一材料時(shí)可能發(fā)生多個(gè)刺穿事件。例如，圖15示出刺入牛肌肉的不均勻材料中的針的測(cè)量響應(yīng)，其中初始組織刺穿之后接著是若干較小的刺穿事件，如通過初始刺穿之后的力的起伏波動(dòng)所指示的。當(dāng)將針插入均勻材料中時(shí)，不存在這一系列特征。因此，fne裝置1310提供組織不均勻性的定量度量。

能夠使用電阻編碼器(電位計(jì))映射針的位置，其中測(cè)量電阻并且在adc中將該電阻轉(zhuǎn)換成數(shù)字值。(例如，許多微控制器具有集成adc)。具有4cm行程的線性電位計(jì)能夠數(shù)字化到10位(bit)精度以實(shí)現(xiàn)例如40μm的定位精度。使用低成本組件的此定位精度提供超聲波、mri或ct的衍射極限的約十倍精細(xì)的分辨率。因此，fne裝置1310是彈性成像的所期望方法。所提出的插入力彈性成像方法將尺寸級(jí)從單細(xì)胞水平過渡到組織、器官水平，而超聲波、mri或ct不具有此能力。

如果用于針定位的磁性感測(cè)產(chǎn)生與可選的超聲引導(dǎo)的干涉，則能夠使用替代的感測(cè)機(jī)構(gòu)，例如具有3軸加速計(jì)的6軸陀螺儀以及通過針的二次諧頻變化的針插入深度的感測(cè)，這取決于針在組織中延伸的深度。

示例3

數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建

組織剛度在人體的各個(gè)部分之間顯著變化。例如，軟組織彈力對(duì)于骨髓小于0.1kpa，對(duì)于腦組織在0.1kpa與1kpa之間，對(duì)于脂肪在1kpa與10kpa之間，對(duì)于肌肉約為10kpa，以及對(duì)于骨骼大于20kpa。另外，如上所述，不規(guī)則性展現(xiàn)不同組織剛度，并且可以隨時(shí)間變化。例如，在腫瘤生長(zhǎng)時(shí)，腫瘤改變材料特性。

目前臨床上使用的最可靠的預(yù)后腫瘤標(biāo)識(shí)物是腫瘤分期和分級(jí)(例如，參看用于良性到惡性甲狀腺癌結(jié)節(jié)的表4，其中良性記為“1”；剛度與正常組織相比較)。

表4

通過組織芯活檢或腫瘤團(tuán)塊的fna進(jìn)行此類分級(jí)和后續(xù)診斷，但是在這些類型的試樣上分級(jí)和分期可能不準(zhǔn)確。細(xì)胞剛度與細(xì)胞的細(xì)胞骨架重構(gòu)密切相關(guān)。細(xì)胞剛度在腫瘤活性、入侵和轉(zhuǎn)移中具有重要作用；然而，組織生物力學(xué)和不均勻性可以是用于預(yù)測(cè)腫瘤行為的更為定量的標(biāo)識(shí)物。

接下來論述用于使腫瘤分期和分級(jí)與腫瘤fne測(cè)量相關(guān)的技術(shù)。

使用fne的分析能夠由從50個(gè)患者手術(shù)切除的甲狀腺結(jié)節(jié)和與楊氏模量(使用afm確定)相關(guān)的測(cè)量以及切除腫瘤的腫瘤組織學(xué)類型、分級(jí)和分期做出。此分析將例如包含來自18至80歲之間的患者(女性和男性)的腫瘤。(在小于18歲的患者中很少見到甲狀腺癌)。替代地，腫瘤能夠具有更狹窄的年齡段特征或單獨(dú)地針對(duì)男性和女性，以基于年齡或性別識(shí)別區(qū)別。能夠跨越人種或種族或單獨(dú)地針對(duì)人種或種族進(jìn)行分析，諸如，以便識(shí)別是否存在基于人種或種族的區(qū)別。為了限制變量的數(shù)目，可以排除具有非癌癥的嚴(yán)重的疾病(例如，高血壓、糖尿病和出血問題)的對(duì)象。

為了構(gòu)造使腫瘤信息與fne數(shù)據(jù)相關(guān)的數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫中包含從中取出腫瘤的患者的識(shí)別信息(例如，年齡、性別、人種或種族)以及腫瘤信息(例如，分期、分級(jí)、afm測(cè)量和fne測(cè)量)。出于隱私問題，用數(shù)字而不是用患者名字識(shí)別每個(gè)腫瘤。

臨床上適用的協(xié)議能夠用于獲得和處理甲狀腺癌癥組織以供分析。例如，能夠在獲得樣本的1至2小時(shí)內(nèi)對(duì)新鮮組織樣本進(jìn)行測(cè)量。關(guān)于在針插入腫瘤中時(shí)(例如，在超聲引導(dǎo)下)的力與針穿刺深度，能夠針對(duì)每個(gè)組織樣本記錄二十五個(gè)fne測(cè)量。能夠使用磁性傳感器控制針的位置、穿刺深度和旋轉(zhuǎn)角度以進(jìn)行3d映射。數(shù)據(jù)能夠存儲(chǔ)在安全的計(jì)算裝置上以供進(jìn)一步分析。能夠基于針在組織內(nèi)的穿刺距離獲得樣本的楊氏模量，并且能夠基于針在所關(guān)注區(qū)域內(nèi)的不同定向產(chǎn)生組織力學(xué)的3d映射。能夠基于所關(guān)注區(qū)域中的生物力學(xué)模式記下樣本(例如，如在表4中所示)。為了數(shù)據(jù)擬合，能夠使用峰值分析函數(shù)來定位峰值，并且多峰擬合能夠應(yīng)用于剛度分布。數(shù)據(jù)能夠記錄為具有標(biāo)準(zhǔn)偏差的平均值。能夠使用配對(duì)學(xué)生t檢驗(yàn)(p≤0.05)來評(píng)估平均值中的差的統(tǒng)計(jì)意義。

出于比較目的，能夠針對(duì)每個(gè)甲狀腺組織樣本按照標(biāo)準(zhǔn)病理學(xué)過程評(píng)估五個(gè)活檢。例如，在切除之后，一個(gè)活檢能夠立即用于afm分析。

在fne之后，能夠根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)過程重新取回(retrieved)、甲醛固定和石蠟包埋所有五個(gè)活檢樣本。能夠切割具有約5μm厚度的切片，并且將所述切片轉(zhuǎn)移到鍍膜玻璃載片上。能夠用蘇木精和伊紅(h&e)染色劑來染色連續(xù)切片中的第一載片和最后的載片。后續(xù)組織病理學(xué)檢查能夠包含評(píng)估病變類型(例如，根據(jù)表4)并且確定標(biāo)準(zhǔn)組織病理學(xué)標(biāo)識(shí)物(例如，腫瘤浸潤(rùn)、纖維化、壞死和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的程度)的數(shù)目。

活檢試樣能夠立即轉(zhuǎn)移到用葡萄糖和蛋白酶抑制劑補(bǔ)充的冰冷等壓林格液，并且保持在4℃以最小化組織降解。每個(gè)試樣能夠固定在具有環(huán)氧膠薄層的塑料盤上。能夠在37℃下執(zhí)行afm(例如，使用安裝在倒置光學(xué)顯微鏡上的催化劑afm)。能夠記錄24×24點(diǎn)網(wǎng)格(每映射圖576個(gè)力-位移曲線以及833nm的像素大小)上的多達(dá)22個(gè)不同的20×20μm²力-體積(f-v)映射圖。能夠跨越樣本表面系統(tǒng)地獲取間隔開500μm的f-v映射圖。最大施加負(fù)載力能夠被設(shè)定成1.0nn，其中約150nm至3000nm的壓痕深度取決于每個(gè)活檢內(nèi)的固有力學(xué)差異。能夠使用hertz-sneddon模型分析力曲線。能夠在空間上繪制根據(jù)力曲線計(jì)算出的剛度值(kpa)以產(chǎn)生顏色編碼的剛度映射圖(例如，使用mathworks的matlab)。能夠在fne生物力學(xué)/不均勻性分布、afm組織剛度測(cè)量與腫瘤病理學(xué)分期和分級(jí)之間執(zhí)行相關(guān)分析。

通過所描述技術(shù)創(chuàng)建的數(shù)據(jù)庫能夠用于評(píng)估甲狀腺癌(或其它不規(guī)則性)的不同病理組織學(xué)之間的總體相干性。

所描述的用于創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫的技術(shù)通過示例方式呈現(xiàn)并且不是限制性的?？梢詧?zhí)行額外測(cè)試，可以改變測(cè)試條件，能夠增加用于fne測(cè)量的測(cè)量和定向角度的數(shù)目，可以取得額外相關(guān)性等。

示例4

用于乳腺組織的體內(nèi)測(cè)量的fne裝置

fnab(細(xì)針抽吸活檢)已用于診斷和篩查，因?yàn)閒nab是用于微創(chuàng)乳腺病變?cè)u(píng)估的快速且具有成本效益的技術(shù)。然而，更多侵入性組織芯活檢已經(jīng)很大程度上代替乳腺癌的基于fnab的診斷，因?yàn)閒nab試樣的解讀缺乏架構(gòu)模式，并且fnab需要由有經(jīng)驗(yàn)的細(xì)胞病理學(xué)家評(píng)估，并且不能區(qū)分原位癌和浸潤(rùn)性癌。另一技術(shù)，即彈性成像方法將組織的彈性特性成像，并且近年來已用于確定不同結(jié)構(gòu)與其組織彈性之間的關(guān)系，這能夠有助于診斷惡性腫瘤。健康乳腺組織是主要由具有不同彈性特性的脂肪和腺體組織組成的不均勻結(jié)構(gòu)，并且在正常乳腺組織與腫瘤之間存在彈性模量(剛度)差。惡性變化與組織剛度的變化相關(guān)，從而引起非常硬的模量。例如，研究表明與正常乳腺組織相比，由于相關(guān)聯(lián)的促結(jié)締組織增生性反應(yīng)、周圍組織浸潤(rùn)和導(dǎo)管介入，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的楊氏模量增加多達(dá)十五倍。通過比較，乳頭狀瘤的剛度約為正常組織的五倍?；趶椥猿上竦膭偠瘸上衽c手觸相比可以提供額外改進(jìn)的敏感性、客觀性或細(xì)節(jié)，例如，剛度模式；然而，彈性成像昂貴(例如，高于$200k)、定性且需要專業(yè)儀器儀表和操作技術(shù)。另外，乳房彈性成像由于乳腺組織和結(jié)節(jié)的結(jié)構(gòu)方面以及病變深度而具有限制，并且需要操作者經(jīng)驗(yàn)來獲得可重復(fù)結(jié)果。因此，仍存在對(duì)定量、有成本效益且易于使用的早期乳腺癌診斷技術(shù)的未滿足需求。

通過測(cè)量體內(nèi)組織剛度，可以診斷乳腺癌，因?yàn)槟[瘤比周圍組織硬并且惡性腫瘤比良性腫瘤硬得多(并且，反常地，惡性細(xì)胞比正常細(xì)胞軟得多)。

細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白在確定細(xì)胞的力學(xué)特性時(shí)非常重要。使用afm發(fā)現(xiàn)，與患者的胸腔積液隔離的轉(zhuǎn)移細(xì)胞比正常細(xì)胞軟70％，從而表明轉(zhuǎn)移可以由細(xì)胞依從性(cellcompliance)促進(jìn)。在宏觀水平下，癌癥周圍的針狀組織抵抗變形，由此當(dāng)觸診時(shí)感到硬。因此，組織彈性將取決于測(cè)量尺度而不同。各向異性且非線性的生物組織彈性將取決于變形的方向和程度而不同。整個(gè)腫瘤的力響應(yīng)由外圍基質(zhì)中的剛性結(jié)構(gòu)元素(例如，膠原蛋白)、增加的基質(zhì)沉積和在癌癥生長(zhǎng)過程中的交聯(lián)占主導(dǎo)地位。正常腺體組織、良性病變和惡性腫瘤定性地展現(xiàn)唯一的生物力學(xué)標(biāo)志，從而在不同患者之間可復(fù)制。惡性腫瘤展現(xiàn)符合組織學(xué)外觀的力學(xué)不均勻性，以及在具有緊密聚集的腫瘤細(xì)胞和較少中介基質(zhì)的區(qū)域中的特性較低剛度峰值。另一方面，正常的腺上皮和良性實(shí)性病變展現(xiàn)單峰(unimodal)但不同的剛度分布。乳腺癌組織展現(xiàn)比正常腺組織高的彈性模量(楊氏模量)。總體來說，很明顯的是，納米力學(xué)性能分析提供了具有轉(zhuǎn)化意義的可觸知癌癥(例如，乳腺癌)的臨床診斷的定量指標(biāo)。

使用大規(guī)模力映射根據(jù)癌細(xì)胞的力學(xué)測(cè)量以及組織論證的結(jié)果，以提高乳腺癌診斷的敏感性。

在最初的臨床研究中研究了腫瘤硬度與細(xì)胞學(xué)診斷之間的關(guān)系。通過用皮下注射針探測(cè)以及手動(dòng)檢測(cè)針遇到的剛度，基于實(shí)性甲狀腺腫瘤的體內(nèi)剛度測(cè)試將甲狀腺腫瘤(其中的609個(gè))分成腫瘤性或非腫瘤性。隨后，剛度排名與最終細(xì)胞學(xué)診斷相關(guān)。實(shí)現(xiàn)0.81的癌癥檢測(cè)敏感性和0.89的特異性。然而，此技術(shù)的主要限制包含根據(jù)對(duì)針穿刺的抵抗來定性評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)剛度，這易受操作者偏見和缺乏質(zhì)量控制的影響。本公開的fne裝置(例如，fne裝置110、410和1310)提供帶有定量評(píng)估的改進(jìn)敏感性和特異性。

本公開中描述的fne技術(shù)進(jìn)一步提供用于確定不規(guī)則的癌旁組織。例如，找到乳腺腫瘤的癌旁組織仍具有挑戰(zhàn)性。例如，在早期乳腺癌治療中，通過乳房x線照片、超聲波或mri在術(shù)前定位腫瘤；隨后，在手術(shù)(乳房腫瘤切除術(shù))過程中，切除腫瘤團(tuán)塊以及正常組織的緩沖液，以避免后續(xù)手術(shù)的必要性。若干研究已確定，癌旁組織狀態(tài)是預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)的最重要因素之一。為了驗(yàn)證已獲得正常組織的緩沖液，在手術(shù)過程中，在病理上涂墨和評(píng)估切除組織以將癌旁組織評(píng)估為陽性(癌細(xì)胞在涂墨表面處/非常接近涂墨表面)、接近(癌細(xì)胞在約1-2mm內(nèi))或陰性(癌細(xì)胞更遠(yuǎn)，通常大于1-2mm)。然而，用于獲得足夠手術(shù)癌旁組織的術(shù)中病理學(xué)評(píng)估，例如，乳腺脂肪組織的冰凍切片分析(fsa)具有挑戰(zhàn)性。除了fsa之外，已測(cè)試其它技術(shù)成功率不一地評(píng)估癌旁組織，包含術(shù)中超聲波和印片細(xì)胞學(xué)(ic)。然而，由于技術(shù)和其它限制，通常不使用這些技術(shù)(例如，參看表5，在檢測(cè)腫瘤癌旁組織界面時(shí)呈現(xiàn)挑戰(zhàn))。

表5

因此，仍然需要更佳的術(shù)前和術(shù)中方法的組合來補(bǔ)充病理學(xué)評(píng)估以獲得足夠的手術(shù)癌旁組織。fne是微創(chuàng)的，并且可以在術(shù)前或術(shù)中用于基于健康組織與癌癥組織之間的力學(xué)特性(楊氏模量)差來評(píng)估可觸知的或乳房x線照射的乳腺病變。

在此示例4中，原型fne裝置與用于疑似乳腺癌結(jié)節(jié)的3d生物力學(xué)映射和楊氏模量以及微米級(jí)結(jié)節(jié)剛度不均勻性的分析的fna乳腺活檢針集成。示例4的設(shè)計(jì)包含具有定量力學(xué)數(shù)據(jù)顯示器的用戶界面，用于實(shí)時(shí)評(píng)估、文檔化和做決策。

fne裝置包含通過力感測(cè)壓電圓柱體安裝到手持式工具的25號(hào)gaugefna針。電荷放大器產(chǎn)生與插入力成比例的電壓。此電壓以及來自位置傳感器的數(shù)據(jù)由微處理器收集并且傳送到計(jì)算裝置，所述計(jì)算裝置提供數(shù)據(jù)處理、數(shù)據(jù)顯示、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、和通信。由于數(shù)據(jù)的私有本質(zhì)，計(jì)算裝置可以是安全的并且數(shù)據(jù)存儲(chǔ)裝置可以是安全的。

力感測(cè)壓電圓柱體包含壓電材料，所述壓電材料展現(xiàn)響應(yīng)于所施加壓力的電荷位移。電荷放大器產(chǎn)生與施加到壓電圓柱體的壓力成比例的電壓輸出，使得所述電壓輸出是fna針上的插入力的測(cè)量值。fne裝置壓電管測(cè)量軸向插入力，并且分成使裝置還能夠測(cè)量橫向插入力的象限。這向操作員提供關(guān)于針插入角度的即時(shí)反饋，并且為針位置提供軟件校正(例如，由于插入角度，或由于由針撓曲引起的針位置改變)。

使用電阻編碼器(電位計(jì))映射示例4的fne裝置的針位置。許多低成本微控制器具有能夠用于數(shù)字化電位計(jì)值的機(jī)載adc。具有4cm行程的線性電位計(jì)能夠數(shù)字化到10位精度以實(shí)現(xiàn)40μm的定位精度，這比超聲波、mri或ct的衍射極限精細(xì)約10倍。

超聲波用于位置感測(cè)。替代地，具有3軸加速計(jì)的6軸陀螺儀可以用于位置感測(cè)，或位置感測(cè)可以基于針的二次諧頻的變化，這取決于組織內(nèi)部的針長(zhǎng)度。

圖16說明使用示例4的fne裝置的體內(nèi)乳腺腫瘤的映射。如圖所示，fne裝置的針在針插入點(diǎn)處插入，隨后以不同(3d)角度和深度移動(dòng)以根據(jù)如通過力傳感器檢測(cè)到的針上的力來映射腫瘤。

基于腫瘤不均勻性和生物力學(xué)的不同乳腺癌組織學(xué)類型和分期的數(shù)據(jù)庫是基于來自經(jīng)受部分或全部乳腺切除手術(shù)的患者的多個(gè)疑似乳腺結(jié)節(jié)樣本。數(shù)據(jù)庫能夠用于驗(yàn)證fne診斷敏感性和特異性并且與組織病理學(xué)相關(guān)。測(cè)量協(xié)議描述用于體外fne和afm，包含實(shí)施盲性研究。對(duì)于數(shù)據(jù)庫，fne用于分析來自60個(gè)18歲與80歲之間的女性患者的切除乳腺結(jié)節(jié)，并且使力測(cè)量與楊氏模量(afm)和腫瘤組織學(xué)類型、分級(jí)和分期相關(guān)。患者排除具有非癌癥的嚴(yán)重的疾病(例如，未得到控制的高血壓、未得到控制的糖尿病和嚴(yán)重出血失調(diào))的對(duì)象。相對(duì)于示例3描述用于收集數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)的技術(shù)。

另外，將切除組織的所有六個(gè)癌旁組織(上、下、中間、橫向、前和后)上的fne數(shù)據(jù)與肉眼病理學(xué)評(píng)估相比較以確定在預(yù)測(cè)清晰癌旁組織時(shí)fne測(cè)量的敏感性。

結(jié)束評(píng)語

因此，已在本公開中描述用于基于力不均勻性的微創(chuàng)體內(nèi)fne活檢的裝置、系統(tǒng)和技術(shù)。優(yōu)點(diǎn)包含減小的設(shè)備大小、減小的系統(tǒng)成本、快速診斷和在資源缺乏的環(huán)境中(例如，不可用超聲儀器，或缺乏合格的fnac病理學(xué)家)的診斷。另外，fne裝置、系統(tǒng)和技術(shù)提供用于輔助診斷工具。關(guān)于癌旁細(xì)胞(例如，在乳房腫瘤切除術(shù)或其它手術(shù)中)，fne裝置、系統(tǒng)和技術(shù)在手術(shù)過程中能夠用于限定切除癌旁細(xì)胞(例如，而不是進(jìn)行多次冰凍切片檢查，所述冰凍切片檢查會(huì)是非常不準(zhǔn)確、耗時(shí)(每切片至少15分鐘)并且需要病理學(xué)和組織學(xué)支持)。

本公開中描述的fne裝置可以實(shí)施為另一裝置(諸如活檢槍)的附件。在此實(shí)施方案中，fne裝置可以包含傳感器和用于在外部通信的有線或無線通信接口。例如，參考圖1，fne裝置110可以包含如所說明的探測(cè)元件120、力傳感器130和外殼單元140，并且可以進(jìn)一步包含用于將從力傳感器130接收到的數(shù)據(jù)提供到外部裝置(例如，計(jì)算裝置)的通信接口。

本文中使用的單數(shù)術(shù)語“一”、“一個(gè)”和“所述(the)”包含復(fù)數(shù)個(gè)所指物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，對(duì)物體的提及能夠包含多個(gè)物體，除非上下文另外清楚地指明。

本文使用的術(shù)語“基本上”、“大致”和“大約”用于描述和考慮小的變化。當(dāng)結(jié)合事件或情況使用時(shí)，所述術(shù)語能夠指事件或情況精確發(fā)生的示例以及事件或情況非常接近發(fā)生的示例。例如，所述術(shù)語能夠指小于或等于±10％，例如，小于或等于±5％、小于或等于±4％、小于或等于±3％、小于或等于±2％、小于或等于±1％、小于或等于±0.5％、小于或等于±0.1％，或小于或等于±0.05％。

本文使用的術(shù)語“連接、連接的、連接件”是指操作的耦接或連接。連接的物體能夠直接耦接到另一者或能夠例如經(jīng)由另一物體集合間接耦接到另一者。

本文使用的術(shù)語“大小”是指物體的特征尺寸。因此，例如，球形物體的大小能夠指物體的直徑。在非球形的物體的情況下，非球形物體的大小能夠指對(duì)應(yīng)球形物體的直徑，其中對(duì)應(yīng)的球形物體展現(xiàn)或具有基本上與非球形物體的可獲得或可測(cè)量特性相同的可獲得或可測(cè)量特性的特定集合。當(dāng)將物體的集合稱為具有特定大小時(shí)，預(yù)期物體能夠具有在特定大小周圍的大小分布。因此，本文使用的“物體集合的大小”能夠指大小分布中的典型大小，例如，平均大小、中間大小或峰值大小。

盡管已參考本公開的特定實(shí)施例描述本公開，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，在不脫離如由所附權(quán)利要求書限定的本公開的真實(shí)精神和范圍的情況下可以作出各種變化并且可以等效代替。另外，可以作出許多修改以使特定情況、材料、物質(zhì)的組成、方法、一個(gè)或多個(gè)操作適合本公開的目標(biāo)、精神和范圍。所有此類修改旨在在本文所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。具體來說，盡管可能已參考按特定順序執(zhí)行的特定操作描述某些方法，但是應(yīng)理解，這些操作可以組合、細(xì)分或重新排序以在不脫離本公開的教導(dǎo)的情況下形成等效方法。因此，除非本文中明確指出，否則操作的順序和分組不是對(duì)本公開的限制。