本發(fā)明涉及用于治療肉樣瘤病的方法。

背景技術(shù)：

PCT專利申請(qǐng)公開案WO 2007/004072披露通過投予(administer)1，3丙二磺酸治療AA淀粉樣變性的方法。PCT專利申請(qǐng)公開案WO 2007/0238788披露通過投予1，3丙二磺酸治療糖尿病性神經(jīng)病變的方法。

肉樣瘤病為引起可在身體的多個(gè)器官(但主要是肺和皮膚)中出現(xiàn)的紅腫組織小斑點(diǎn)(稱為肉芽腫)的罕見病狀。皮質(zhì)類固醇是肉樣瘤病的主要療法，它非特異性抑制慢性肉芽腫性發(fā)炎，通常導(dǎo)致致衰弱的不利影響，但不糾正潛在疾病。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

在本發(fā)明的各方面和實(shí)施例中，提供的是用于治療患有肉樣瘤病的個(gè)體的方法，所述方法包括向所述個(gè)體投予有效量的1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及用于此類方法的相關(guān)組合物。在某些實(shí)施例中，1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽為1，3-丙二磺酸。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽為1，3-丙二磺酸的二鈉鹽。

在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所治療的個(gè)體患有慢性肉樣瘤病(與急性肉樣瘤病相對(duì))。在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，所治療的個(gè)體患有急性肉樣瘤病。

在本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施例中，肉樣瘤病可影響以下中的一個(gè)或多個(gè)：肺、肝臟、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)(包括腦)、皮膚、淋巴腺、肌肉骨胳系統(tǒng)(例如骨骼、關(guān)節(jié)、肌肉)、脾臟、眼、鼻竇、鼻粘膜、喉、胃腸道、生殖器官、唾液腺和/或腎臟。

在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，肉樣瘤病特異性影響肺。

在一些實(shí)施例中，投予1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽導(dǎo)致一種或多種選自由以下組成的群組的炎癥介質(zhì)減少：IL-18、IL-10和TNF。

在一些實(shí)施例中，投予1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽導(dǎo)致個(gè)體的肉樣瘤病癥狀(例如肉芽腫形成、肉芽腫性發(fā)炎等)減輕和/或緩解。

在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量包含每次給藥向所述個(gè)體投予至少1mg/kg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量為每天投予超過一次。示范性投予方案涵蓋投予1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽每天至少2次；每天至少3次；每天至少4次；每天至少5次；每天至少6次；或甚至更頻繁，包括連續(xù)投予1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施例中，以每次投予400mg，或800mg，或1,200mg的劑量向個(gè)體投予1，3-丙二磺酸(例如經(jīng)口)。在一些實(shí)施例中，以每次投予400mg QID，或600mg QID，或800mg QID，或1000mg QID，或1,200mg QID的劑量向個(gè)體投予1，3-丙二磺酸。

在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，每次給藥向所述個(gè)體投予不超過20mg/kg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽可以使用多種方式，例如通過經(jīng)口、腸胃外、腹膜內(nèi)、脊柱內(nèi)、腦內(nèi)、經(jīng)鼻、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、血管內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下傳遞等投予。

在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽通過經(jīng)口傳遞投予。

在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，提供用于治療肉樣瘤病的藥學(xué)上可接受的組合物，所述組合物包含1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及其藥學(xué)上可接受的載體。

在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，上述藥學(xué)上可接受的組合物可進(jìn)一步包含習(xí)慣上用于治療肉樣瘤病的第二藥劑。示范性第二藥劑為皮質(zhì)類固醇。

附圖說明

圖1概述用于評(píng)估1，3-丙二磺酸(或其藥學(xué)上可接受的鹽)對(duì)THP-1細(xì)胞中SAA(血清淀粉樣蛋白A)刺激的發(fā)炎的作用的方案。

具體實(shí)施方式

根據(jù)本發(fā)明，提供用于治療患有肉樣瘤病的個(gè)體的方法，所述方法包含向所述個(gè)體投予有效量的1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

術(shù)語“個(gè)體”包括可能出現(xiàn)肉樣瘤病或相關(guān)疾病，或容易發(fā)生肉樣瘤病或相關(guān)疾病的活生物體。術(shù)語“個(gè)體”包括動(dòng)物(例如哺乳動(dòng)物，例如貓、狗、馬、豬、牛、山羊、綿羊；嚙齒動(dòng)物，例如小鼠或大鼠、兔、松鼠、熊；靈長類動(dòng)物(例如黑猩猩、猴、大猩猩和人類))，以及雞、鴨、北京鴨、鵝，以及其轉(zhuǎn)基因物種。術(shù)語“個(gè)體”包括具體來說被選擇用于接收1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有它們的組合物的個(gè)體，例如人類。因此，在一些實(shí)施例中，個(gè)體包括處于肉樣瘤病風(fēng)險(xiǎn)中或已經(jīng)診斷患有肉樣瘤病的個(gè)體。處于產(chǎn)生肉樣瘤病風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體包括患有潛在疾病(例如炎性疾病、感染、遺傳性發(fā)熱或瘤)的個(gè)體。在一些實(shí)施例中，優(yōu)選個(gè)體是人類。

術(shù)語“治療(treatment或treating)”個(gè)體包括出于穩(wěn)定、治愈、愈合、減輕、緩解、改變、補(bǔ)救、不惡化、改善、改良或影響疾病或病況、疾病或病況的癥狀或疾病或病況的風(fēng)險(xiǎn)(或?qū)膊』虿r的敏感性)的目的，向個(gè)體施加或投予1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，或含有其的組合物(或向來自個(gè)體的細(xì)胞或組織施加或投予1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽)。術(shù)語“治療”是指成功治療或改善損傷、病理或病狀的任何標(biāo)志，包括任何客觀或主觀參數(shù)，例如減輕；緩解；降低惡化速率；穩(wěn)定、減少癥狀或使損傷、病理或病狀更被個(gè)體耐受；減緩?fù)嘶蛩ネ怂俾剩皇雇嘶K點(diǎn)致衰弱性較低；或改良個(gè)體的身體或精神健康。在實(shí)施例中，術(shù)語“治療”可包括延長個(gè)體的預(yù)期壽命。

術(shù)語“治療有效量”是指有效治療個(gè)體，例如治療個(gè)體的肉樣瘤病或相關(guān)疾病或治療患有潛在疾病(例如(但不限于)炎性病癥、惡性贅生物或慢性微生物感染)的個(gè)體的化合物的量。治療有效量可基于個(gè)體所患的具體病癥、具體個(gè)體的年齡、體重和生活方式而變化。另外，治療有效量可取決于疾病病況的嚴(yán)重程度、器官功能、腎臟功能或潛在疾病(例如個(gè)體可能患有炎性疾病、惡性贅生物、慢性感染)。

本發(fā)明方法中投予的劑量可以經(jīng)選擇使得在向個(gè)體投予本發(fā)明化合物之后獲得所要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)和/或生物有利參數(shù)。在一個(gè)實(shí)施例中，選擇劑量使得個(gè)體每次給藥接收至少1mg/kg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；在另一實(shí)施例中，選擇劑量使得個(gè)體每次給藥接收至少2mg/kg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；在另一實(shí)施例中，選擇劑量使得個(gè)體每次給藥接收至少3mg/kg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；在另一實(shí)施例中，選擇劑量使得個(gè)體每次給藥接收至少4mg/kg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；在另一實(shí)施例中，選擇劑量使得個(gè)體每次給藥接收至少5mg/kg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；在一些實(shí)施例中，選擇劑量使得個(gè)體每次給藥接收至少6mg/kg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；在一些實(shí)施例中，選擇劑量使得個(gè)體每次給藥接收至少7mg/kg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；在一些實(shí)施例中，選擇劑量使得個(gè)體每次給藥接收至少8mg/kg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；在一些實(shí)施例中，選擇劑量使得個(gè)體每次給藥接收至少9mg/kg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；在一些實(shí)施例中，選擇劑量使得個(gè)體每次給藥接收至少10mg/kg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；在一些實(shí)施例中，選擇劑量使得個(gè)體每次給藥接收至少15mg/kg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施例中，每次給藥向所述個(gè)體投予不超過20mg/kg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在另一實(shí)施例中，本發(fā)明還至少部分涉及藥物制劑。所述制劑包含有效治療或預(yù)防肉樣瘤病的量的活性劑1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。在一個(gè)實(shí)施例中，向患有肉樣瘤病的個(gè)體經(jīng)口投予400mg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量的制劑。在另一實(shí)施例中，向患有肉樣瘤病的個(gè)體經(jīng)口投予800mg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量的制劑，以及藥學(xué)上可接受的載體。在另一實(shí)施例中，向患有肉樣瘤病的個(gè)體經(jīng)口投予1200mg 1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量的制劑，以及藥學(xué)上可接受的載體。

在另一實(shí)施例中，本發(fā)明涉及藥物制劑，其包含1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體，其用于向患有肉樣瘤病的個(gè)體經(jīng)口投予400mg活性劑劑量；或800mg活性劑劑量；或1200mg活性劑劑量持續(xù)二十四個(gè)月。

在另一實(shí)施例中，本發(fā)明還涉及藥物制劑，其包含1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體，其中所述制劑以400mg QID活性劑劑量；或800mg QID活性劑劑量；或1200mg QID活性劑劑量；或1600mg QID活性劑劑量；或2000mg QID活性劑劑量經(jīng)口投予七天。

在另一實(shí)施例中，本發(fā)明還涉及在患有肉樣瘤病的個(gè)體中穩(wěn)定或改良腎功能或延遲腎病進(jìn)展的方法。所述方法包括經(jīng)口投予有效量的制劑，所述制劑包含1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。

在另一實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防個(gè)體的肉樣瘤病的方法。所述方法包括向有需要的個(gè)體投予治療有效量的1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及第二藥劑的組合，以便治療或預(yù)防AA淀粉樣變性。

術(shù)語“組合”是指同時(shí)投予1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及第二藥劑；投予1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽可以在投予第二藥劑之前進(jìn)行；或投予第二藥劑可在投予1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽之前進(jìn)行。

本發(fā)明的化合物含有一種或多種酸性官能團(tuán)并且因此能夠與藥學(xué)上可接受的堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。在這些情況下，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指1，3-丙二磺酸的相對(duì)無毒、無機(jī)和有機(jī)堿加成鹽。

這些鹽可同樣在藥劑的最終分離和純化期間現(xiàn)場(chǎng)制備，或通過使經(jīng)純化的藥劑以其游離酸形式分別與適合堿(例如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、氨或藥學(xué)上可接受的有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)制備。代表性堿或堿土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等。適于形成堿加成鹽的代表性有機(jī)胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。

“藥學(xué)上可接受的鹽”還包括例如本申請(qǐng)案下文和別處所述的通過制備其堿鹽改性的藥劑的衍生物。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括酸性殘余物(例如磺酸根)的堿金屬鹽或有機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括例如從無毒的無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體試劑的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。此類常規(guī)無毒鹽包括衍生自無機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸以及硝酸)的那些鹽；以及從有機(jī)酸(例如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥基萘酸(palmoic)、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、谷氨酸、甲磺酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙二酸和羥乙基磺酸)制備的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)化學(xué)方法從含有堿性部分或酸性部分的母體試劑合成。一般來說，此類鹽可以通過使這些試劑的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)堿或酸在水或有機(jī)溶劑中或它們的混合物中反應(yīng)來制備。

所述化合物的全部酸、鹽、堿以及其它離子形式和非離子形式作為本發(fā)明化合物包括在內(nèi)。舉例來說，如果化合物在本文中顯示為酸，那么還包括所述化合物的鹽形式。同樣，如果化合物以鹽形式顯示，那么還包括酸性和/或堿性形式。

在另一實(shí)施例中，本發(fā)明涉及用于治療肉樣瘤病的藥物制劑，制劑中包含治療有效量的1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽使得制劑在向個(gè)體投予時(shí)具有至少一種有利生物學(xué)特性(FBP)。

術(shù)語“藥物制劑”包括如下文所述的藥物組合物。在另一實(shí)施例中，藥物制劑設(shè)計(jì)成具有提高本發(fā)明化合物治療肉樣瘤病和/或相關(guān)疾病的能力的有利生物學(xué)特性。在臨床試驗(yàn)期間通過向個(gè)體投予本發(fā)明化合物發(fā)現(xiàn)制劑的有利生物學(xué)特性。

本發(fā)明還至少部分涉及藥物組合物，其包含治療有效量的1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及第二藥劑。在另一實(shí)施例中，治療有效量對(duì)治療肉樣瘤病是有效的。

在另一實(shí)施例中，本發(fā)明涉及經(jīng)包裝的藥物組合物。經(jīng)包裝的藥物組合物包括治療有效量的1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽與標(biāo)簽或插頁(insert)的組合包裝，所述標(biāo)簽或插頁建議組合物與第二藥劑組合投予。在另一實(shí)施例中，治療有效量對(duì)治療肉樣瘤病是有效的。

在另一實(shí)施例中，本發(fā)明涉及經(jīng)包裝的藥物組合物，其包括治療有效量的第二藥劑與標(biāo)簽或插頁的組合包裝，所述標(biāo)簽或插頁建議組合物與1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽組合投予。

術(shù)語“標(biāo)簽或插頁”包括(但不限于)與個(gè)體或任何實(shí)質(zhì)上負(fù)責(zé)所述個(gè)體護(hù)理的任何人關(guān)于本發(fā)明組合物的投予的全部書面、電子或口頭交流。插頁可以進(jìn)一步包括關(guān)于共投予本發(fā)明組合物與其它化合物或組合物(例如第二藥劑)的信息。另外，插頁可包括關(guān)于在沒有食物的情況下投予本發(fā)明組合物的說明。

在另一實(shí)施例中，本發(fā)明涉及經(jīng)包裝的藥物組合物，其包括容納藥物組合物的容器，所述容器包含治療有效量的1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽與建議在沒有食物的情況下投予組合物的標(biāo)簽或插頁。

1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽可以在含有適當(dāng)溶劑的溶液中或以不含溶劑的形式(例如凍干形式)供應(yīng)。在本發(fā)明的另一方面，實(shí)現(xiàn)本發(fā)明方法必需的藥劑和緩沖劑可以包裝成試劑盒。試劑盒可以根據(jù)本文所述的方法商業(yè)使用并且可包括在本發(fā)明方法中使用的說明書。額外試劑盒組分可包括酸、堿、緩沖劑、無機(jī)鹽、溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑。額外試劑盒組分以純組合物形式或包含一種或多種額外試劑盒組分的水溶液或有機(jī)溶液形式存在。試劑盒組分中的任一種或全部任選地進(jìn)一步包含緩沖劑。

1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽還可以通過多種方式投予，例如腸胃外、腹膜內(nèi)、脊椎內(nèi)、顱內(nèi)等?？梢栽诟视汀⒁后w聚乙二醇和其混合物中以及在油中制備分散液。在一般儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑可以含有防腐劑來防止微生物生長。

為了通過除了腸胃外投予以外的方式投予1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，可能需要用防止活性劑不活化的材料涂布活性劑或使活性劑與防止其不活化的材料共投予。舉例來說，1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽可以在適當(dāng)載體(例如脂質(zhì)體)或稀釋劑中向個(gè)體投予。藥學(xué)上可接受的稀釋劑包括生理食鹽水和緩沖水溶液。脂質(zhì)體包括水包油包水(water-in-oil-in-water)CGF乳液以及常規(guī)脂質(zhì)體(Strejan等人，《神經(jīng)免疫學(xué)雜志(J.Neuroimmunol.)》7，27(1984))。應(yīng)注意術(shù)語“藥物組合物”包括上文所述的“藥物制劑”。

適用于可注射用途的藥物組合物包括用于臨時(shí)制備無菌可注射溶液或分散液的無菌水溶液(在可溶于水時(shí))或分散液和無菌粉末。在所有情況下，所述組合物必須是無菌的并且流動(dòng)性必須達(dá)到存在流暢注射能力(syringability)的程度。它在制造和儲(chǔ)存條件下必須穩(wěn)定并且必須抗微生物(例如細(xì)菌和真菌)的污染作用加以保存。

適合的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體包括(但不限于)適于以下途徑的任何非免疫原性藥物佐劑：經(jīng)口、腸胃外、經(jīng)鼻、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、血管內(nèi)(IV)、動(dòng)脈內(nèi)(IA)、肌肉內(nèi)(IM)和皮下(SC)投予途徑，例如磷酸鹽緩沖生理食鹽水(PBS)。

運(yùn)載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其適合混合物，以及植物油的溶劑或分散介質(zhì)?？梢岳缤ㄟ^使用涂層(例如卵磷脂)、在分散液情況下通過維持所需粒徑和通過使用表面活性劑來維持適當(dāng)流動(dòng)性。微生物作用的預(yù)防可以通過各種抗菌劑和抗真菌劑來實(shí)現(xiàn)，例如對(duì)羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等。在許多情況下，組合物中包括等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇，例如甘露糖醇和山梨糖醇?？勺⑸浣M合物的延長吸收可以通過在組合物中包括延遲吸收的藥劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)實(shí)現(xiàn)。

無菌可注射溶液可以通過將治療劑以所需量與上文列舉的成分中的一個(gè)或組合(根據(jù)需要)摻入適當(dāng)溶劑中，接著過濾滅菌來制備。通常，通過將治療劑摻入含有堿性分散介質(zhì)和來自上文所列舉的那些成分的所需其它成分的無菌運(yùn)載體中來制備分散液。在無菌粉末用于制備無菌可注射溶液的情況下，制備方法是真空干燥和冷凍干燥，這些方法由其先前無菌過濾的溶液得到活性成分(即本發(fā)明化合物)加任何額外所需要的成分的粉末。

1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽可以例如與惰性稀釋劑或可吸收的可食性載體一起經(jīng)口投予。1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和其它成分還可以封裝于硬殼或軟殼明膠膠囊中、壓縮成片劑或直接摻入個(gè)體飲食中。對(duì)于經(jīng)口治療性投予，1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽可與賦形劑一起摻入并且以可吞食片劑、頰含片、糖錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑等形式使用。1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在組合物和制劑中的百分比當(dāng)然可變化。1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在此類治療適用組合物中的量使得將獲得適合劑量。

本發(fā)明因此包括藥物制劑，其包含在藥學(xué)上可接受的用于氣霧劑、經(jīng)口和腸胃外投予的運(yùn)載體中的1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。另外，本發(fā)明包括此類化合物或其鹽，其已經(jīng)凍干并且可重構(gòu)以形成如通過靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下注射投予的藥學(xué)上可接受的制劑。投予還可以皮內(nèi)或經(jīng)皮。

根據(jù)本發(fā)明，1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽可以經(jīng)口投予或通過以固體形式吸入投予，或可以溶液、懸浮液或乳液形式肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)投予。或者，藥劑或鹽還可以通過以脂質(zhì)體懸浮液形式吸入、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)投予。

還提供藥物組合物或制劑，其適于以氣霧劑形式通過吸入投予。這些制劑包含1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶液或懸浮液，或所述藥劑或鹽的多個(gè)固體粒子。所要制劑可以置于小室中并且噴霧。霧化可以通過壓縮空氣或超聲波能量實(shí)現(xiàn)，形成包含所述藥劑或鹽的多個(gè)小液滴或固體粒子。小液滴或固體粒子應(yīng)具有約0.5到約5微米范圍內(nèi)的粒徑。固體粒子可以通過以所屬領(lǐng)域中已知的任何適當(dāng)方式(例如通過微粉化)處理1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的固體藥劑來獲得。固體粒子或小液滴的尺寸將例如是約1到約2微米。在這一方面，商業(yè)噴霧器可用于實(shí)現(xiàn)這一目的。

適于以氣霧劑形式投予的藥物制劑可呈液體形式，制劑將包含在包含水的載體中的1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的水溶性形式。可以存在表面活性劑，其在霧化時(shí)充分降低制劑的表面張力，導(dǎo)致形成所要尺寸范圍內(nèi)的小液滴。

經(jīng)口組合物還包括液體溶液、乳液、懸浮液等。所屬領(lǐng)域中眾所周知適于制備此類組合物的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。用于糖漿、酏劑、乳液和懸浮液的載體的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇和水。對(duì)于懸浮液，典型懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃蓍膠和海藻酸鈉；典型濕潤劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；且典型防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。經(jīng)口液體組合物還可以含有一種或多種組分，例如上文披露的甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。

藥物組合物還可以通過常規(guī)方法，通常用pH或時(shí)間依賴性涂層涂布，使得目標(biāo)藥劑在胃腸道中在所要局部應(yīng)用附近釋放或在多個(gè)時(shí)間釋放以延長所要作用。此類劑型通常包括(但不限于)鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯(polyvinylacetate phthalate)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、蠟以及蟲膠。

適用于實(shí)現(xiàn)1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的全身傳遞的其它組合物包括舌下、經(jīng)頰和經(jīng)鼻劑型。此類組合物通常包含一種或多種可溶性填充劑物質(zhì)，例如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；以及粘合劑，例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可以包括上文披露的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和調(diào)味劑。

1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽還可以例如通過將含有其的組合物在個(gè)體的表皮或上皮組織上直接放置或擴(kuò)散來局部投予或通過“貼片”經(jīng)皮投予。此類組合物包括例如洗劑、乳霜、溶液、凝膠和固體物質(zhì)。這些局部組合物可包含有效量，通常至少約0.1重量％，或甚至約1重量％到約5重量％1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。適于局部投予的載體通常以連續(xù)膜形式保持于皮膚上的適當(dāng)位置，并且抗蝕劑通過排汗或浸沒于水中去除。一般來說，載體性質(zhì)上為有機(jī)載體并且能夠?qū)⒅委焺┓稚⒒蛉芙庥谄渲小］d體可包括藥學(xué)上可接受的潤膚劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等。

此類藥劑的毒性和療效可以在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中通過標(biāo)準(zhǔn)制藥程序來測(cè)定，例如通過測(cè)定LD50(導(dǎo)致50％群體死亡的劑量)和ED50(對(duì)于50％群體治療有效的劑量)。毒性和治療作用之間的劑量比為治療指數(shù)并且可以表示為比率LD50/ED50，并且通常治療指數(shù)越大越有效。盡管可以使用展現(xiàn)毒副作用的化合物，但應(yīng)小心設(shè)計(jì)使此類藥劑靶向受影響組織的部位的傳遞系統(tǒng)，以便使對(duì)于未受影響細(xì)胞的潛在損害降到最低并且由此降低副作用。

應(yīng)理解適當(dāng)劑量取決于一般熟練程度的醫(yī)生、獸醫(yī)或研究人員知識(shí)范圍內(nèi)的許多因素。1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量(一種或多種)將例如視所治療個(gè)體或樣本的身份、體型和病狀而變化，進(jìn)一步視投予組合物的途徑(適當(dāng)時(shí))以及從業(yè)人員希望1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)個(gè)體的作用而變化。示范性劑量包括每千克個(gè)體或樣本重量的1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的毫克或微克量(例如約1微克/千克到約500毫克/千克、約100微克/千克到約5毫克/千克，或約1微克/千克到約50微克/千克)。另外應(yīng)理解適當(dāng)劑量視效能而定。此類適當(dāng)劑量可以使用所屬領(lǐng)域中已知的分析法測(cè)定。當(dāng)打算向動(dòng)物(例如人類)投予1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，醫(yī)生、獸醫(yī)或研究人員可例如首先規(guī)定相對(duì)低劑量，隨后增加劑量直到獲得適當(dāng)反應(yīng)。另外，應(yīng)理解任何具體動(dòng)物個(gè)體的特定劑量水平將取決于多種因素，包括所采用的特定化合物的活性、個(gè)體的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食、投予時(shí)間、投予途徑、分泌速率和任何藥物組合。

對(duì)于患有肉樣瘤病的個(gè)體，劑量可視個(gè)體的例如通過肌酸酐清除率所測(cè)量的腎功能的狀態(tài)而定，所述肌酸酐清除率可以影響化合物從個(gè)體清除的速率。在這一情況下，具有較低速率的肌酸酐清除率的個(gè)體預(yù)期將在比具有較高速率的肌酸酐清除率的個(gè)體低的劑量下實(shí)現(xiàn)具體血漿濃度。

腸胃外組合物可以單位劑型形式調(diào)配以容易投予且使劑量均勻。如本文所用的單位劑型是指對(duì)于待治療個(gè)體而言適用作單位劑量的物理離散單元；各單元含有計(jì)算產(chǎn)生所要治療效果的預(yù)定量的1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及所要藥物運(yùn)載體。本發(fā)明單位劑型的規(guī)格通過以下指定以及直接取決于以下因素：(a)治療劑的獨(dú)特特征和打算實(shí)現(xiàn)的具體治療效果，以及(b)混合1，3-丙二磺酸或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療肉樣瘤病或相關(guān)疾病領(lǐng)域中的固有局限性。

本發(fā)明的各方面由以下非限制性實(shí)例說明。所述實(shí)例是出于說明性目的并且不限制本發(fā)明的任何實(shí)踐。應(yīng)理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以作出各種變化和修改。所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員容易知道如何合成或用商業(yè)方式獲得本文所述的試劑和組分。

所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解或僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)就能確定本文所述的特定程序、實(shí)施例、權(quán)利要求和實(shí)例的許多等效物。這類等效物被視為處于本發(fā)明的范圍內(nèi)并且由隨附權(quán)利要求書涵蓋。本申請(qǐng)案通篇引用的全部參考文獻(xiàn)、頒予的專利以及公開的專利申請(qǐng)案的內(nèi)容以引用的方式并入本文中。通過以下實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明，所述實(shí)例決不應(yīng)解釋為進(jìn)一步限制。

實(shí)例1

使THP-1細(xì)胞經(jīng)歷PMA(佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(EMD目錄號(hào)524400))、SAA(血清淀粉樣蛋白A(PeroTech目錄號(hào)300-13))和1，3-丙二磺酸(KIACTA C933(NRA610-01-CF))。所述方案概括于圖1中。SAA處理的細(xì)胞用作陽性對(duì)照，其中SAA增加炎癥介質(zhì)TNF、IL-18和IL-10。向細(xì)胞培養(yǎng)物添加1，3-丙二磺酸并且測(cè)量對(duì)TNF、IL-18和IL-10水平的作用。

實(shí)例2

在實(shí)例1中所述的方案中，濃度為5mg/ml以及更高的1，3-丙二磺酸抑制THP-1細(xì)胞的SAA誘發(fā)的炎癥介質(zhì)IL-18產(chǎn)生。

在實(shí)例1中所述的方案中，濃度為2.5mg/ml以及更高的1，3-丙二磺酸抑制THP-1細(xì)胞的SAA誘發(fā)的炎癥介質(zhì)IL-10產(chǎn)生。

在實(shí)例1中所述的方案中，濃度為1.25mg/ml以及更高的1，3-丙二磺酸抑制THP-1細(xì)胞的SAA誘發(fā)的炎癥介質(zhì)IL-TNF產(chǎn)生。

實(shí)例3

患者診斷患有肉樣瘤病，并且向患者投予1，3-丙二磺酸。所述治療導(dǎo)致患者中肉樣瘤病癥狀的減輕和/或緩解。

除了本文顯示和描述的那些之外，本發(fā)明的各種修正對(duì)于上文描述的所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將顯而易知。此類修改也打算包括在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。

本說明書中提到的專利和公開案都指示本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的技能水平。這些專利和公開案以引用的方式并入本文中，并入程度就像每個(gè)單獨(dú)的申請(qǐng)案或公開案特定地并且單獨(dú)地以引用的方式并入本文中。

前述描述為本發(fā)明的具體實(shí)施例的說明，但不打算限制其實(shí)踐。所附權(quán)利要求書(包括其全部等效物)都打算定義本文所述的任何本發(fā)明的范圍。